Раздел:
- Клинические исследования

Аторвакор® и вестинорм® в терапии лиц с ишемическим инсультом в вертебробазилярном бассейне

М.В. Сикорская, Запорожский государственный медицинский университет; А.В. Лапонов, А.В. Проценко, С.А. Казарян, Городская клиническая больница № 6, г. Запорожье

Окклюзионное поражение артерий в вертебрально-базилярном бассейне (ВББ) приводит к развитию инфарктов в различных отделах ствола головного мозга, мозжечка, таламуса. Их частота занимает второе место (около 20%) после инфарктов в бассейне средней мозговой артерии и составляет 10-14% в структуре всех ишемических инсультов [4-6].

Задняя вертебрально-базилярная система более древняя эволюционно, чем передняя – каротидная, строение ее артерий структурно и функционально значительно отличаются от артерий системы каротид.

В системе ВББ выделяют три группы артерий:

• парамедианные – мелкие артерии, отходящие от стволов позвоночной и основной артерий, от передних спинальных артерий, а также глубокие перфорирующие артерии, берущие начало от задней мозговой;

• короткие огибающие артерии, кровоснабжающие боковые части ствола, покрышку; длинные огибающие артерии – задняя и передняя нижняя мозжечковые артерии, верхняя мозжечковая артерия, задняя мозговая артерия с ее ветвями;

• крупные артерии (позвоночные и основная) в экстра- и интракраниальном отделах [6, 8].

Наличие в ВББ артерий разного калибра с отличиями в их строении, анастемозных возможностях и с различными зонами кровоснабжения определяет размеры, локализацию и клиническое своеобразие течения инфарктов в области ствола головного мозга.

Диагностика острых нарушений мозгового кровообращения в ВББ связана с некоторыми трудностями, поскольку при компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) структуры, кровоснабжающиеся сосудами данного бассейна, плохо визуализируются, что обусловливает необходимость исследования мозговой гемодинамики методом транскраниального триплексного сканирования [7, 12, 24].

Одной из основных причин ишемических инсультов, часто с летальным исходом, является атеросклероз, относительная частота которого последние годы возросла на 13,2%. Атеросклероз в виде цереброваскулярных и коронарных поражений сосудов – причина 70% смертей вследствие сердечнососудистых заболеваний [4, 14]. Данная ситуация обусловливает продолжающийся поиск терапевтических подходов к лечению пациентов с поражением различных отделов сосудистого русла [2, 6, 23]. Сегодня эффективным решением этой проблемы является применение статинов – ингибиторов эндогенного синтеза холестерина [11, 15, 20, 22]. Статины действуют через липидные и нелипидные, так называемые плейотропные механизмы, которые проявляются в быстрой нормализации функции эндотелия путем улучшения синтеза оксида азота. Одновременно повышается его барьерная функция, нормализуется реакция артериол на эндогенные вазодилатирующие стимулы, восстанавливается уровень продукции эндотелием простациклина, стабилизируется атеросклеротическая бляшка вследствие угнетения воспалительных процессов в ней и гиперактивности клеток, которые входят в ее состав [1, 3, 9, 14, 17, 22, 23]. Безопасность аторвастатина наибольшая, что было показано в ходе исследований, а также по данным реестра FDA (табл. 1).

Головокружение является одним из наиболее часто встречающихся симптомов ишемических инсультов в стволе головного мозга, что обусловлено органическим поражением центрального (вестибулярные ядра, центральные вестибулярные пути, продолговатый, средний мозг) отдела вестибулярного анализатора. Мозг и вестибулярная система иннервируются гистаминергичесими нейронами [16, 19], поэтому вестибулярная функция и процессы вестибулярной компенсации опосредуются нейротрансмиссией гистамина [5, 10, 18]. Возникновение головокружения обычно связано с неконтролированными изменениями спонтанной вестибулярной импульсации. Способность ослаблять спонтанную импульсацию вестибулярных рецепторов при головокружениях обеспечивает терапевтическое действие препарата вестинорм® (действующее вещество бетагистин). Кроме того, не обладая седативным эффектом, он не препятствует становлению центральной вестибулярной компенсации.

Фармакологическая активность препарата вестинорм® связана с ативацией H₁- и блокированием H₃-гистаминергических рецепторов. Физиологическим эффектом активации H₃-рецепторов является снижение синтеза и высвобождение гистамина [5, 8, 21]. Бетагистин, являясь ингибитором H₃-рецепторов вестибулярных ядер, увеличивает освобождение гистамина и нормализует нейромедиаторный обмен на уровне ствола мозга, в частности, он повышает уровень серотонина, снижающего активность вестибулярных ядер [5, 7].

Вестинорм® улучшает кровообращение в сосудах ВББ и каротидного бассейна путем стимуляции H₁-рецепторов сосудов и через H₃-рецепторы [21]. Таким образом, можно предположить, что применение препаратов аторвакор® и вестинорм® в комплексной терапии острого ишемического инсульта в стволе головного мозга является обоснованным, поскольку они воздействуют на основные звенья патогенеза (рис. 1).

Было проведено исследование, цель которого – изучить влияние препаратов аторвакор® и вестинорм® на клиническое течение, показатели микро- и макроциркуляции ВББ, изменения липидного спектра крови, показатели энергетического обмена и обосновать целесообразность их применения у пациентов с ишемическими инфарктами в стволе головного мозга.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 59 пациентов (38 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 37 до 79 лет (средний возраст – 65,2 ± 1,24 года). В исследование были включены все больные, поступившие с клинической картиной острого ишемического инсульта в ВББ. Пациенты поступали в течение 4-72 часов с момента возникновения первых симптомов заболевания. Среди причин ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) была артериальная гипертензия в сочетании с атеросклерозом сосудов (52,5%), у 21,3% пациентов диагностирован церебральный атеросклероз, еще у 6,5% артериальная гипертензия сочеталась с сахарным диабетом, а у 15,3% в анамнезе не было данных о наличии сосудистой патологии. При исследовании шейного отдела позвоночника патология (остеохондроз, спондилоартроз, нестабильность позвоночных сегментов, унковертебральный артроз) была выявлена у 18 человек (30,5%).

Степень нарушения неврологических функций оценивалась при госпитализации, в процессе лечения (10-12 суток) и в конце терапии по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Для оценки степени восстановления неврологических функций использовали модифицированную шкалу Рэнкина. Оценку субъективных симптомов проводили по 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизованными критериями оценки и выраженности каждого субъективного симптома (от 0 – нет нарушений, до 4 – грубые нарушения) (Н.Н. Яхно и соавт., 2000).

Кроме того, были выполнены стандартные лабораторные тесты: исследование уровня глюкозы, мочевины, креатинина, кислотно-основного баланса, электролитов, показателей коагулирующих свойств крови, изменение активности креатинфосфокиназы (КФК). Для определения активности изоферментного спектра креатининфосокиназы проводили разделение методом колоночной хроматографии на ДААЕ-сефадексах А-50 (Farmacia, Швеция). Активность изоформ КФК определяли в сыворотке крови оптическим методом Варбурга.

Всем пациентам проводили транскраниальное триплексное сканирование магистральных сосудов головы и шеи на аппарате «Gelogic S6» (США) в 1-3-и сутки заболевания и после проведенной терапии. В ходе исследования церебральной гемодинамики оценивались показатели средней скорости кровотока по общей сонной (ОСА), внутренней сонной (ВСА), позвоночной (сегмент V2), основной (ОА), средней мозговой артерии (СМА), а также венозный отток из полости черепа по вене Розенталя (ВР). Статистическую обработку данных осуществляли путем корреляционного анализа и достоверных различий средних величин с помощью t-критерия Стьюдента.

Спиральная КТ головного мозга («Somatom Spirit», Siemens) проводилась во всех случаях в 1-3-и сутки после поступления пациентов в клинику. Она позволяла исключить геморрагический тип инсульта. Вместе с тем, использование спиральной КТ в 27 случаях (45,7%) не позволило выявить инфаркт ствола головного мозга в острый период заболевания. В таких случаях использовали методику рутинной МРТ. МРТ головного мозга проводилась на аппарате «Airis Mate» (Hitachi, Япония), что позволило определить лакунарные очаги у 23 пациентов. Также всем больным была выполнена рентгенография шейного отдела позвоночника.

Лица с острыми нарушениями мозгового кровообращения в ВББ были распределены на две группы: пациенты первой группы (n = 14) получали комплексную терапию, которая включала назначение антиагрегантов или антикоагулянтов, ноотропов, вазопротекторных, мочегонных, гипотензивных средств, витаминов; пациентам второй группы (n = 45) к стандартному лечению добавляли аторвакор® (аторвастатин) в дозе 20 мг/сут однократно в вечернее время в течение 4 недель и вестинорм® в дозе 48 мг/сут на протяжении всего стационарного лечения с рекомендациями продолжения терапии после выписки из стационара.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование проводилось на базе отделения острых нарушений мозгового кровообращения городской клинической больницы № 6 г. Запорожья.

При госпитализации пациенты жаловались на головокружения (86,9%), головную боль (48,%), шаткость при ходьбе (59,2%), тошноту (43,7%), слабость и онемение в конечностях (25,4%), шум в голове и ушах (18,7%), общую слабость (16,9%), рвоту (21,6%), затруднение при глотании (8,6%), поперхивание, изменение речи (12,3%), двоение в глазах (6,7%), онемение лица (5,8%). При объективном обследовании выявлены позитивные рефлексы орального автоматизма (81,7%), атаксия в позе Ромберга (86,3%), горизонтальный нистагм (57,8%), слабость конвергенции (51,7%), асимметрия сухожильных и перостальных рефлексов (39,2%), снижение мышечной силы в конечностях (25,4%), промахивание при выполнении координаторных проб (26,8%). Также отмечалась гемигипестезия лица и конечностей (36,2%).

Самочувствие пациентов за время лечения значительно улучшилось в обеих группах. Во второй группе уменьшились головные боли, степень выраженности головокружения, шаткость при ходьбе уже на этапе контрольного исследования (10-12-е сутки). В первой группе достоверные отличия аналогичных показателей субъективных симптомов были зафиксированы на заключительном этапе исследования (табл. 2).

Сравнительный анализ неврологической симптоматики выявил достоверные изменения показателей вестибулоатактического синдрома у больных второй группы на этапе контрольного обследования. В группе сравнения изменения отличались на заключительном этапе (табл. 3).

Результаты анализа динамики среднего клинического балла по шкале NIHSS свидетельствуют, что при приеме препаратов аторвакор® и вестинорм® более выраженный регресс отмечался уже на этапе контрольного обследования, а к концу лечения достоверно отличался от исходного уровня и в сравнении с группой получавших стандартную терапию (рис. 2).

В подавляющем большинстве случаев в патогенезе инсультов у исследуемой когорты больных имел место атеросклероз, а поскольку существует тесная связь между гиперхолестеринемией и атеросклерозом сонных и вертебральных артерий, было проведено исследование липидного спектра крови в динамике [2]. Результаты исследования показателей липидного обмена представлены в таблице 4.

На фоне лечения препаратом аторвакор® на протяжении 4 недель наблюдается достоверное снижение общего холестерина (ХС) триглицеридов, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что позволяет считать аторвакор® эффективным гиполипидемическим средством и одним из препаратов выбора для терапии лиц с ишемическим инсультом (табл. 5). Снижение частоты инсультов соответствовало уменьшению уровня ЛПНП (табл. 6).

Кроме липидных эффектов группы статинов широко известны и их нелипидные (плейотропные) – торможение восспалительных процессов в атеросклеротической бляшке и сосудистой стенке, антитромбоцитарное и антиоксидантное действие, улучшение функции сосудистого эндотелия и сосудистой реактивности. Кроме того, известно о нормализующей функции на автономную скорость кровотока, устраняя тем самым в атеросклеротически измененном сосудистом бассейне гемодинамический фактор патогенеза ишемии [1, 20]. Чем длительней прием статинов, тем снижение сердечно-сосудистого риска больше (рис. 3).

Было проведено исследование церебральной гемодинамики у лиц с ишемическими инсультами в ВББ под влиянием приема препаратов аторвакор® и вестинорм®. Анализ данных транскраниального триплексного сканирования выявил в основной группе пациентов улучшение показателей церебральной гемодинамики – уменьшилась асимметрия кровотока, улучшились показатели эластических способностей сосудистой стенки, уменьшилась турбулентность кровотока в местах бифуркации ВСА, что можно объяснить как плейотропными эффектами статинов, так и влиянием вестинорма на кровообращение в ВББ. Результаты обследования представлены в таблице 7.

Изменения отмечаются в обеих сравниваемых группах, что объясняется влиянием препаратов базовой терапии. Однако во второй группе наблюдается достоверное увеличение показателей кровотока в ВББ на фоне улучшения венозного оттока, о чем свидетельствует уменьшение скорости кровотока по ВР.

Уровень церебральной гемодинамики и активность метаболических процессов определяют состояние и структуру биоэлектрической активности головного мозга [9, 14, 17]. В связи с тем, что у лиц с ишемическими инсультами в ВББ при назначении препаратов аторвакор® и вестинорм® установлены изменения гемодинамики в церебральных сосудах, логичным было выполнить анализ влияния этих препаратов на структуру ЭЭГ. Исследование проводилось в 1-2-й и на 20-21-й день наблюдения.

Во второй группе больных отмечено статистически значимое влияние препаратов на следующие характеристики: доминирующий ритм (уменьшение представленности медленноволновой патологической активности – 41%), форма волн (уменьшение факторов регистрации дезорганизованной формы волн – 31%), индекс медленная волна – быстрая волна (уменьшение доли медленноволновой активности в спектре – 21%), стволовая дисфункция (увеличение случаев отсутствия признака – 32%) (p < 0,05). Не отмечено изменений показателей межполушарной асимметрии. Во второй группе определялось статистически значимое влияние на показатели стволовой дисфункции (увеличение количества случаев отсутствия регистрации признака – 24%) (p < 0,05). Не выявлено статистически значимого влияния на доминирующий ритм, форму волн, индекс медленная волна – быстрая волна.

Таким образом, можно отметить определенное влияние препаратов аторвакор® и вестинорм® на нормализацию показателей биоэлектрической активности головного мозга у пациентов с ишемическими инсультами в ВББ на фоне атеросклеротических изменений сосудов. Данные наблюдений представлены в таблице 8.

Нарушения липидного обмена и изменения церебральной гемодинамики приводят к изменению энергетического обмена. В динамике был рассмотрен один показатель энергетического обмена – КФК – в зависимости от сроков начала ишемического инсульта и лечения больных с применением препаратов аторвакор® и вестинорм®. Определение уровня активности КФК (ММ, МВ и ВВ) позволяло судить о структурно-функциональной полноценности мембранных образований, в частности цитоплазматических мембран, а значит о величине ишемического очага.

Данные нарушения возникают в результате изменений гемодинамики и появляющегося вследствие этого ишемического «повреждения» тканей. Результаты представлены в таблице 9.

Анализируя полученные данные, можно заключить, что в группе больных, не получавших в комплексной терапии статины и бетагистин, улучшение показателей, то есть снижение активности КФК, отмечалось лишь к 20-м суткам, но даже в этот период сохранялись признаки гиперферментации.

В группе больных, получавших аторвакор® и вестинорм®, значительное снижение активности КФК отмечалось уже к 10-м суткам, а активность ВВ-изоформы КФК (маркер повреждения мозговой ткани) превышала показатели первой группы на 10%. Выявленные изменения, по-видимому, можно объяснить улучшением кровоснабжения ствола головного мозга и многочисленными плейотропными эффектами статинов.

Выводы

1. Под влиянием курсового приема препаратов аторвакор® и вестинорм® у больных в острый период ишемического инсульта в ВББ отмечается значительное улучшение общего самочувствия, характеризующееся уменьшением головокружения, головной боли, шума в ушах, снижением общей утомляемости, улучшением координации движений.

2. При динамическом наблюдении пациентов отмечено, что в группе больных, принимавших аторвакор® и вестинорм®, уже на 10-е сутки была отмечена нормализация неврологического статуса (регресс вестибулоатактического и сенсорного синдромов), в то время как в контрольной группе данные показатели восстанавливались лишь к концу наблюдения.

3. После 20-дневного курса лечения препаратами аторвакор® и вестинорм® у лиц с ишемией в ВББ улучшилась церебральная гемодинамика, что обусловлено:

• увеличением линейной скорости кровотока в ОСА и ВСА;

• улучшением кровообращения в ВББ за счет увеличения объемной скорости кровотока;

• снижением тонуса в позвоночных артериях путем непосредственной стимуляции H₁-рецепторов сосудов и опосредованно через H₃-рецепторы.

4. Под влиянием препарата вестинорм® наблюдались:

• редукция жалоб вестибулоатактического синдрома на 65%;

• уменьшение жалоб на головокрудение на 30%;

• уменьшение жалоб на шаткость при ходьбе на 57%.

5. В результате приема препаратов аторвакор® и вестинорм® в дозе 20 мг за 20 дней наблюдения отмечена нормализация показателей липидного спектра крови, особенно общего ХС и ХС ЛПНП:

• общий ХС снизился на 10%;

• ХС ЛПОНП снизился на 23%;

• ТГ снизились на 22%;

• ЛПВП повысились на 6%.

6. Прием препаратов аторвакор® и вестинорм® оказывает регулирующее влияние на биоэлектрическую активность головного мозга, вследствие чего наблюдаются:

• уменьшение представленности медленноволновой активности;

• уменьшение факторов регистрации дезорганизованной формы волн;

• уменьшение стволовой дисфункции.

7. Под влиянием проводимого лечения отмечено достоверное снижение активности изоформ КФК, что свидетельствует о нормализации показателей энергетического обмена обмена мозговой ткани в острый период ишемического инсульта.

Таким образом, прием препаратов аторвакор® и вестинорм® в комплексной терапии ишемических инсультов в ВББ мозга является патогенетически обоснованным, поскольку данные препараты воздействуют на основные механизмы патогенеза – оптимизируют кровоток, нормализуют функциональную активность вестибулярных структур ствола мозга, что способствует центральной вестибулярной компенсации, нормализуют показатели липидного, энергетического обмена, биоэлектрическую активность мозга.

Назначение препаратов аторвакор® и вестинорм® показано в острый период ишемического инсульта в ВББ. Рекомендовано применение препарата аторвакор® в течение 6 месяцев, с повторным скринингом липидограммы, трансаминаз, УЗИ магистральных артерий головного мозга с последующей коррекцией дозы. Препарат вестинорм® рекомендован по 48 мг на протяжении 2 месяцев с последующей консультацией невролога.

Список литературы находится в редакции.

* * *