Разделы:
Зарубежный опыт
Рекомендации по медикаментозному лечению тикозных расстройств
Распространенность тикозных расстройств, в частности синдрома Туретта (СТ), достаточно высокая и составляет 3-4% для хронических моторных или голосовых расстройств и 1% для СТ. Обычно тики начинаются в возрасте от 4 до 8 лет,
пик их тяжести приходится на возраст более 10 лет, а после 20 лет часто отмечается ремиссия. В целом СТ имеет благоприятный прогноз: катамнестические исследования указывают на то, что приблизительно у трети детей с СТ симптомы не проявляются, а еще у трети имеются слабовыраженные тики, которые не требуют врачебного вмешательства. У лиц с явным снижением функционирования, которое связано
с тиками, нефармакологические или фармакологические вмешательства следует рассматривать как дополнение к психообразованию, а не как последовательный шаг, связанный с нарастанием выраженности симптомов.
В статье С. Verdellen et al. «European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmacological treatment», опубликованной в European child & adolescent psychiatry (2011; 20: 173-196), приведены рекомендации по лечению СТ и других тикозных расстройств. Данный документ представляет обобщенное согласованное европейское руководство по медикаментозному
лечению СТ для ежедневной практики клиницистов. Поскольку существует недостаточно экспериментальных исследований, которые соответствуют строгим критериям отбора, руководство фокусируется на рекомендациях, основанных
на опыте и мнении экспертов.
Показания для лечения СТ
Рекомендации по лечению СТ применимы и к другим хроническим тикозным расстройствам. Решение о лечении СТ должно приниматься после проведения тщательной и обширной диагностической оценки. Сложно создать руководство по фармакологическому лечению СТ, поскольку, во-первых, у пациентов с СТ симптомы очень вариабельны, во-вторых, характерны временные колебания тиков, в-третьих, сопутствующие состояния затрудняют лечение тиков. Кроме того, субъективное ухудшение не всегда соответствует объективной тяжести тиков: у некоторых лиц с относительно тяжелыми тиками отмечается лишь легкое снижение функционирования, тогда легкие тики могут вызывать значительные страдания.
У многих детей и подростков с СТ тики не требуют лечения, так как они им не мешают в их повседневной жизни. Только небольшое число лиц, страдающих тиками, обращаются за медицинской помощью. У большинства пациентов психообразование и разъяснение с последующей наблюдательно-выжидательной стратегией дают хороший результат и при СТ способствует лучшей переносимости симптомов и снижению стресса. Психообразование включает информирование о кратко- и долговременной вариабельности тиков, естественном течении и возможных сопутствующих состояниях. Стратегия наблюдения и выжидания также поддерживается недостаточной доказательной базой о долгосрочном влиянии фармакотерапии на течение заболевания (прогноз заболевания, влияние на процессы развития нервной системы). Фармакологическое лечение, скорее всего, является симптоматическим и лишь уменьшает выраженность тиков, но не лечит их.
Показания к фармакологическому и нефармакологическому лечению тикозных расстройств
Дифференциальная диагностика тикозных расстройств включает разграничение тиков и других моторных расстройств, что обычно не представляет большой сложности. Важно выявить сопутствующие состояния и оценить их роль в снижении повседневного психосоциального функционирования пациента. Необходимость лечения тиков следует рассматривать при ряде обстоятельств, о которых речь пойдет ниже, а особенно при их персистенции.
Субъективный дискомфорт при тиках
Боль при СТ возникает после частых и интенсивных тиков, вызывая дискомфорт из-за напряжения мышц. Такая боль обычно является мышечно-скелетной, хотя в редких случаях может быть нейропатической. Иногда тики могут приводить к травмам. Телесные повреждения во время тиков с большой амплитудой могут быть причиной боли, но их необходимо дифференцировать с самоповреждениями. Некоторые пациенты сообщают о том, что тики усиливаются при головных болях или мигрени. В таких случаях с целью уменьшения потребления анальгетиков могут быть назначены медикаменты, предотвращающие тики.
Нарушение социального функционирования и эмоциональные проблемы
Хронические сложные моторные и громкие голосовые тики могут вызывать социальные проблемы и повлечь за собой социальную изоляцию, а также высмеивание со стороны сверстников или стигматизацию. Однако тики не во всех случаях приводят к снижению социального функционирования. Поэтому вопросы о социальных проблемах и потребностях должны быть подвержены всесторонней оценке. Например, родители маленьких детей часто чрезмерно обеспокоены социальными проблемами; подростки иногда переоценивают социальные последствия своих тиков, однако дети часто толерантны к тикам. В старших классах высмеивание и стигматизация, связанные с тиками, более распространены. Частые голосовые тики могут нарушать плавность речи, влияя таким образом на процесс общения. Кроме этого, на занятиях дети могут прилагать усилия, чтобы подавить тики, что в свою очередь снижает внимательность на уроках и негативно сказывается на академической успеваемости. Кроме вышесказанного, в ответ на социальные проблемы, негативные реакции социального окружения у некоторых пациентов развиваются депрессивные и тревожные симптомы, формируются низкая самооценка и/или социальная замкнутость.
Подходы к фармакологическому лечению СТ
Фармакологические методы лечения, не имея при этом достаточной доказательной базы, используют значительно чаще, чем психообразование. Результаты клинических исследований, как и данные визуализации и изучения биологических жидкостей (крови, мочи, спинномозговой жидкости), тканей мозга умерших пациентов, стали основой для появления гипотез о биохимических нарушениях при СТ. Несмотря на то что доказательные данные указывают на нарушения в дофаминергической системе, метаболические нарушения при СТ, вероятно, затрагивают серотонин-, норадреналин-, глутамат-, холин- и ГАМК-ергическую и опиодную системы. Кроме того, имеются доказательства, что эти системы взаимодействуют между собой, в частности дофамин- и серотонинергическая. Модуляция дофаминергического метаболизма (в частности путем блокады постсинаптических D2-рецепторов) является основным механизмом действия препаратов, которые используются для лечения тиков.
Обзор литературы
Для разработки Европейского руководства по медикаментозному лечению синдрома Туретта рабочая группа Европейского общества по изучению СТ провела обзор и обсуждение доступной литературы. Хотя лечению СТ посвящено много исследований, лишь некоторые из них соответствуют строгим качественным критериям. Именно поэтому поиск был разделен на два этапа. Сначала представлены доказательства наивысшего качества по данным существующих Кокрановских обзоров в этой области. Затем был сделан всесторонний обзор всех возможных видов медикаментозного лечения СТ, включающий исследования эффектов фармакологического лечения СТ и других тикозных расстройств, выявленные в базах данных MedLine, PubMed и EMBASE с 1970 г. по ноябрь 2010 г.
Кокрановские обзоры
Несмотря на то что клинический опыт свидетельствует о наличии множества вариантов фармакологического лечения тиков, в действительности доказательная база, основанная на результатах рандомизированных клинических испытаний (РКИ), чрезвычайно ограничена. Поэтому неудивительно, что во всех трех существующих Кокрановских обзорах по вопросу медикаментозного лечения тиков и СТ были сделаны одинаковые выводы – доказательства эффективности и безопасности не позволяли сформулировать рекомендации.
Pringsheim et al. включили в анализ 6 РКИ, в которых изучали пимозид как средство терапии СТ (всего 162 участника в возрасте 7-53 лет). В двух из них пимозид сравнивали с плацебо и галоперидолом. Во всех 6 испытаниях пимозид более эффективно уменьшал выраженность тиков по сравнению с плацебо. Несмотря на то что он менее эффективен, чем галоперидол, побочных реакций было меньше. В двух испытаниях, в которых сравнивали пимозид и рисперидон, не выявлено значимых отличий между препаратами как в отношении редукции симптомов, так и в побочных реакциях.
В недавнем Кокрановском обзоре анализировали все двойные слепые РКИ, в которых плацебо сравнивали с атипичными антипсихотиками в лечении тиков при СТ. Рисперидон превосходил плацебо в одном испытании, хотя 95% доверительные интервалы были широкими. В двух испытаниях не выявлено статистически значимых отличий между рисперидоном и плацебо, а также между зипразидоном и плацебо. Рисперидон вызывал развитие экстрапирамидных побочных симптомов (ЭПС) и увеличение массы тела.
В третьем Кокрановском обзоре по фармакологическому лечению СТ анализировали публикации об эффектах дельта-9-тетрагидроканабинола (дельта-9-ТГК). Количество пациентов в двух исследованиях составило всего 28 человек. Хотя в обоих исследованиях сообщалось о положительном действии дельта-9-ТГК, снижение выраженности тиков было незначительным и отмечалось только некоторыми методиками оценки результатов.
В целом во всех трех доступных Кокрановских обзорах подчеркивается необходимость проведения дальнейших исследований с большими продолжительностью и выборками с тем, чтобы изучить безопасность и эффективность медикаментозного лечения СТ.
Всесторонний обзор
Антипсихотические препараты. Уже более 40 лет сообщается о положительном эффекте блокаторов дофаминовых D2-рецепторов в лечении тиков (уменьшение выраженности тиков в 70% случаев). В частности, блокада стриарных D2-рецепторов дофамина приводит к редукции тиков. Однако степень блокады этих рецепторов также коррелирует с уровнем нежелательных побочных реакций, таких как ЭПС и поздняя дискинезия (ПД).
На протяжении долгого времени контролируемые плацебо исследования лечения СТ проводились только для того, чтобы доказать эффективность типичных антипсихотиков – галоперидола и пимозида. В одном раннем рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо перекрестном испытании оба препарата значимо снижали частоту тиков у 9 пациентов с СТ. Результаты следующего рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования (57 лиц с СТ) подтвердили, что как галоперидол, так и пимозид эффективнее плацебо, однако галоперидол оказывает более значительный эффект. При приеме галоперидола побочные реакции отмечались чаще в сравнении с плацебо, однако их частота значимо не отличалась при сравнении галоперидола и пимозида. Дозировки, использовавшиеся в этих исследованиях, составляли 2-20 мг/сут для галоперидола и 2-48 мг/сут для пимозида. Однако в клинической практике применялись более низкие дозы галоперидола (1-4 мг/сут) и пимозида (2-8 мг/сут), которые и в настоящее время используются для лечения СТ.
Третий типичный антипсихотик, флуфеназин, на протяжении многих лет применяли для лечения СТ в США. В открытом исследовании, включавшем как детей, так и взрослых, флуфеназин был эффективен в дозе 2-15 мг/сут у 17 из 21 пациента.
Большая частота сонливости и экстрапирамидных моторных побочных реакций (дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм, возможно, вызванные дофаминергической блокадой нигростриарных проводящих путей) ограничивают применение типичных антипсихотиков, особенно в высоких дозах. Также сообщалось, что акатизия, вызванная антипсихотическими средствами, может усугублять выраженность симптомов. Кроме этого, имеются сведения о нескольких случаях развития ПД, что вызывает обеспокоенность в плане риска лечения типичными антипсихотиками.
Другие побочные реакции, например тревога или гиперпролактинемия, встречаются чаще, чем ПД. При длительном лечении галоперидолом повышение аппетита может привести к значительному увеличению массы тела.
Бензамиды (тиаприд, сульпирид и амисульприд) являются селективными антагонистами D2-рецепторов дофамина. Помимо связывания со сверхчувствительными D2-рецепторами дофамина в полосатом теле и вентральной части лимбической системы (голубое пятно), предполагается, что тиаприд блокирует некоторые серотонинергические рецепторы (5-HT3, 5-HT4). В 70-е годы появились сведения об успешном лечении СТ тиапридом. Проведено несколько контролируемых плацебо исследований с небольшими выборками. Основными побочными реакциями были сонливость, умеренная преходящая гиперпролактинемия и увеличение массы тела. Значительное повышение веса является, скорее, исключением, чем правилом, так как средняя прибавка составляет 2-4 кг при приеме препарата в диапазоне доз 100-900 мг/сут. Тиаприд не оказывает отрицательного влияния на когнитивные способности детей.
В 1970 г. сообщалось о благоприятном эффекте сульпирида при тиках. Этот высокоселективный антагонист D2-рецепторов дофамина реже, чем галоперидол, вызывает экстрапирамидные и вегетативные побочные явления. Помимо легкого антипсихотического действия, препарат в низких дозах (50-200 мг/сут)
обладает некоторым антидепрессивным, а также стимулирующим и анксиолитическим эффектами. Наиболее частая побочная реакция – седация (16,4%). Отмечен один случай усугубления тиков при лечении СТ комбинацией сульпирида и имипрамина.
Об успешном лечении СТ амисульпридом сообщается лишь в отдельных публикациях о клинических случаях.
Атипичные антипсихотические средства также эффективны в лечении СТ. Наиболее качественные доказательства эффективности рисперидона. Все атипичные антипсихотики рассматриваются в том порядке, в котором они были одобрены FDA.
Клозапин – дибензодиазепин со свойствами 5-НТ2А-, 5-HT2C-, 5-НТ3-рецепторов и слабого D1-антагониста. Это – первый утвержденный и одобренный в 1990 г. FDA атипичный антипсихотический препарат. В нескольких сообщениях о клинических случаях не отмечена его эффективность в лечении СТ, также имеются сведения о серьезных побочных реакциях.
Наиболее изученным атипичным антипсихотиком для лечения СТ является рисперидон, одобренный FDA в 1993 г. Препарат обладает высоким сродством к D2- и 5-HT2А-рецепторам. Однако в нескольких сообщениях о клинических случаях и открытых исследованиях с участием небольших групп пациентов разного возраста рисперидон показал схожую эффективность с галоперидолом и пимозидом при меньшей частоте побочных реакций. Рисперидон также эффективен при агрессивном поведении у пациентов с СТ. Кроме того, он положительно влияет не только на тики, но и на нарушения сна.
За последние 10-15 лет было опубликовано несколько сообщений и открытых исследований об эффективности оланзапина (одобрен FDA в 1996 г.) в лечении СТ у подростков и взрослых. По сравнению с другими антипсихотиками оланзапин в большей степени влияет на 5-HТ2-рецепторы, чем на D2-рецепторы. Это может объяснять меньшую частоту развития ЭПС. Наиболее часто сообщается о таких побочных реакциях, как сонливость/седация, повышение аппетита с последующим увеличением массы тела.
Кветиапин, одобренный FDA в 1997 г., обладает большим сродством к 5-HТ2-рецепторам, чем к D2-рецепторам и показал свою эффективность в редукции тиков у детей с СТ.
Несмотря на то что возлагались большие надежды на зипразидон (одобрен FDA в 2001 г., не вызывает увеличения массы тела), лишь в одном рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании и одном открытом испытании препарат их оправдал. Средняя доза зипразидона, которая была эффективнее плацебо в редукции тиков, составляла
28,2 мг. Наиболее частой побочной реакцией была легкая преходящая сомноленция на фоне приема низких доз препарата (5-20 мг/сут), что совпадает с клиническими наблюдениями.
Арипипразол, одобренный FDA в 2002 г., обладает высоким сродством к D2-рецепторам, что отличает препарат от других атипичных антипсихотиков. Также он действует как парциальный агонист 5-HT1A-рецепторов и мощный антагонист 5-HT2A-рецепторов. Такой фармакологический профиль позволяет предположить, что арипипразол может превосходить прежние варианты фармакологического лечения СТ даже в рефрактерных случаях. О его значительной эффективности сообщалось в 201 источнике у 31 взрослого пациента. Однако до сих пор проведено недостаточно рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований. Согласно Budman et al., в ретроспективном обсервационном исследовании при участии 37 детей и подростков с рефрактерным к терапии СТ было показано, что арипипразол редуцировал тики и вспышки эксплозивности. Препарат достаточно хорошо переносился, однако 8 из 37 (22%) детей прекратили лечение. Наиболее частыми побочными реакциями были увеличение массы тела, акатизия и седация (средняя доза – 12,3 мг) у 29 пациентов, завершивших исследование. В открытом испытании с применением различных доз в течение 12 недель препарат показал хорошую эффективность в редукции тиков у 15 пациентов в возрасте 7-19 лет. Побочные явления в виде тошноты и седации встречались чаще всего, но их выраженность у пациентов уменьшалась в течение двух недель, за исключением одного случая, когда были жалобы на постоянную седацию, но прием препарата продолжался. Среднее увеличение массы тела в этом исследовании было незначительным.
Для новейших антипсихотических препаратов палиперидона (одобрен FDA в 2006 г.) и сертиндола (не одобрен FDA для использования в США) данные о лечении тиков не были опубликованы.
Норадренергические средства. В целом норадренергические средства (клонидин, гуанфацин и атомоксетин) в большинстве случаев используются для терапии расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ) и эффективны при комбинации легких тиков и РДВГ. Их супрессивное действие на тики представляется меньшим, чем у антипсихотических средств.
Несмотря на уже практически 30-летний опыт применения адренергического a2-агониста клонидина в лечении СТ, проведено недостаточное количество контролируемых исследований. Препарат чаще использовался в США, чем в Европе. Сообщения о случаях эффективного терапии СТ клонидином появились в 80-е годы, но доказательные данные открытых исследований были противоречивыми.
При использовании трансдермальной формы клонидина в рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо многоцентровом испытании (n = 326) значимое улучшение состояния при СТ отмечалось у 68,85% пациентов по сравнению с 46,85% в клинической контрольной группе (n = 111).
Побочные реакции клонидина включают седацию, сухость во рту, головную боль, раздражительность и пробуждения ночью. В начале лечения следует измерять артериальное давление и пульс и контролировать их во время подбора дозы. В некоторых клинических руководствах рекомендуется инициальный и последующий мониторинг ЭКГ. Многие авторы сообщают, что побочные явления, как правило, легкие и преходящие, однако другие ученые это мнение поддерживают не полностью, особенно при умеренных и тяжелых тиках, если требуются более высокие дозы.
Гуанфацин – другой адренергический a2-агонист с умеренной эффективностью в редукции тиков, который улучшает внимание у детей и подростков. Остается неясным вопрос о том, переносится ли гуанфацин лучше, чем клонидин.
Наиболее частыми побочными реакциями при приеме гуанфацина являются сомноленция, головная боль, слабость, седация, головокружение, раздражительность, боль в эпигастральной области и тошнота. Сомноленция, седация и слабость возникают в первые 2 недели и, как правило, преходящие.
Атомоксетин – селективный ингибитор обратного захвата норадреналина. Показано, что препарат уменьшал выраженность тиков и симптомов РДВГ в подгруппе детей, страдающих РДВГ и СТ. Во время лечения атомоксетином наблюдались значимое повышение средней частоты пульса, тошнота, уменьшение аппетита и массы тела. В сообщениях о клинических случаях описаны возникновение, рецидивы и обострение тиков после лечения атомоксетином.
Альтернативные подходы к лечению. Тетрабеназин – ингибитор везикулярного транспортера моноаминов второго типа. Препарат истощает запасы пресинаптического дофамина и серотонина и блокирует постсинаптические рецепторы дофамина. Гипотеза о повышенной чувствительности дофаминергических рецепторов предполагает их роль в развитии тиков при СТ, и с этих позиций тетрабеназин может быть альтернативой антипсихотикам. В некоторых клинических исследованиях гиперкинетических двигательных расстройств, включавших пациентов с СТ, тетрабеназин показал свой потенциал в ослаблении тиков. Результаты двух ретроспективных исследований историй болезней лиц с СТ
(n = 77, средний возраст – около 15 лет) показали, что лечение тетрабеназином длительностью 18-24 месяца приводило к умеренному/выраженному улучшению функционирования при СТ более чем у 80% пациентов. Побочные реакции включали сонливость/усталость (36,4%), тошноту (10,4%), депрессию (9,1%), бессонницу (7,8%), акатизию/паркинсонизм (6,5%), но эти симптомы регрессировали после снижения дозы. Увеличение массы тела было менее выраженным в дозах, при которых эффективность была сравнимой с лечением антипсихотиками, и у большинства пациентов, переведенных с антипсихотических препаратов на тетрабеназин, впоследствии наблюдалось снижение веса.
Согласно данным доклинических исследований на животных, никотин может потенцировать действие антипсихотических средств, которые используются для лечения СТ. Отмечено, что прекращение курения негативно сказывалось на течении СТ. Предварительные открытые исследования, в которых никотиновую жевательную резинку применяли в качестве дополнения к терапии антипсихотиками, показали, что это приводит к уменьшению частоты и тяжести тиков и улучшению концентрации внимания. Подобные результаты наблюдали и в последующем контролируемом испытании галоперидола и никотиновой жевательной резинки. Однако короткая продолжительность эффекта, горький вкус и желудочно-кишечные побочные реакции ограничивали комплайенс. Схожие результаты отмечены при использовании трансдермального никотинового пластыря для потенцирования галоперидола при СТ. Ретроспективные исследования продемонстрировали, что применение трансдермального никотинового пластыря приводило к значимой редукции тиков в среднем на протяжении 10 дней.
Сообщалось, что тетрагидроканабинол эффективен и безопасен в лечении тиков, не влияет на нейропсихологические способности. Эти данные основаны на результатах рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования, в котором 24 взрослых пациента с СТ на протяжении 6 недель принимали тетрагидроканабинол по 10 мг/сут. Серьезных побочных реакций не отмечалось. Пациенты сообщали о сонливости, усталости и сухости во рту, которые были легкими.
Помимо вариантов фармакологического лечения с системным действием, появляются доказательства эффективности инъекций ботулинического токсина при лечении стойких локализованных (несложных) моторных, а иногда и голосовых тиков путем временного ослабления вовлеченных мышц. Изначально инъекции ботулинического токсина применяли в отдельных тяжелых случаях. Затем появились и другие сообщения о случаях или сериях случаев у детей старше 8 лет. Marras et al., основываясь на результатах своего рандомизированного двойного слепого контролируемого испытания, показали, что инъекции ботулинического токсина позволяли снизить необходимость в терапии тиков. Однако пациенты субъективно не отмечали улучшения на фоне такого лечения. Это, возможно, обусловлено тем фактом, что лишь некоторые варианты тиков подходили для этого метода лечения.
Талипексол – агонист дофамина, который, как предполагают, преимущественно влияет на пресинаптические рецепторы дофамина, изучали в одном рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании. Талипексол плохо переносили 13 взрослых мужчин с СТ по причине клинически значимых побочных эффектов – седации и головокружения. В переносимых дозах уменьшение выраженности тиков не отмечали. Эти данные указывают на то, что препарат не имеет клинического значения при рутинных методах лечения тикозных расстройств.
Клоназепам – бензодиазепин, который главным образом действует на ГАМК-ергическую систему. Препарат уже длительное время применяют при СТ в дозе до
6 мг/сут. Хотя при СТ контролируемые плацебо испытания терапии клоназепамом не проводились, были выполнены открытые исследования у взрослых и подростков с СТ. Как и у всех бензодиазепинов, толерантность и побочные реакции, включающие седацию, проблемы кратковременной памяти, атаксию и парадоксальную расторможенность, ограничивают применение клоназепама. Данные о других бензодиазепинах отсутствуют. Исключение составляет сообщение об эффективном лечении диазепамом тиков лица у детей.
Агонист ГАМКB-рецепторов баклофен, который применяется для лечения спастичности, изучали в открытом исследовании при участии большой когорты детей с СТ. Значимое уменьшение тяжести тиков наблюдали у 250 из 264 пациентов, получавших баклофен. В небольшом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо испытании у 10 детей наблюдалось улучшение функционирования, но частота и тяжесть тиков не изменялись. Результаты этих исследований лишь умеренным образом поддерживают применение баклофена при СТ. Частыми побочными реакциями являлись седация и головокружение.
В открытых исследованиях было показано, что другой ГАМК-ергический препарат, леветирацетам, снижал выраженность тиков при СТ. Побочные явления, а также сведения о том, что препарат не изменял средних значений по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (YGTSS) и шкале общего клинического впечатления, по данным двух небольших двойных слепых контролируемых плацебо исследований, ставят под вопрос его пользу в лечении СТ.
По данным небольшого рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования с участием пациентов различного возраста, топирамат снижал выраженность тиков (n = 20; 7-65 лет). Эти данные совпадают с результатами обзора историй болезни 41 пациента с СТ, а также с предварительными сообщениями об успешной терапии топираматом во время снижения доз или прекращения приема ранее назначенных медикаментов на протяжении первых двух недель лечения.
Отмечено, что литий успешно редуцировал тики у 5 из 10 детей и подростков в одном исследовании, у мужчины в возрасте 22 лет (клинический случай) и у трех подростков с СТ, которых первоначально лечили галоперидолом. Описаны и неудачные попытки терапии литием.
В рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании (n = 10) отмечены случаи, когда терапия агонистом опиоидных рецепторов налоксоном приводила к редукции тиков. В некоторых испытаниях указывается на различия в ответе на налоксон при СТ, что может зависеть от эффекта доза – ответ.
Также уделялось внимание лечению, которое модулирует аутоиммунные реакции организма. У детей, соответствовавших критериям аутоиммунного нейропсихиатрического расстройства, вызванного стрептококковой инфекцией (подгруппа детей с обсессивно-компульсивным [ОКР] и/или тикозным расстройствами, симптомы которых обострялись после стрептококковой инфекции), плазмафарез и внутривенное введение иммуноглобулина эффективно уменьшали выраженность симптомов. В небольшом проспективном исследовании профилактический прием антибиотиков (пенициллин и азитромицин) на протяжении 12 месяцев у детей, соответствовавших критериям аутоиммунного нейропсихиатрического расстройства, вызванного стрептококковой инфекцией, был ассоциирован со значительным снижением частоты обострений. В одном случае при СТ отмечали благоприятный эффект целекоксиба, ингибитора ЦОГ-2.
Наконец, несистематически изучали широкий спектр нейроактивных средств, в результате чего были получены разнообразные данные об их эффективности в лечении СТ. Например, уделялось внимание буспирону, карбамазепину, метоклопрамиду, физостигмину и спиродолина мезилату.
Лечение тиков в контексте сопутствующих состояний. У детей и подростков с СТ часто наблюдаются сопутствующие психиатрические нарушения. В клинических выборках пациенты с СТ в половине случаев соответствуют критериям РДВГ и, наоборот, СТ выявляют у 20% детей с РДВГ. Такое сочетание СТ и РДВГ в большинстве случаев связано с серьезными психопатологическими, социальными и академическими нарушениями, что негативно сказывается на течении РДВГ. Также пациенты с СТ чаще страдают от обсессивно-компульсивных симптомов, а также обсессивно-компульсивного синдрома или ОКР (около 50%). Характерную необходимость в достижении «чувства правильности» при СТ можно рассматривать как указание на континуум СТ и ОКР.
При лечении сопутствующих расстройств важно помнить, что последние чаще вызывают клинически значимое снижение функционирования, чем сами тики. Поэтому важно определить соответствующие цели лечения (тики или сопутствующие состояния) при принятии решения о выборе терапии (рис. 1). Таким образом, во многих случаях не тики, а сопутствующие состояния, например РДВГ или ОКР, требуют лечения. Клиницистам следует избегать одновременного использования двух препаратов (к примеру один – для терапии тиков, другой – симптомов РДВГ). Лечение сопутствующих состояний, таких как РДВГ, может снизить выраженность стресса и улучшить внимание, а иногда и редуцировать тики, усиливая способности пациента подавлять их.
Алгоритм лечения сопутствующих состояний в контексте СТ схож с терапией этих состояний без наличия СТ. Контролируемые клинические испытания с хорошим дизайном не показали усугубления тиков у лиц, которых лечили стимуляторами, и эти препараты не провоцировали развитие тиков даже у детей группы риска.
Длительное лечение метилфенидатом не связано с увеличением тяжести тиков. В двухгодичном проспективном открытом исследовании была проведена оценка 34 детей препубертатного возраста с РДВГ и хроническим множественным тикозным расстройством. Авторы не выявили доказательств изменения частоты или тяжести тиков при поддерживающей терапии метилфенидатом, тогда как первоначальное улучшение поведения сохранялось. Лечение поддерживающими дозами связано с улучшением симптомов РДВГ, что указывает на сохранение эффекта.
Однако высокие дозы стимуляторов (45 мг метилфенидата дважды в день и 22,5 мг дексамфетамина дважды в день) приводят к обострению тиков. Другие варианты медикаментозного лечения РДВГ на фоне СТ включают клонидин, атомоксетин и дезипрамин.
Пациенты с сопутствующим СТ ОКР в меньшей мере отвечают на монотерапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина по сравнению с пациентами с ОКР без тиков. Эффективным может быть одновременное назначение антипсихотических препаратов.
Проблемные вопросы клинических рекомендаций по медикаментозному лечению СТ
К сожалению, со времен обзора Robertson и Stern не было отмечено прогресса в совершенствовании доказательной базы касательно фармакологического лечения СТ. Авторы обзора отметили, что лечение СТ основывается на данных сообщений о клинических случаях, клинического опыта, а с недавнего времени слепых испытаний, проведенных с участием небольшого количества пациентов. В идеале, в соответствии с рекомендуемыми принципами доказательной медицины, эффективность препарата должна быть показана в рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях. Однако даже сегодня доказательства эффективности многих средств, которые рассматриваются как лекарственные средства для фармакологического лечения СТ, часто основаны на открытых или рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях с небольшим размерами выборки. Принимая во внимание сказанное, есть только один препарат, который одобрен для лечения СТ в большинстве европейских стран, – галоперидол. Однако ввиду его побочных реакций в современной клинической практике его относят к третьей линии лечения.
В частности, нет достаточного количества рандомизированных двойных слепых испытаний, в которых непосредственно сравнивали различные варианты фармакологического лечения СТ с включением группы плацебо. Более того, гетерогенность тикозных расстройств по их тяжести, частоте, локализации и сложности тиков, а также паттерны сочетания с сопутствующими состояниями требуют дальнейших исследований с тем, чтобы определить факторы, которые могут быть полезны в прогнозировании ответа на лечение различными психофармакологическими средствами. Знания в этой области могут помочь клиницистам более четко подбирать терапию. В настоящее время нет данных, позволяющих прогнозировать ответ на лечение другими медикаментами, если не удалось достичь ответа на препарат, назначенный в качестве средства первой линии. В существующих исследованиях не всегда во внимание принимаются естественное обострение и угасание тиков (рис. 2). Это требует более длительного наблюдения и более совершенных методов, чем те, которые использовались в большинстве исследований. Также недостаточно изучена долговременная эффективность и побочные реакции. В любом случае лечащий врач должен знать профиль побочных эффектов препарата, чтобы при необходимости провести соответствующие контрольные лабораторные тесты.
К тому же отсутствуют исследования, в которых сравнивали эффективность поведенческого и фармакологического лечения пациентов с СТ. Таким образом, в настоящее время отсутствуют доступные научные данные о том, с какой терапии следует начинать – с поведенческой или медикаментозной. Поведенческая терапия может иметь больший долговременный эффект и меньше побочных реакций, однако требует достаточной мотивации и определенных способностей к самонаблюдению, что в некоторой мере ограничивает ее использование у пациентов младшего возраста. Важный аспект при принятии решения о выборе метода лечения (поведенческая или медикаментозная терапия) – предпочтения пациента. Несомненно, при неэффективности поведенческой терапии следует начинать медикаментозную. И, наоборот, при неэффективности медикаментозного лечения и/или при непереносимости препаратов можно предлагать пациентам возобновить или начать поведенческие вмешательства.
Оценка ответа на лечение
Клиницист должен информировать пациента и его родителей о том, что цель фармакологического лечения СТ состоит не только в полном устранении тиков, но и в улучшении психосоциального функционирования, которое с ними связано. Нереалистичные ожидания от эффективности фармакологического лечения СТ могут привести к фрустрации ребенка, членов его семьи и врача. Желание полностью подавить тики может привести к злоупотреблению препаратами и развитию побочных реакций, что станет большей проблемой, чем сами тики. Примерами такого злоупотребления могут быть седация в дневное время и патологическая прибавка в весе. Семью следует информировать о том, что редукция тиков достигается в 25-50% случаев.
При оценке эффективности лечения клиницисту следует всегда осознавать естественное обострение и угасание тиков при СТ. Рекомендуется постоянно использовать оценочные шкалы с тем, чтобы объективизировать оценку терапии. Вероятно, наиболее подходящей является шкала YGTSS – полуструктурированное интервью, в котором отмечаются количество, частота, интенсивность, сложность и препятствия, вызванные моторными и голосовыми тиками по отдельности. Также может быть рекомендована более простая в использовании краткая шкала оценки тяжести синдрома Туретта (TSSS), разработанная Shapiro et al.
Рекомендации по применению отдельных препаратов
Результаты обзора литературы свидетельствуют о том, что лучшие доказательства рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований доступны для типичных антипсихотиков – галоперидола и пимозида, причем большие эффективность и безопасность отмечены у последнего, за исключением кардиотропных эффектов. Однако в европейской клинической практике атипичные антипсихотики постепенно вытесняют галоперидол и пимозид. Здесь, без сомнений, лучшие доказательные данные доступны для рисперидона. Этот препарат изучен больше других. Низкий риск побочных реакций по сравнению с типичными антипсихотиками свидетельствует в пользу его клинического применения. Хотя атипичные антипсихотики, как правило, ассоциированы с меньшим риском развития ЭПС у лиц молодого возраста, более высокий риск связан с быстрым наращиванием доз. Кроме того, обширный опыт применения атипичных антипсихотиков указывает на то, что следует учитывать риск метаболического синдрома и пролонгации интервала Q-T. Нелегко прогнозировать эти риски у пациентов, страдающих СТ, особенно у детей и подростков, что обусловлено небольшим количеством долгосрочных исследований в этой группе.
Выбор вида фармакологического лечения основывается не только на эффективности и профиле побочных реакций, но также и на его возможностях в рефрактерных к терапии случаях. В частности, многообещающим препаратом является арипипразол, что связано с низкой вероятностью увеличения массы тела, и предполагается его эффективность у пациентов, которые не отвечали на предыдущее лечение. Однако контролируемых плацебо исследований арипипразола все еще недостаточно.
Доступный клинический опыт применения препаратов также играет важную роль в выборе терапии. В немецкоязычных странах бензамиды, такие как тиаприд и сульпирид, обычно используются в качестве средств первой линии лечения СТ, в частности у детей и подростков. Действительно, в немецких руководствах по лечению тикозных расстройств без сопутствующих эмоциональных/обсессивных симптомов упоминается тиаприд. В США тиаприд и сульпирид недоступны. Поэтому эти средства не упоминаются в обзорах американских авторов и их клиническая эффективность, равно как и фармакологические свойства, менее изучены. Несмотря на небольшую доказательную базу, Robertson и Stern в своем обзоре пришли к заключению, что тиаприд и сульпирид следует рекомендовать для лечения СТ ввиду отличного равновесия между эффективностью и переносимостью, что подкрепляется опытом десятилетий клинической практики.
Тяжесть тиков и наличие сопутствующих заболеваний могут оказывать влияние на выбор терапии. Несмотря на то что доказательные данные свидетельствуют об антитикозном действии клонидина, который является не столь «жестким» препаратом по сравнению с антипсихотиками, клонидин оказывает благоприятное влияние на течение РДВГ и одновременно подавляет тики, в особенности легкие и умеренные. Кроме этого, препарат смягчает проявления бессонницы и снижает тревогу.
Принимая во внимание относительный недостаток доказательных данных, важно учитывать мнения экспертов. С этой целью по электронной почте членам Европейского общества по изучению СТ была разослана анкета. Всем клиницистам с богатым опытом лечения СТ был поставлен вопрос: какое психофармакологическое средство они избрали бы в первую, вторую, третью и последующую очередь при доступности препаратов и отсутствии противопоказаний для лечения сопутствующих расстройств. Было получено 22 ответа из 60 разосланных. Каждый первый выбор средства был оценен в 4 балла, второй – в 3, третий – в 2 и дополнительное средство –
в 1. Как указано в таблице 1, наибольшую поддержку экспертов получил рисперидон, значительную – клонидин, арипипразол и пимозид (табл. 2).
Основываясь на доступных доказательствах, опыте применения препаратов и предпочтениях экспертов, рисперидон может быть рекомендован в качестве препарата первой линии для лечения тиков. Наиболее выраженные побочные реакции рисперидона, такие как увеличение массы тела и седация, в наибольшей мере ограничивают его применение. Сравнительно хорошие доказательства и лучший профиль переносимости по сравнению с галоперидолом имеет пимозид. На основании большого клинического опыта и благоприятного профиля безопасности могут быть рекомендованы тиаприд и сульпирид, однако необходимо больше данных контролируемых исследований. Арипипразол обладает большим потенциалом, особенно в лечении рефрактерных случаев и, возможно, менее выраженным риском серьезного увеличения массы тела. Наконец, клонидин следует рассматривать при сопутствующем РДВГ. Все другие лекарственные средства, представленные в таблице 1, могут выступать в качестве альтернативы, если ответ на лечение одним или более из перечисленных препаратов был неудовлетворительным.
В случае сопутствующего РДВГ рисперидон является хорошим средством первой линии, что подкрепляется результатами клинических испытаний. Препарат можно сочетать с ингибитором обратного захвата серотонина. Принимая во внимание континуум тиков и ОКС, при недостаточном ответе для лечения тиков можно рекомендовать использование других средств – добавить ингибитор обратного захвата серотонина или рассмотреть проведение поведенческой терапии. Сопутствующее РГДВ можно лечить стимуляторами – атомоксетином и клонидином. Их также можно сочетать с антипсихотическими средствами для лечения тиков.
Современные руководства не содержат рекомендаций, касающихся доз препаратов. Как правило, начинать следует с малых доз, постепенно повышать их, тщательно контролируя ответ и побочные реакции. Большинство исследований включали как детей, так и взрослых, и на сегодняшний день нет четких данных о том, что эти две возрастные группы должны получать разное лечение, в частности это относится и к дозам препаратов. Есть указания на то, что дозы препаратов при лечении СТ у детей, подростков и взрослых не отличаются, если принимать в расчет массу тела, но данных об этом недостаточно.
Наиболее обширные данные свидетельствуют о том, что в большинстве европейских стран для лечения СТ лицензирован лишь один препарат – галоперидол. Назначение всех других средств (возможно, за исключением некоторых стран) не указывается в инструкциях по применению, что свидетельствует о недостаточном количестве данных об эффективности и безопасности, необходимых для того, чтобы органы регистрации одобрили соответствующие показания для этих медикаментов. Перед началом лечения это следует всегда обсуждать с семьей и пациентом.
Для достижения наилучшего результата план лечения конкретного пациента должен учитывать доступную диагностическую информацию, уровень функционального снижения, который связан с тиками, данные об эффективности и побочных реакциях выбранного препарата, а также предпочтения пациента.
Статья печатается в сокращении.
Подготовил Станислав Костюченко
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
