Разделы:
Зарубежный опыт
Применение венлафаксина у пациенток с большим депрессивным эпизодом в климактерический период
Климактерический период в жизни женщины имеет различные стадии, характеризующиеся определенными гормональными изменениями.
Эти изменения начинаются со значительных колебаний уровня репродуктивних гормонов в перименопаузальный период и длятся до депривации эстрогена,
что характеризует состояние в постменопаузальный период. Гормональные изменения (уменьшение эстрадиола и гипогонадизм) приводят к динамическим изменениям репродуктивных и нерепродуктивных тканей, которые связаны
с изменениями в психофизическом состоянии женщины. Этот промежуток времени отличается высокой предрасположенностью к депрессии. В исследовании I. Garcia
et al., результаты которого были опубликованы в журнале Actas espanolas de psiquiatria (2010; 38 (6): 326-331), изучали эффективность и переносимость антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), а также их влияние на физические и психологические симптомы
у пациенток в климактерический период с диагностированным большим депрессивным эпизодом.
Менопаузу определяют как постоянное прекращение менструации из-за потери овариальной фолликулярной активности. Перименопаузальный период включает период непосредственно перед менопаузой и год после него. Термин «климактерический период» является более неопределенным и включает менопаузальный период и неустановленный период после менструального.
Клинические исследования показали, что существует взаимосвязь между репродуктивными гормонами и реакцией на антидепрессанты, которая проявляется в том, что изменения уровня репродуктивних гормонов вызывают ухудшение состояния при депрессии и снижают эффективность лечения антидепрессивными средствами. Персистенция остаточных симптомов после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) значительно чаще отмечается у женщин в постменопаузальный период, а эстрогены в низких дозах могут усилить эффект СИОЗС у женщин с депрессией в перименопаузальный период. Причастность эстрогенов к физиологическим изменениям, которые возникают в ЦНС, и взаимодействия, существующие между репродуктивными гормонами и основными нейротрансмиттерными системами, могли бы, по крайней мере, частично объяснить это разобщение.
Большинство данных об эффективности антидепрессантов в лечении депрессивных нарушений у женщин в климактерический период сосредоточено на постменопаузальном периоде, и есть небольшое количество данных относительно их применения в перименопаузальный период. Только в одном исследовании оценивали эффекты менопаузального статуса на реакцию на СИОЗС, в другом использовали флувоксамин (СИОЗС) и милнаципран (СИОЗСН), сравнивая антидепрессивные свойства обоих препаратов между двумя группами женщин: в возрасте менее и более 45 лет.
Далее приведен обзор исследования, в котором изучали различия в эффективности и переносимости венлафаксина пролонгированного действия (антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина), на психофизические симптомы пациентов с большим депрессивным эпизодом в климактерический период, сравнивая терапевтический ответ в пери- и постменопаузальный период.
Материалы и методы исследования
В 24-недельное обсервационное проспективное открытое мультицентровое исследование были включены женщины, получавшие амбулаторное психиатрическое лечение, которые соответствовали следующим критериям: возраст 45-55 лет, наличие нерегулярных менструаций или женщины, имевшие последний менструальный цикл в течение прошедших 5 лет и оценку по шкале менопаузального индекса Блатта – Куппермана (BKMI) более 15 баллов. Другими критериями включения были: клинический диагноз депрессивного нарушения согласно критериям DSM-IV, которое, по мнению исследователя, можно было бы эффективно лечить венлафаксином пролонгированного действия; отсутствие в анамнезе указаний на терапию любым антидепрессантом в течение последнего месяца и гормональную заместительную терапию; отсутствие любых изменений в других основных схемах лечения на протяжении 3 месяцев перед включением. Критериями исключения были: беременность или кормление грудью, нарушения менструального цикла из-за нефизиологической причины, начало психотерапии в последние 3 месяца, тяжелые физические или психические заболевания, риск самоубийства и ранее проводившаяся терапия венлафаксином XR или известная непереносимость этого препарата.
После включения лечение начали с венлафаксина XR открытым образом согласно рекомендуемой дозе. Доза могла быть изменена согласно мнению исследователя в любое время наблюдения. Оценку проводили при первом посещении (день, когда началось лечение венлафаксином XR) и на 12, 24-й неделях исследования. Результаты определяли с помощью шкалы депрессии Гамильтона (НAM-D-17) и BKMI. Cистематическую оценку побочных эффектов проводили при каждом посещении посредством анализа жалоб, отказов и исключений из исследования.
Все пациенты, которые соответствовали критериям включения/исключения, подписали информированное соглашение и получили, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата, были включены в статистические анализы с намерением лечить (intention-to-treat). Были получены описательные данные для обеих переменных, как качественных (абсолютные и относительные показатели частоты), так и количественных (среднее значение, стандартное отклонение и доверительные интервалы [ДИ]). Для проведения анализа данных использовали статистическую программу SPSS 12.0 для Windows (SPSS Inc).
Результаты исследования и их обсуждение
Из 36 пациенток, включенных в исследование, 35 (97,2%) завершили его. Одну женщину исключили из-за отсутствия наблюдения. Возрастной диапазон участниц составил 47-55 лет, среднее значение – 50,83 года (95% ДИ 50,03-51,63). В общей сложности 86,1% пациенток жили со своей семьей и 55,6% посвящали свое время работе по дому. Что касается анамнестических данных, 14 женщин (51,9%) отметили, что у них не было никакой значимой физической патологии и 23 (63,9%) не имели психических нарушений до текущего эпизода депрессии. Кроме того, у 13 пациенток (36,1%) был пременопаузальный период, у 23 (63,9%) – постменопаузальный (последняя менструация – более чем год назад до включения в исследование). Среднее время от последней менструации у женщин в менопаузе составило 2,3 года (стандартное отклонение [СО] 1,86; диапазон – 1-8 лет), среднее время после начала нерегулярних менструаций в перименопаузальный период – 1,91 года (СО 1,88; диапазон – 4 месяца – 7 лет). СИОЗС с целью терапии текущего эпизода получали 5 пациенток (13,9%), препараты отменили из-за недостаточной эффективности за более чем один месяц до включения в исследование. Эта информация была получена исследователями ретроспективно на основе примечаний в истории болезни. Был разрешен прием бензодиазепинов. Частота их применения значительно снизилась (c2 = 13,2; p = 0,001) к концу исследования, с 25 (69,4%) в начале до 21 (58,3%) в конце. Используемые средние дозы венлафаксина XR составляли: 139,2 мг/д (СО 51,9) при первом посещении,
163,2 мг/д (СО 91,3) на 3-м месяце и 167,6 мг/д на 6-м. Хотя дозы, используемые у пациенток в перименопаузальный период, были больше, чем в постменопаузальный, различия были статистически незначимы.
Изменения основных показателей эффективности (по HAM-D-17 и BKMI) в полной группе исследуемых больных представлены в таблице 1. В таблице 2 и на рисунках
1 и 2 приведены сравнительные данные пациентов в пери- и постменопаузальный период. Женщины в постменопаузальный период имели значительно более высокий балл гормональных симптомов (BKMI) в начальной и средней фазе исследования по сравнению с таковыми в перименопаузальный (p < 0,038). Что касается симптомов депрессии, различия между обеими группами были статистически незначимы. На протяжении 24 недель исследования наблюдалось клиническое улучшение в виде значительного уменьшения баллов по обеим шкалам. Так, баллы при 2-м визите были значительно ниже по сравнению с исходными, при 3-м визите – значительно ниже, чем при 2-м (табл. 3). Когда улучшения сравнили согласно менопаузальному статусу, между двумя исследуемыми группами существенных различий не наблюдали.
В период наблюдения 4 пациента (11,1%) сообщили о побочных явлениях (3 эффекта были легкой интенсивности и 1 – умеренной). Они включали: снижение либидо (n = 1), запор (n = 1), экзантему (n = 1) и тошноту (n = 1). Частота побочных эффектов значительно отличалась в зависимости от менструального статуса пациенток (p = 0,005). Уровень побочных реакций в группе женщин в постменопаузальный период составил 0%, в перименопаузальный – 30,8%.
Характеристики рассматриваемой выборки совпадают с большинством предыдущих данных в отношении климактерических симптомов (Blumel et al., 2004; Woods
et al., 2008; Tangen et al., 2008), так как женщины в постменопаузальный период при включении в исследование имели больше климактерических симптомов, чем в перименопаузальный. Однако, в противоречие ожидаемому результату, не найдено никаких различий в интенсивности симптомов депрессии. Это свидетельствует о возможных искажениях выборки, которые могут быть связаны с включенным возрастным диапазоном, маленьким размером выборки и нехваткой контроля в отношении аспектов, которые могли бы повлиять на общие клинические состояния, такие как социальный статус, стиль жизни и выраженность вазомоторных симптомов.
Что касается эффективности, не обнаружено различий в структуре ответа на венлафаксин XR у пациенток в перименопаузальный период по сравнению с таковыми в постменопаузальный, а также в гормональных или аффективных симптомах. Хотя результаты предыдущих исследований отличаются, имеющиеся данные предполагают, что селективные серотонинергические антидепрессанты теряют свою эффективность после гормональных изменений, которые возникают у женщин в климактерический период (Kornstein et al., 2000; Thase et al., 2005). Поэтому необходимо дополнительно применять эстроген с тем, чтобы повысить эффективность при лечении женщин в пременопаузальный период (Westlund et al., 2003; Halbreich
et al., 1995). Разумное объяснение этому факту могут дать результататы исследований in vivo и in vitro, сфокусированных на реципроконой связи эстрогенов и серотонинергической нейротрансмиссии. Эстрогены увеличивают продукцию триптофангидроксилазы (фермент, который ингибирует образование серотонина из триптофана), повышая таким образом концентрацию серотонина, также они ингибируют экспрессию гена переносчика серотонина, увеличивая период времени, когда серотонин доступен в синапсах и интерстициальных пространствах.
Что касается СИОЗСН, то они в меньшей мере зависят от гормональных аспектов. Показана подобная эффективность у мужчин и женщин (Roca et al., 2008). Кроме того, когда схемы лечения изучали у женщин, были получены данные, согласно которым антидепрессивная эффективность СИОЗС поддерживается независимо от менопаузального статуса (Naito et al., 2007), а также показан оказываемый положительный эффект в лечении вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой (Pae et al., 2009; Nelson et al., 2006). Объяснить этот факт нелегко, так как эстрогены повышают активность норадреналина в мозге, уменьшая повторный захват и ингибируя ферменты моноаминоксидазы и катехол-орто-метил-трансферазу. Однако, можно предположить, что снижение эффективности норадренергических препаратов, вызванное гипоэстрогенией, было бы меньшим, чем у серотонинергических антидепрессантов, потому что, кроме сказанного в отношении серотонина, эстрогены только потенциируют норадренергическое действие через торможение обратного захвата и метаболизма норадреналина, не оказывая влияние на его продукцию, тогда как в случае с серотонином эстрогены влияют и на метаболизм, и на образование.
Выявлена худшая переносимость препарата у женщин в перименопаузальный период, что совпадает с результатами предыдущих исследований, где применяли имипрамин, что может быть связано с гормональними колебаниями, характерными для данного периода (Kornstein et al., 2000). Это обстоятельство имеет клиническое значение из-за высокого уровня прекращения антидепрессивного лечения и указывает на то, что женщин в перименопаузальный период следует расматривать как группу риска, в которой должны приниматься меры, направленные на предотвращение побочных эффектов. Однако следует тщательно оценивать данные о переносимости, поскольку побочные явления можно перепутать с климактерическими симптомами (Ladd et al., 2005).
Так, исследование имеет методологические ограничения из-за его открытого характера и отсутствия контрольной группы. Кроме того, невозможность контроля эффектов, связанных с течением времени, – фактор, который модифицирует изучаемые симптомы и клиническую оценку побочных действий. Использование клинических критериев диагностики менопаузы оправдывается неспецифичностью доступных лабораторных тестов.
Таким образом, венлафаксин XR является эффективным средством лечения как симптомов депрессии, так и вазомоторных симптомов у пациенток в климактерический период с диагностированным большим депрессивным эпизодом. Не выявлено никаких различий в эффективности, основанной на менструальном статусе (пери- или постменопаузальный период). Переносимость терапии была хорошей в обеих группах, однако была хуже у пациенток в перименопаузальный период.
Подготовил Тарас Остапик
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
