Разделы:
Зарубежный опыт
Леводопа – золотой стандарт в терапии болезни Паркинсона
После почти 40-летнего применения в клинической практике леводопа (ЛД)
остается золотым стандартом симптоматического лечения болезни Паркинсона (БП).
По сравнению с другими доступными дофаминергическими препаратами заместительная терапия ЛД связана со значительным улучшением моторной функции, при оценке по Унифицированной оценочной шкале для БП (UPDRS). Более того,
ответ на терапию ЛД (соответствует достижению 25-30% редукции моторных симптомов по UPDRS) является диагностическим критерием для БП. Важно,
что ЛД очень хорошо переносится пациентами по сравнению с другими препаратами для лечения БП, особенно больными старшей возрастной группы.
Статья W. Poewe, A. Antonini, J.C.M. Zijlmans et al. «Levodopa in the treatment
of Parkinson’s disease: an old drug still going strong», опубликованная в журнале
Clinical Interventions in Aging (2010; 5: 229-238), суммирует все доступные
на сегодняшний день доказательства в пользу использования ЛД при БП,
а также содержит сведения о способе доставки ЛД как определяющем факторе
в развитии двигательных нарушений.
Известно, что длительная терапия ЛД часто осложняется развитием различных мышечных подергиваний в конце дня, а также индуцированной медикаментозной дискинезией, которая характеризуется насильственными хаотичными движениями. Данные моторные нарушения со временем развиваются у большинства пациентов и обнаруживаются у трети всех больных уже после
2 лет терапии. Единожды возникнув, моторные нарушения крайне тяжело поддаются коррекции и могут приводить к инвалидизации пациентов. В крайних случаях индуцированная лечением дискинезия может полностью аннулировать преимущества от самой терапии.
Уверенность многих врачей в обязательном развитии в процессе длительной терапии моторных нарушений приводит к ограниченному использованию ЛД и применению ее как средства резерва. Данная точка зрения была еще больше подкреплена данными, полученными в результате клинических исследований начальных стадий БП, показавших значительное уменьшение риска развития моторных нарушений как осложнения терапии агонистами дофамина (АД) по сравнению с монотерапией ЛД. В то время как данные исследования показали возможность АД отсрочить во времени начало моторных нарушений, они также продемонстрировали преимущество симптоматической эффективности ЛД и необходимость в назначении дополнительной терапии ЛД в первые 2-3 года у пациентов, начавших принимать АД.
Несмотря на доводы, полученные в результате клинических исследований в пользу необходимости добавления ЛД для сохранения контроля над симптомами БП на ранних стадиях, в общей клинической практике терапию ЛД часто придерживали до того момента, пока контроль над симптоматикой с помощью АД становился недостаточным. Это также частично было связано с желанием пациентов. Информация, собираемая по крупицам, от врачей или из средств массовой информации, настораживала пациентов в плане возможного риска развития ЛД-ассоциированной дискинезии. Озабоченность по поводу возможности развития дискинезии даже получила свое название: «допафобия». Эта уверенность также экстраполировалась на прием единичной дозы ЛД при проведении провокационного теста для оценки возможного ответа стриатума на последующую дофаминовую терапию.
Увеличивающееся число доказательств привело к формированию мнения, что двигательные побочные эффекты, возникающие на фоне поддерживающей терапии ЛД, являются результатом непостоянного импульсного поступления ЛД в мозг, обеспечивающего в результате нефизиологическую пульсирующую стимуляцию стриарных дофаминовых рецепторов. Таким образом, считается, что короткий период полувыведения (90 минут) или формула с немедленным высвобождением – ключевые факторы в патогенезе моторных нарушений.
Эффективность ЛД на ранних стадиях БП
Было проведено множество длительных контролируемых исследований АД с контролем ЛД на начальных этапах БП, в результате которых сформировались уверенные выводы о схожей эффективности ЛД и АД. В 4-летнем рандомизированном исследовании эффективности прамипексола и ЛД в развитии двигательных нарушений при БП (CALM-PD) сравнивали начальное лечение прамипексолом (0,5 мг трижды в день) и терапию ЛД/карбидопой
(100/25 мг трижды в день) с возможностью дополнительного назначения ЛД в случае необходимости. Первичной оценкой результата являлось время первого появления дофаминовых осложнений, которые включали: «изнашивание» (повторное появление симптомов БП в связи с уменьшением эффектов ЛД), дискинезию, колебания «on – off» (непредсказуемые колебания выраженности симптоматики в диапазоне от хорошо контролируемых [«on»] до неконтролируемых [«off»]), и застывание.
Вторичной оценкой эффективности служили изменения оценки по шкале UPDRS и качества жизни. Несмотря на то что начальное лечение прамипексолом демонстрировало низкий уровень дискинезий и «изнашивания» по сравнению с терапией ЛД, контроль симптомов, который оценивали с помощью шкалы UPDRS, был выше у пациентов, леченных ЛД.
Интересно, что, несмотря на то что врачи в этом исследовании имели возможность открытого дополнительного назначения ЛД в случае недостаточного контроля симптоматики, разница в группах, наблюдаемая по результатам оценки по шкале UPDRS в обоих ее составляющих (моторных проявлений и оценке качества повседневной жизни), между пациентами, разделенными на прием прамипексола и ЛД, оставалась относительно равномерной на протяжении всех 4 лет исследования. Достоверно не установлено, почему оценка по UPDRS в группе прамипексола никогда не достигала таковой в группе ЛД вопреки возможности открытого назначения ЛД и другой противопаркинсонической терапии. Это может быть связано с низкой дозой ЛД, используемой в качестве дополнения к лечению прамипексолом (434 ± 498 мг/сут)
по сравнению с дозой, используемой при монотерапии ЛД (702 ± 461 мг/сут). В действительности, рассчитанная эквивалентная доза ЛД, используемая для поддерживающей терапии у пациентов, получающих прамипексол, снижалась до диапазона 468-584 мг/сут, что существенно ниже, чем дозы 702 ± 461 мг/сут, которые применялись для монотерапии ЛД. Это показало, что комбинированное лечение АД с низкими дозами ЛД не соответствует по эффективности высоким дозам, используемым для монотерапии ЛД в плане контроля над симптоматикой, призывая к вопросу о принципах соответствия доз ЛД и АД.
В 5-летнем исследовании 056, в котором сравнивали безопасность и эффективность ропинирола с ЛД, первичной оценкой результативности служило появление дискинезии. Начальная доза ропинирола составила 0,25 мг трижды в день и повышалась еженедельно, при необходимости – до максимальной дозы 8 мг трижды в день. Терапия ЛД начиналась с дозы 50 мг один раз в день и повышалась еженедельно, в случае необходимости – до максимальной дозы 400 мг три раза в день. Так же как и в предыдущем исследовании, в случае неадекватного контроля над симптомами, несмотря на принимаемое лечение изучаемыми препаратами, пациент мог получить дополнительное назначение ЛД, получаемое в открытом виде. В этом испытании 84% всех больных, начавших терапию ропиниролом, в последующем требовали либо дополнительное назначение ЛД в дозе 427 ± 221 мг/сут, либо вышли из исследования. Однако это испытание продемонстрировало уменьшение случаев возникновения дискинезии при приеме ропинирола по сравнению с ЛД (20 и 45% соответственно), это преимущество было своеобразной расплатой за недостаток симптоматического контроля. У пациентов, завершивших исследование, наблюдалось минимальное улучшение от исходного уровня, на 0,8 ± 10,1 пункта по UPDRS в плане двигательных функций в группе ропинирола в сравнении с улучшением на 4,8 ± 8,3 пункта в группе ЛД. Похожие результаты, подтверждающие преобладание эффективности ЛД (оцененной по UPDRS), наблюдались также в 2-летнем исследовании REAL-PET, в котором сравнивали ЛД и ропинирол как монотерапию.
Клиническая уместность такой разницы в показателях по UPDRS еще обсуждается, но яркой иллюстрацией служит продолжающий повышаться уровень открытого назначения дополнительной терапии ЛД на протяжении всего курса этого двойного слепого сравнительного исследования. За 4 года участия в CALM-PD 72% пациентов, получавших монотерапию прамипексолом, требовали дополнительного назначения ЛД для поддержания контроля за симптоматикой, и это число составило 66% после 5 лет изучения ропинирола в исследовании 056. На фоне этих событий даже появился термин «ЛД-спасение», который метко характеризует роль ЛД как наиболее эффективного медикамента, помогающего контролировать двигательные нарушения, когда другие препараты не оказывают желаемого эффекта.
Так, в недавно опубликованном исследовании PELMOPET при сравнении перголида с ЛД в монотерапии с использованием позитронно-эмиссионной
томографии изучали строго установленные дозы перголида (0,75-5,0 мг/сут) и ЛД (150-200 мг/сут) для монотерапии, не предполагающей «спасающего» лечения. В течение первого года была выявлена относительно небольшая разница в пользу ЛД в плане двигательной активности, измерявшейся по UPDRS (-3,2 пункта для группы, лечившейся перголидом, по сравнению с
-5,2 пункта – ЛД). Однако после 3 лет монотерапии пациенты, принимавшие перголид, продемонстрировали ухудшение по сравнению с исходными показателями в среднем на 2,8 ± 9,8 пункта, в то время как больные при приеме ЛД продолжали демонстрировать улучшение на 2,8 ± 7,8 пункта.
Рассмотренные вместе, эти исследования эффективности АД с контролем ЛД на ранних стадиях БП отчетливо демонстрируют необходимость в добавлении ЛД для поддержания контроля симптоматики.
Отсрочка дискинезии с использованием начальной терапии АД
Принятые в настоящее время рекомендации начинать лечение БП с АД, или даже с ингибиторов моноаминоксидазы, основаны преимущественно на мнении о развитии на фоне длительной поддерживающей терапии ЛД двигательных нарушений, в основном дискинезий.
В упомянутых выше исследованиях было четко установлено уменьшение риска развития дискинезий при использовании монотерапии АД. В дейс-твительности, пациенты с БП, вначале лечившиеся АД, в последующем потребовали добавления ЛД для поддержания контроля над симптоматикой и демонстрировали развитие дискинезии на том же уровне (хотя и с отсрочкой), что и начавшие лечение с ЛД, приводившее к стабильному повышению уровня
дискинезий по сравнению с исходным. Однако остается вопрос, насколько важно поддерживать начальное преимущество низкого уровня двигательных осложнений при длительном лечении, когда фактически все пациенты со временем переходят на комбинированную терапию АД, ЛД либо другими препаратами. В то время как большинство вышеупомянутых сравнительных исследований имели дизайн двойных слепых испытаний с оценкой результатов за 5 лет, существуют также длительные открытые исследования. Недавно Исследовательская группа болезни Паркинсона опубликовала результаты 6-летнего исследования пациентов, изначально разделенных для приема терапии прамипексолом или ЛД (CALM-PD). Его результаты показали продолжающееся статистически значимое различие общего уровня развития дискинезии приблизительно у 37% больных в группе ЛД и у 20% в группе пациентов, начавших с терапии прамипексолом (р = 0,004). Несмотря на это, 90% пациентов продолжали принимать ЛД на протяжении всех 6 лет.
Вопросы переносимости и безопасности
В клинической практике преимущество или риск назначения любой антипаркинсонической терапии должен быть взвешен перед назначением любого препарата. ЛД-терапия обычно хорошо переносится, но в ее начале возможны острые побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту и гипотензию. Поэтому лечение ЛД начинают с низких доз, чтобы минимизировать риск развития нежелательных явлений. Из хронических побочных действий чаще всего встречаются «изнашивание» и дискинезия, которые могут создавать затруднения для пациентов.
Однако в то время как применение АД не связано с развитием двигательных нарушений, они имеют целый ряд своих побочных эффектов, включая галлюцинации, сонливость, отеки. АД также могут быть связаны с появлением расстройств контроля влечений, таких как патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, булимия либо запойное пьянство, страсть к покупкам.
В 13,7-17,1% случаев у пациентов на терапии АД есть признаки появления этих побочных явлений. В то время как большинство побочных эффектов, связанных с терапией АД, субъективно воспринимаются пациентами как менее неприятные, чем вызванные ЛД дискинезии, некоторые из них, в том числе нарушения контроля импульсов и приступы дневного сна, могут привести к серьезным последствиям как для самого пациента, так и для его социальной жизни, перевешивая преимущество отсрочки развития дискинезии. Таким образом, подбор лечения должен быть индивидуализирован, с учетом различного профиля риска каждого АД, используемого для заместительной терапии.
ЛД и прогрессирование БП
Еще один важный риск применения ЛД, который до сих пор вызывает озабоченность у невропатологов, это влияние препарата на протекание заболевания. В начале 90-х гг. множество исследований in vitro продемонстрировали токсичность высоких доз ЛД на дофаминовые нейроны в клеточной культуре. Это привело к тому, что некоторые специалисты рекомендовали максимально отодвигать время назначения ЛД. С тех пор накопились факты, свидетельствующие о том, что ЛД может оказывать протективный эффект на культуру дофаминовых нейронов в зависимости от условий эксперимента, например таких, как наличие либо отсутствие глии или аскорбиновой кислоты, так же как и дозы ЛД, используемой в эксперименте. Также в большом количестве исследований in vivo не удалось обнаружить доводы в пользу вызванной ЛД нейродегенерации у нормальных грызунов, приматов и здоровых людей, а в некоторых даже докладывалось о протективных эффектах на дофаминовые нейроны среднего мозга. В данном случае интересными представляются заключения патологов у людей с эссенциальным тремором либо дофамин-обусловленной дистонией, длительно получавших большие дозы ЛД. Ни у кого их этих пациентов не было обнаружено признаков дегенерации черной субстанции при аутопсии.
Почти спустя 40 лет клинического применения ЛД, Исследовательская группа болезни Паркин--
сона организовала проведение высококачес-твенного рандомизированного контролируемого плацебо исследования ЛД для лучшего изучения монотерапии ЛД на прогрессирование заболевания на начальных этапах. В исследовании ELLDOPA принял участие 361 человек на начальной стадии БП. Все пациенты были разделены на группы для получения ЛД/карбидопы в дозах 150/37,5 мг/сут,
300/75 мг/сут, 600/150 мг/сут соответственно
либо плацебо на протяжении 40 недель. Первичной оценкой служила разница показателя по UPDRS между группами на 42-й неделе, после 2-недельной отмены терапии. Такой способ оценки результата был выбран, чтобы исключить возможное влияние активной терапии ЛД, основываясь на предположении, что 2-недельный период отмены препарата устранит все симптоматические эффекты ЛД, а другие сохраняющиеся различия в оценке по UPDRS между группами будут отражать влияние лечения на прогрессирование заболевания. В дополнение к этому оценивали плотность (концентрацию) стриарных транспортеров дофамина с использованием 2-b-карбоксиметокси-3-b-(4-йодофенил)тропана, меченого радиоактивным йодом с атомной массой 123, и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, которую проводили всем пациентам при включении в исследование, а также при его завершении. После 2-недельного периода отсутствия терапии результат оценки по шкале UPDRS во всех группах пациентов, принимавших ЛД, был по-прежнему ощутимо выше, чем в группе плацебо. Это не только опровергло любые доводы в пользу отрицательного воздействия ЛД на течение БП, но и, наоборот, продемонстрировало, что на фоне терапии ЛД показатель по шкале UPDRS был ниже, чем в группе плацебо, на протяжении всего изучаемого периода. Однако не исключается возможность того, что 2-недельного перерыва в терапии недостаточно для полного истощения эффектов ЛД, что мешает сделать окончательные выводы о влиянии ЛД на течение болезни, исходя их этого исследования. Не добавляет ясности и то, что по результатам эмиссионной компьютерной томографии наблюдалось существенное снижение захвата радиоактивного контрастирующего препарата в стриатуме пропорционально увеличению дозы принимаемого ЛД по сравнению с плацебо. Интерпретация этих данных снова ставит в тупик возможность регуляторных эффектов ЛД на захват транспортера дофамина или его экспрессию.
Всех доступных на сегодняшний день экспериментальных данных и результатов клинических испытаний недостаточно, чтобы утверждать, что ЛД может негативно влиять на клиническое течение БП, и откладывание назначения данного препарата для оптимизации клинического контроля из-за связанного с этим страха не обоснованно. В соответствии с Американскими и Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с БП, настоятельно рекомендуется раннее начало применения ЛД у пациентов, требующих дофаминергического лечения, а предполагаемый риск развития дискинезии оценивается как низкий.
Проблема оптимизации доставки ЛД
Механизм действия ЛД напрямую связан с тем, что она является предшественником дофамина, медиатора центральной нервной системы, и проходит через определенное число критических этапов, в том числе кишечное всасывание, прохождение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), нейрональный захват, преобразование в дофамин с помощью фермента аминоациддекарбоксилазы и, наконец, высвобождение в синапс дофамина, генерированного из экзогенной ЛД. Эта сложная последовательность событий, необходимая для реализации антипаркинсонического эффекта ЛД, может подвергаться влиянию множества обстоятельств, которые приводят к снижению активной дозы и длительным осложнениям. Это может быть замедление пассажа желудочно-кишечного тракта, измененная абсорбция ЛД, конкуренция за транспортные белки и состояние ГЭБ. Два основных побочных пути преобразования ЛД, с помощью ферментов катехол-о-метилтранферазы и аминоациддекарбоксилазы, существенно снижают количество вещества, поступающего в головной мозг. К тому же короткий период полувыведения (36-96 минут) вызывает колебания уровня препарата в плазме, что впоследствии преобразуется в колебания уровня синаптического дофамина, синтезированного из ЛД. Следовательно, для наилучшего результата ЛД необходимо предписывать с частой кратностью приема, однако общепринятая трехразовая форма приема препарата не поддерживает постоянного уровня в плазме крови.
На ранних стадиях заболевания колебания уровня препарата в плазме не связаны напрямую с флуктуациями в двигательной активности, возможно, из-за амортизирующей способности интранейрональных запасов в сохранившихся нигростриарных терминалях, обеспечивающих беспрерывную доставку в условиях прерывистого поступления внешнего вещества. Однако в процессе заболевания количество нейронов стриатума прогрессивно уменьшается, и параллельно нарастают изменения центральной фармакодинамики ЛД, клинический эффект каждой дозы становится все короче, обусловливая феномен «изнашивания» и флуктуирующие двигательные нарушения.
Эти эффекты могут быть полностью нивелированы посредством постоянной внутривенной инфузии препарата, таким образом подтверждая идею, что более постоянная, не пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов может восстановить физиологические взаимодействия в стрио-таламо-кортико-паллидарной цепи при БП.
Парадигма непрерывного поступления лекарственных средств в организм также лежит в основе современного понимания механизмов, лежащих в основе развития ЛД-спровоцированных дискинезий. На животных, у которых была смоделирована БП, применение агонистов D1- и D2-рецепторов с коротким периодом полувыведения также приводило к развитию дискинезий, в то время как воздействие препаратов длительного действия их не вызывало.
Такие различия были обнаружены и в исследованиях, в которых сравнивали пульсирующую и непрерывную доставку одних и тех же дофаминовых агентов. Эти результаты согласуются с клиническими экспериментами с постоянной инфузией АД, таких как апоморфин либо лизурид, когда удавалось устранить ранее существовавшую дискинезию, вызванную ЛД. Действительно, на фоне постоянно осуществляемой интрадуоденальной инфузии ЛД отмечалось существенное уменьшение проявлений дискинезии, как и с гелевыми формами препарата.
Однако только пульсирующей стимуляцией не всегда можно полностью объяснить механизмы, лежащие в основе появления дискинезий, эти наблюдения выводят на первый план необходимость оптимизации доставки ЛД при БП. Использование внутривенных инфузий неосуществимо при длительной терапии, а прямое внутриеюнальное введение в данный момент ограничено высокой стоимостью и необходимостью выведения перкутанной гастростомы. Другие маршруты доставки ЛД, например трансдермальный или интраназальный, в настоящий момент находятся на стадии изучения и еще не доступны в продаже. Прежние попытки улучшить оральную доставку, включая разработку формулы с замедленным высвобождением, к сожалению, не подтвердились клиническими испытаниями, в которых не обнаружили какой-либо разницы по сравнению со стандартным препаратом ЛД в плане развития дискинезий. Формула с замедленным высвобождением демонстрирует хаотичную абсорбцию препарата и непредсказуемый уровень его в плазме, таким образом, не имея никаких клинических преимуществ в плане возможного риска развития дискинезии.
Напротив, увеличение периода полувыведения ЛД путем подключения к терапии ингибиторов катехол-о-метилтранферазы, например энтакапона и толкапона, оказалось более эффективным в устранении дневных «of»-периодов, в хорошо выполненных рандомизированных контролируемых исследованиях среди пациентов с БП и феноменом «изнашивания».
Обнаруженная эффективность энтакапона у лиц с БП и феноменом «изнашивания» дала основания предположить о его возможности уменьшить риск развития дискинезии. Однако в исследовании STRIDE-PD, где сравнивали пациентов с начальной стадией БП, у которых отсутствовал феномен «изнашивания», получавших четырехразово ЛД, либо комбинированную терапию ЛД/карбидопа с энтакапоном, не обнаружено преимуществ перед общепринятой схемой лечения ЛД.
Поскольку все новейшие исследования направлены на усовершенствование формулы ЛД или разработку нового способа доставки с целью достижения более мягких колебаний концентрации препарата в крови, можно надеяться на то, что эти новые разработки докажут свою эффективность и сведут к минимуму риск развития индуцированных медикаментами двигательных нарушений.
Выводы
Несмотря на все последние разработки по контролю над симптомами БП, ЛД остается терапевтическим золотым стандартом для терапии основных двигательных проявлений болезни. Не существует доказательств в пользу отстроченного применения ЛД из-за боязни ускорить прогрессирование заболевания. Однако привычный трехразовый пероральный режим дозирования препарата влечет за собой определенный риск развития медикаментозно индуцированных инвалидизирующих насильственных движений. В то время как дискинезии довольно распространены на фоне поддерживающей терапии ЛД, процент пациентов в исследовании, у которых развиваются действительно тяжелые и приводящие к инвалидизации двигательные нарушения, на протяжении 4 лет после рандомизации ниже 10% и ниже 20% – после 10 лет терапии. Эти сведения должны обязательно учитываться при обсуждении врачом с пациентом возможного подбора терапии, особенно если больной требует усиленного контроля над симптоматикой, несмотря на уже проводимое лечение АД. Более того, принимая индивидуальное решение, с чего начать дофаминергическую терапию, следует взвесить возможный риск и преимущества назначения АД и ЛД не только на предмет развития дискинезий, но и с учетом других побочных явлений, в том числе дневной сонливости, нарушений контроля влечений, патологии сердечных клапанов и другихформ потенциально опасных фиброзов. Более чем 40 лет ЛД остаются краеугольным камнем терапии БП. Таким образом, будущие усилия должны быть сфокусированы на оптимизации доставки ЛД с целью расширения и улучшения возможностей применения ЛД.
Подготовила Елена Тараненко
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
