Разделы:
Взгляд на проблему
Когнитивные нарушения: возможно ли предупредить конверсию в болезнь Альцгеймера
По последним данным, в мире насчитывается 26,6 млн пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (БА). По прогнозам к 2050 г. число людей c этим заболеванием возрастет в четыре раза и превысит 100 млн человек. При деменции альцгеймеровского типа существует непростая задача для врачей, заключающаяся в своевременной диагностике данной патологии. Часто БА диагностируют на поздних стадиях заболевания, поскольку клинические симптомы проявляются уже на фоне выраженных нейродегенеративных изменений, что находит выражение в отложении амилоидного белка, клеточной дисфункции и других характерных изменениях.
Когнитивный дефицит выявляется еще задолго до развития явных признаков БА и постановки клинического диагноза. Для инициального периода, который может длиться до 15 лет, характерны субъективные когнитивные нарушения, которые включают, например, трудности в запоминании имен или цифр, забывание мест, где были оставлены какие-либо предметы, но при этом результаты психометрических тестов и тестов психического статуса находятся в пределах нормы. Затем наступает стадия предеменции, когда когнитивное снижение более выражено, чем в среднем характерно для индивида данного возраста и уровня образования, однако еще не нарушает ежедневную активность. Ранние симптомы БА могут затрагивать разные аспекты мышления и других функций, таких как речь, внимание, суждения, письмо и чтение; однако наиболее характерные симптомы – это мнестические нарушения. Более чем у 50% лиц с такими симптомами в течение 5 лет развивается деменция. С другой стороны, модификация образа жизни, в частности регулярные физические упражнения, тренировка мыслительных способностей, умеренное потребление алкоголя, диета и отказ от курения, снижают риск развития деменции; кроме того, существует возможность фармакологической интервенции в период длительной продромальной фазы БА. В настоящее время ясно, что совершенствование диагностики и ранние интервенционные стратегии должны быть приоритетными, что позволит уменьшить медико-социальные последствия этого разрушительного заболевания.
Современные тенденции в понимании БА
На сегодняшний день активно обсуждаются вопросы раннего выявления клинических, биохимических и/или анатомических маркеров, которые могут предсказать развитие и течение БА. Патологические изменения при БА включают образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных включений, которые в результате приводят к гибели нейронов и разрушению синапсов в мозговой коре и подкорковых зонах. Гибель нейронов и нейротрансмиттерные нарушения усугубляют мнестические расстройства, и именно этот этап является витальной фазой континуума «здравый ум – деменция». Несмотря на то что БА достаточно хорошо изучена, причины, лежащие в основе развития этого состояния, не вполне ясны. Прогресс в понимании патофизиологического каскада при БА со временем позволит разработать новые терапевтические и диагностические подходы. Они могут включать заместительную нейротрансмиттерную терапию, антиоксиданты, противовоспалительные вещества, эстрогены, факторы роста нервов и препараты, препятствующие образованию амилоида в головном мозге.
Данные экспериментальных исследований
Несмотря на значительные достижения молекулярной биологии и современной фармакологии, основной целью научных исследований в этой области было выявление терапевтических молекулярных мишеней. Однако сложная организация биологических систем является реальной преградой при разработке новых фармакологических средств. Так, одна система ген – протеин может взаимодействовать с рядом других; кроме того, на фоне внутриклеточных процессов происходят сложные клеточные взаимодействия, например на уровне синапсов мозговых нейронов. Фармакология третьего тысячелетия при разроботке новых препаратов будет основываться на более реальном понимании биологии, в частности с учетом сложной клеточной функции и клеточных взаимодействий. На сегодняшний день примером такого препарата является танакан, так как он оказывает мультимодальное влияние на клеточные процессы, экспрессию генов в частности, изменяя таким образом различные молекулярные параметры клетки.
Танакан – комплексный препарат, содержащий 24% флавоноидов и 6% терпеновых лактонов. Флавоноиды практически полностью представлены флавонол-О-гликозидами, а терпеновая фракция – гинкголидами A, B, C, M и J (3,1%) и билобалидом (2,9%). Танакан является современным «комплексным» препаратом, потому как он состоит из ряда активных субстанций и обладает разносторонними фармакологическими эффектами. Например, при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА, препарат оказывает многогранное действие как на молекулярном, так и на клеточном уровне. Танакан влияет на экспрессию генов, вовлеченных в процесс старения, связывает свободные радикалы, защищает от токсичных эффектов и тормозит агрегацию амилоида, повышает уровень секретаз и содержание аполипопротеина Е, влияет на цитохромоксидазу, обеспечивает защиту митохондрий, защищает от апоптоза и влияет на рецепторы к нейротрансмиттерам. Танакан обеспечивает защиту гиппокампа, предотвращает неблагоприятные эффекты нейротоксинов и оказывает антиоксидантное действие. На животных моделях было показано, что препарат влияет на поведение, память, когнитивные функции. О подобных эффектах сообщается и в клинических исследованиях.
Танакан является идеальным примером вещества, разработанного с помощью природных, естественных процессов, которое может использоваться для решения трудных биологических и медицинских задач. Это значит, что танакан может выступать в роли мультимодального средства терапии с большим потенциалом в лечении БА и других неврологических заболеваний.
В экспериментальных исследованиях изучали влияние танакана на молекулярные параметры, связанные с БА. Так, на животных моделях было показано, что препарат оказывает генетические эффекты, модифицируя экспрессию специфических генов в гиппокампе и церебральной коре – двух областях мозга, которые играют существенную роль при БА. В эксперименте продемонстрировано, что танакан изменяет экспрессию 30% генов (115 из 378), вовлеченных в процесс старения. Флавоноидный компонент танакана имеет антиоксидантные свойства, поэтому препарат можно применять для лечения заболеваний, при которых отмечается оксидативное повреждение свободными радикалами.
Апоптоз играет важную роль в процессе развития БА. По результатам экспериментальных исследований выявлено, что танакан проявляет антиапоптозные свойства. Например, при индукции апоптоза в клеточных культурах нейронов танакан оказывал дозозависимый ингибирующий эффект. Таким образом, танакан может предотвращать дегенерацию нейронов, характерную для БА. Кроме того, эти данные подтверждаются и другими исследованиями: танакан ведет себя как митохондриальный протектор, стабилизатор функций митохондрий. В одном испытании в культуре нейроэндокринных клеток PC12 c помощью депривации питательных веществ индуцировали нарушение функций митохондрий; под воздействием танакана удалось повысить уровень аденозинтрифосфата и стабилизировать мембранный потенциал митохондрий.
Сосудистая деменция как результат церебральной ишемии является отличным от БА состоянием, однако эти заболевания часто сочетаются, ишемия может влиять на патогенез БА, снижая запасы кислорода и питательных веществ. Нейропротекторные свойства танакана наблюдали на примере нескольких моделей ишемии у животных. Как уже упоминалось, препарат оказывал дозозависимое протективное действие, предотвращая отсроченную нейронную дегенерацию в гиппокампе грызунов, которым выполняли двустороннюю окклюзию общих сонных артерий. В этом ключе танакан проявляет три группы свойств: во-первых, значительно улучшает гистологическую картину, оказывая обратимое действие в отношении ишемии гиппокампальных нейронов зоны CA1; во-вторых, способствует уменьшению выраженности неврологических расстройств; в-третьих, защищает от потери митохондриальной COX III мРНК.
Терапевтический потенциал танакана подтверждается результатами ряда исследований, в которых благоприятные эффекты лечения демонстрировали на животных моделях заболеваний, отличных от БА. Известно, что сосудистая деменция является второй наиболее частой причиной деменции после БА. Существует целый ряд животных моделей сосудистой деменции, в частности модель глобальной церебральной ишемии у грызунов с развитием долгосрочных неврологических симптомов. У животных, которым вводили танакан после индукции ишемии, отмечалось значительное восстановление функций пространственной памяти, что коррелировало с более благоприятной гистологической картиной.
Поздняя дискинезия – это синдром, характеризующийся патологическими насильственными движениями, обычно в орофациальной области, который часто развивается на фоне длительной терапии нейролептиками (галоперидол). Механизм развития этого состояния неизвестен, однако высказывались предположения о роли оксидативного стресса. На крысиной модели орофациальных дискинезий, индуцированных введением галоперидола, танакан снижал выраженность насильственных движений,
протрузии языка. Эти результаты вызывают большой клинический интерес, особенно в свете сообщений о том, что танакан и галоперидол обладают дополнительным антипсихотическим действием. Кроме того, танакан снижает выраженность побочных эффектов галоперидола.
Таким образом, приведенные выше данные доклинических экспериментальных исследований свидетельствуют об эффективности танакана не только при когнитивных нарушениях в рамках БА, но и при других состояниях, в том числе двигательных расстройствах. В целом, можно говорить об эффективности танакана как нейропротекторного средства с мультифакторным действием. Полученные данные представляют большой интерес, однако их правомерность в отношении людей должна быть подтверждена результатами клинических испытаний.
Данные клинических исследований
Разработки в плане клинического применения танакана фокусировались на когнитивных функциях и их нарушениях, включая мнестические, которые являются фактором риска развития деменции. Однако кроме этого изучались вопросы влияния данного препарата на церебральный метаболизм глюкозы и на процессы восстановления неврологических функций после перенесенного инсульта.
Другим важным направлением является изучение эффектов танакана при атаксиях, в частности при атаксии Фридрейха. Это – аутосомно-рецессивное заболевание, которое развивается в результате дефицита фратаксина – митохондриального белка, принимающего участие в клеточном метаболизме железа. Оно накапливается внутри клеток, что в результате приводит к их повреждению. Заболеваемость атаксией Фридрейха составляет 1 случай на 50 тыс. человек (27 тыс. случаев в Европе ежегодно). Болезнь клинически дебютирует в 7-8 лет, а к 40 годам пациенты обычно умирают вследствие тяжелых кардиальных или неврологических осложнений. В настоящее время для лечения этого заболевания разрабатывается ряд препаратов; благодаря своим антиоксидантным и митохондриально-протективным свойствам танакан является потенциально эффективным средством терапии атаксии Фридрейха.
И действительно, в недавних экспериментальных исследованиях было показано, что танакан оказывает мощное влияние на оксидативный стресс, обусловленный избытком железа. На сегодняшний день проводится исследование, в котором трехмесячную терапию танаканом в дозе 120 мг сравнивают с плацебо в лечении лиц с атаксией Фридрейха. Первичная его цель –
показать улучшение митохондриального метаболизма, вторичная – оценить изменения симптомов по шкале оценки атаксии Фридрейха и определить уровень общего улучшения по субъективной визуально-
аналоговой шкале.
Также активно изучали эффекты танакана при инсульте. В фармакологических исследованиях было продемонстрировано, что двусторонняя окклюзия общих сонных артерий у грызунов приводит к специ-фической дегенерации гиппокампальной зоны CA1 и что танакан эффективно предотвращает повреждение этой зоны. В настоящее время проводится подобное исследование с участием пациентов, перенесших инсульт. Его целью является оценка влияния танакана на восстановление неврологических функций после недавно перенесенного инсульта.
Как подчеркивалось выше, в основном клинические исследования по применению танакана были сфокусированы на изучении его влияния на когнитивные функции на различных этапах развития патологического процесса. Так, терапию БА следует начинать как можно ранее с тем, чтобы предотвратить нейродегенерацию, которая приводит к развитию деменции; сегодня внимание сосредоточено на мнестических эффектах танакана на ранних стадиях БА.
Когнитивные и нейросенсорные нарушения в пожилом возрасте являются значимой проблемой общественного здравоохранения, особенно в свете того, что 12-15% населения планеты – лица старше 65 лет. Предполагается, что физиологическое старение приводит к незначительному снижению когнитивных функций, таких как внимание, память и др. В норме снижение когнитивных способностей не имеет клинического значения, однако у пациентов с развивающимся слабоумием, когда отмечается гибель нейронов, потеря синапсов и снижение концентрации нейромедиаторов, нарушения когнитивных функций становятся более явными.
Нарушение инсулинового пути передачи клеточных сигналов может быть ранним патофизиологическим событием при спорадической БА. Исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии с флуоро-деоксиглюкозой показали, что у пациентов с БА отмечается снижение кровотока и мозгового метаболизма в коре височно-теменной области. Эти дисфункции предшествуют нарушениям внимания, краткосрочной памяти и временно-пространственных функций. Височно-теменные метаболические изменения и нарушения визуально-пространственной памяти ассоциированы с повышенным риском прогрессирования БА.
В настоящее время в клиническом исследовании изучают потенциальное влияние танакана на церебральный метаболизм глюкозы у пациентов, которые предъявляют жалобы на нарушения памяти, но не имеют объективных признаков когнитивных нарушений, у лиц без жалоб на мнестические нарушения, но с когнитивным дефицитом, а также у пациентов с умеренно и средне выраженной БА. Первичная цель исследования – показать благоприятные изменения церебрального метаболизма глюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии с флуородеоксиглюкозой на фоне терапии танаканом в дозе 120 мг два раза в день в течение месяца по сравнению с плацебо. Это очень важно, поскольку снижение церебрального метаболизма глюкозы объясняет многие вторичные феномены, связанные с БА, такие как холинергический дефицит, атрофия нервных клеток и накопление амилоида.
На сегодняшний день получены многообещающие данные эпидемиологических исследований, которые указывают на превентивный эффект танакана и его способность замедлять прогрессирование заболевания. В крупных когортных испытаниях PAQUID и EPIDOS было показано, что танакан замедляет развитие БА. Кроме того, выявлено, что танакан эффективен не только при когнитивных, но и сенсорных расстройствах.
В исследовании PAQUID оценивали когнитивную функцию и факторы риска развития деменции у лиц пожилого возраста во Франции. Они включали низкий балл по шкале оценки психического статуса (MMSE), низкий уровень образования, возраст, пол, депрессию, сосудистые заболевания и диабет в анамнезе, а также большее количество применяемых методов лечения. Пациенты, принимавшие танакан, имели значительно меньший риск развития БА и лучший долгосрочный показатель выживаемости даже после учета поправки на другие факторы.
В другом важном исследовании EPIDOS изучали популяцию женщин пожилого возраста во Франции. Для диагностики БА применяли интервью на дому с использованием оценки по шкале Pfeiffer. Для оценки памяти и ежедневной активности применяли различные тесты (тест Гробера – Бушке, MMSE, шкалу повседневной активности [IADL] и др.). Результаты когнитивных тестов анализировали геронтолог и невролог. Все пациенты были разделены на три группы: нормы, предеменции и деменции. Примерно после 7 лет последующего наблюдения 67 лиц с БА сравнили с 379 участниками группы контроля (которые по основным показателям соответствовали пациентам с БА). По результатам мультивариабельного анализа с учетом различных факторов, у женщин, которые получали танакан, заболевание прогрессировало медленнее и БА развилась у меньшего числа женщин по сравнению с пациентками контрольной группы.
Результаты вышеупомянутых исследований стали отправной точкой для проведения последующих исследований БА и стратегий ее профилактики. Так, в настоящее время завершен трайл GuidAge, в котором под наблюдением находилось 2 854 пациента в возрасте старше 70 лет, самостоятельно предъявлявших жалобы семейным врачам на расстройства памяти. Целью исследования было определить влияние терапии танаканом (в дозе 240 мг/сут) на показатель конверсии мнестических нарушений в БА. Пациенты с явными объективными признаками когнитивных нарушений или релевантными симптомами тревоги и депрессии были исключены. Средний возраст пациентов в основной популяции составил 76,8 ±
4,4 года. Средний балл по MMSE составил 27,8 ± 1,7; балл по шкале оценки тяжести деменции у
55,5% пациентов – 0,5. Диагноз вероятной БА был установлен 134 пациентам – 61 в группе танакана и 73 в группе плацебо. Ежегодная заболеваемость между группами существенно не отличалась, однако при подгрупповом анализе была отмечена значительная зависимость исходов от длительности терапии. Риск конверсии в БА был значительно ниже у пациентов при приеме танакана более 4 лет, чем у тех, кто получал плацебо (15 и 28 случаев соответственно).
Анализ рost hoc с использованием теста Fleming –
Harrington выявил статистически достоверную значимость отличий между группами в отношении достижения первичной конечной точки (конверсия в БА). Таким образом, в трайле GuideAge было достоверно показано, что терапия танаканом длительностью 4 года и более позволяет эффективно предотвращать конверсию когнитивных нарушений в БА. Это исследование имеет особую значимость еще и в том отношении, что некоторые индивиды способны субъективно замечать изменения мнестических функций до того, как таковые выявляют
нейропсихологические тесты. Так как биологические изменения, характерные для БА, начинаются за годы до клинического дебюта, субъективные наблюдения могут быть ключом к выявлению пациентов группы высокого риска и определению времени, когда следует начинать лечение.
Интересной базовой оценкой являлось определение числа пациентов с нарушением координации: у 7,8% отмечались периодические падения в течение последних 3 месяцев, а у 16,9% имели место нарушения равновесия (неспособность стоять на одной ноге в течение хотя бы 5 секунд без посторонней помощи). Примечательно, что была отмечена корреляция нарушений равновесия и когнитивной функции. В частности, пациенты, не способные стоять на одной ноге более 5 секунд, показывали худшие результаты при выполнении различных когнитивных тестов. Кроме того, они чаще сообщали о различных нарушениях ежедневной активности (по шкале IADL) и с большей вероятностью имели 0,5 балла по шкале оценки тяжести деменции.
Выводы
БА – серьезное заболевание, распространенность которого стремительно растет. Его прогрессирование представляет собой континуум, начинающийся с жалоб на нарушения памяти и заканчивающийся деменцией. Лечение следует начинать как можно раньше, поэтому выявление пациентов высокой группы риска, в частности с помощью биомаркеров, поиск которых в настоящее время ведется весьма активно, является важной задачей. Средства, которые сегодня применяются для лечения БА, типичны и преимущественно имеют симптоматический эффект на течение заболевания, а также не оказывают болезнь-модифицирующее действие. Что касается БА, то для улучшения исхода заболевания медикаментозные вмешательства должны влиять на множество патогенетических звеньев. Доступные доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что танакан является перспективным средством профилактики, замедления проявления клинических симптомов и прогрессирования БА, а также эффективным нейропротекторным препаратом в лечении ряда других неврологических расстройств, что верифицировано крупными долгосрочными клиническими исследованиями.
По материалам Clissold S. «From subjective memory impairment
to Alzheimer’s disease: Tanakan® (EGb761®) in Perspective»,
Expert Review of Neurotherapeutics 2010
to Alzheimer’s disease: Tanakan® (EGb761®) in Perspective»,
Expert Review of Neurotherapeutics 2010
Подготовил Константин Кремец
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
