Разделы:
Обзор
Современное лечение эпилепсии: сфера применения и эффективность леветирацетама
На базе клиники «Обериг» (г. Киев) 16 апреля 2011 г. прошла научно-практическая конференция на тему «Диагностика и программная терапия эпилепсии у детей».
В конференции приняли участие более 140 детских неврологов, эпилептологов
и психиатров из все регионов Украины. Большой интерес у врачей вызвал доклад ведущего специалиста Российской Федерации в области лечения эпилепсии, действительного члена и эксперта Всемирной ассоциации детских неврологов и Европейской академии эпилепсии, заведующего кафедрой неврологии и эпилептологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета имени Н.И. Пирогова, руководителя клиники Института детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки,
доктора медицинских наук, профессора Константина Юрьевича Мухина.
В данном материале приведен обзор доклада, посвященного современным
подходам к лечению пациентов с эпилепсией.
С конца ХIХ – начала ХХ вв., когда единственным средством для лечения эпилепсии были соли брома, и до наших дней фармакологический арсенал эпилептолога постоянно пополнялся. Современная классификация противоэпилептических препаратов (ПЭП), разработанная экспертами Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILАЕ), отражает историю их создания и применения. Согласно этой классификации, ПЭП делятся на старые – барбитураты и гидантоины, базовые (наиболее изученные) – вальпроаты и карбамазепины, промежуточные – сукцинимиды и бензодиазепины, а также новые, эра которых началась в 1990-х гг., – топирамат, окскарбазепин, ламотриджин, леветирацетам, прегабалин, фелбамат, тиагабин, зонисамид.
По-прежнему актуальным остается вопрос: когда следует назначать ПЭП? На этот счет существует несколько утверждений, которые верны в большинстве случаев.
1. После первого эпилептического приступа лечение назначать не следует.
2. Возникновение второго эпилептического приступа указывает на наличие эпилепсии и необходимость назначения лечения.
3. Нельзя «лечить» электроэнцефалограмму (ЭЭГ), если нет приступов.
Лечение после первого приступа может быть начато с учетом совокупности следующих факторов:
• уверенности в том, что приступ имеет эпилептический характер;
• наличия эпилепсии в семейном анамнезе;
• имеющихся очаговых неврологических симптомов, выраженных нарушений речи, мышления или поведения (например, при сочетании эпилепсии с детским церебральным параличом);
• эпилептиформной активности на ЭЭГ:
• структурных изменений ЦНС при нейровизуализации;
• наличия прогрессирующего неврологического заболевания.
Существуют и субъективные причины, по которым ПЭП может быть назначен после первого приступа, например сильная встревоженность родителей больного ребенка. После второго приступа нет необходимости назначать ПЭП, если речь идет о типичных фебрильных или идиопатических неонатальных судорогах.
В некоторых случаях лечение после повторных приступов может быть не начато даже в случае установленного диагноза эпилепсии:
• при типичных электроклинических проявлениях идиопатических фокальных форм эпилепсии, например при роландической эпилепсии, когда ожидается спонтанное выздоровление в пубертатный период (тем не менее, лечение необходимо при раннем дебюте эпилепсии и частых, дезадаптирующих ребенка и семью, приступах);
• если интервал между приступами составляет 1 год и более;
• при редких, нетяжелых приступах у детей с выраженным слабоумием.
Классическим примером, опровергающим третье
утверждение, являются эпилептические энцефалопатии – особые формы эпилепсии, при которых продленная диффузная эпилептиформная активность на ЭЭГ даже при отсутствии эпилептических приступов приводит к прогрессирующему когнитивному дефициту и, следовательно, требует адекватного терапевтического вмешательства.
Основные принципы лечения эпилепсии представлены далее (А.С. Петрухин, К.Ю. Мухин, 1998).
1. Лечение следует начинать только при верифицированном диагнозе эпилепсии (недопустимо профилактическое применение ПЭП).
2. Лечение следует всегда начинать с монотерапии.
3. При выборе ПЭП необходимо учитывать форму эпилепсии и характер приступов.
4. Целесообразно применять адекватные возрастные дозы ПЭП.
5. При неэффективности препарата его следует постепенно отменить и заменить другим ПЭП.
Разделение ПЭП на группы по выраженности эффекта при различных типах приступов в определенной степени условно, поскольку зачастую большее значение имеет переносимость медикамента. Так, препаратами выбора при миоклонусе по мере убывания эффективности являются бензодиазепины, вальпроаты, леветирацетам, этосуксимид, топирамат. Однако это вовсе не означает, что лечение всегда следует начинать с бензодиазепинов, поскольку для них характерен феномен «ускользания», а повышение дозы вызывает выраженные побочные явления. При абсансах свою эффективность показали этосуксимид, вальпроаты, ламотриджин, бензодиазепины и леветирацетам. Генерализованные судорожные приступы хорошо реагируют на большинство ПЭП: топирамат, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроаты, леветирацетам, барбитураты, гидантоины, в меньшей степени –
ламотриджин. При вторично генерализованных приступах применяют карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, вальпроаты, леветирацетам, ламотриджин, барбитураты, гидантоины, прегабалин и лакосамид. Препаратами выбора при фокальных моторных приступах в порядке убывания эффективности являются карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, леветирацетам, вальпроаты, ламотриджин, барбитураты, гидантоины, прегабалин и лакосамид. Фокальные диалептические припадки особенно чувствительны к карбамазепину, окскарбазепину и гидантоинам.
Из перечисленных ПЭП можно выделить несколько препаратов, которые теоретически могут применяться при всех формах эпилепсии ввиду их эффективности, переносимости, удобства и экономической целесообразности. Это вальпроаты, леветирацетам, топирамат и ламотриджин.
ПЭП последнего поколения леветирацетам широко применяется в лечении эпилепсии у детей в России, чему способствует сочетание высокой эффективности с хорошими показателями безопасности. Препарат характеризуется линейной фармакокинетикой с пиком концентрации в плазме крови через 1,5 часа после приема и периодом полувыведения, зависящим от возраста. К преимуществам леветирацетама следует отнести отсутствие взаимодействий с другими ПЭП и хорошую переносимость при назначении в высоких дозах.
Как и большинство новых ПЭП, леветирацетам требует медленной титрации дозы. Начинать следует с
15 мг/кг массы тела в сутки, что на практике соответствует суточным дозам 250 мг у детей до 7 лет, 500 мг у детей старше 7 лет и у взрослых. Повышать дозу необходимо в среднем на 500 мг в неделю. Монотерапия леветирацетамом проводится в дозах 15-60 мг/кг в сутки, что соответствует суточным дозам 500-4000 мг. Суточную дозу следует делить на два приема с 12-часовым интервалом. Дозы выше 4000 мг/сут переносятся хорошо, но клинической эффективности не повышают.
По данным О. Dulac (2010), при приеме леветирацетама у 55% детей (включая младенцев) частота приступов уменьшается более чем на 50%, а у 14% пациентов наступает ремиссия. В редких случаях эффективность препарата снижается через несколько месяцев, что, как правило, наблюдается при эпилепсии, резистентной к другим ПЭП (первичная фармакорезистентность). Важной особенностью леветирацетама является примерно одинаковая его эффективность при фокальных (46%) и генерализованных (42%) эпилепсиях. Леветирацетам также демонстрирует высокую эффективность при юношеской миоклонической эпилепсии, эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами, синдроме Дживонса. При тяжелой младенческой форме эпилепсии – синдроме Драве – леветирацетам уменьшает частоту генерализованных судорожных приступов у
64% больных и эпилептического миоклонуса –
у 60% пациентов. Эффективность леветирацетама при роландической эпилепсии достигает 100% (О. Dulac, 2010; D. Khurаnа, 2007).
К.Ю. Мухин и соавт. (2007) изучали электроклиническую эффективность и переносимость леветирацетама при монотерапии эпилепсии. В исследование были включены дети старше 4 лет, подростки и молодые взрослые. Препарат назначался в дозах 14-60 мг/кг в сутки. Полная ремиссия и снижение частоты приступов более чем на 50% наблюдались у 66% больных с преобладанием идиопатической генерализованной эпилепсии. Минимальный эффект или его отсутствие отмечены у 34% пациентов из подгруппы с самой резистентной к любой терапии формой эпилепсии – симптоматической фокальной эпилепсией. В исследовании 2009 г.
К.Ю. Мухин и соавт. проанализировали эффективность стартовой монотерапии леветирацетамом.
В ходе исследования не был зарегистрирован ни один случай аггравации приступов. Побочные эффекты возникали у 22% больных, но в большинстве случаев они были транзиторными и привели к отмене препарата только у 11% пациентов, что является достаточно низким показателем для ПЭП.
Среди врачей распространено убеждение, что новые ПЭП следует считать резервными. Однако леветирацетам может с успехом применяться не только при резистентности к предшествующему лечению, но и в качестве стартовой монотерапии, в частности при идиопатических генерализованных формах эпилепсии у пациентов подросткового возраста. У данной категории больных средством выбора остаются вальпроаты, которые обеспечивают высокий процент ремиссий, однако их длительный прием сопровождается нейроэндокринными и косметическими побочными эффектами – прибавкой в весе, нарушением менструального цикла, гирсутизмом и др. Эти явления неприемлемы для многих пациентов и часто становятся причиной самостоятельного прекращения приема препарата. Кроме того, вальпроаты высокоэффективны при абсансах и эпилептическом миоклонусе, но существенно меньше влияют на генерализованные судорожные приступы. На сегодняшний день разумной альтернативой вальпроатам являются топирамат и леветирацетам, при этом леветирацетам превосходит топирамат по переносимости. К.Ю. Мухин и соавт. у пациентов с самой распространенной формой идиопатической генерализованной эпилепсии – юношеской миоклонической эпилепсией – назначали леветирацетам как в качестве стартовой монотерапии, так и после неудачного лечения вальпроатами. В ряде клинических случаев у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией при монотерапии вальпроатами отмечалось купирование миоклонических приступов с сохранением генерализованных судорожных припадков при плохой переносимости лечения. После постепенного перевода на леветирацетам наблюдалось полное купирование приступов и исчезновение нейроэндокринных побочных эффектов.
Существуют данные об эффективности леветирацетама у пациентов с эпилептической энцефалопатией, в частности при эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом медленноволнового сна (G. Capovilla et аl., 2004). Это резистентная к терапии злокачественная форма эпилепсии, при которой не только приступы, но и сама эпилептиформная активность мозга приводят к тяжелым когнитивным нарушениям.
Отдельно профессор Мухин остановился на вопросах безопасности леветирацетама. К.Ю. Мухин и соавт. (2009) провели тщательный анализ побочных эффектов у 210 детей и молодых взрослых, которые принимали леветирацетам в режиме монотерапии или в комбинации с другими ПЭП. Общая частота побочных действий составила 13,8% (29 пациентов), но лишь в 6,2% случая (13 пациентов) они стали причиной отмены препарата. Из нежелательных явлений были отмечены диссомния (3,8%), раздражительность и агрессивность (у подростков и взрослых – 3,3%),
гиперактивность (у детей – 2,9%), дневная сонливость (1,4%), головные боли (1,4%), подострый психоз
(у двух пациентов с симптоматической лобной эпилепсией), аггравация фокальных приступов (2,3%).
Профессор Мухин отметил, что леветирацетам не вызывает косметических побочных эффектов, из-за которых пациенты прекращают прием вальпроатов, карбамазепина и фенитоина (увеличение массы тела, гиперплазия десен, гирсутизм, алопеция, угревая сыпь, потливость, нарушения пигментации кожи), и большинство авторов сходятся во мнении, что леветирацетам – идеальный ПЭП для применения в педиатрической практике у подростков и женщин. Таким образом, леветирацетам является ПЭП широкого спектра действия, который одинаково эффективен при фокальных и генерализованных формах эпилепсии, может применяться как в режиме монотерапии (в том числе стартовой), так и в комбинациях. Препарат характеризуется хорошей переносимостью, многократно превосходящей таковую вальпроатов, не вступает в негативные взаимодействия с другими ПЭП и крайне редко вызывает аггравацию приступов. Ввиду перечисленных характеристик на сегодняшний день леветирацетам является одним из наиболее перспективных ПЭП.
Подготовила Ирина Сидоренко
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
