скрыть меню

Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы, при котором отмечается прогрессирующая гибель нейронов черного вещества среднего мозга и других отделов центральной нервной системы, использующих в качестве нейромедиатора дофамин.
На сегодняшний день существует широкий ассортимент препаратов для лечения данного заболевания. Однако не всегда ясно, какой из них является наиболее адекватным для конкретного пациента, и зависит ли выбор терапии от возраста, клинического состояния или других факторов. Шотландская межуниверситетская сеть по созданию клинических руководств (SIGN) в 2010 г. разработала рекомендации, в которых приведены результаты обсуждений современных исследований относительно диагностики и лечения БП.

Болезнь Паркинсона – распространенное нейродегенеративное заболевание с кумулятивным влиянием на пациентов, их семьи, систему социальной и медицинской помощи. В Шотландии распространенность БП составляет 120-230 случаев на 100 тыс. населения. Поскольку население Шотландии остается стабильным, заболеваемость БП, связанная с возрастом, возрастет на 25-30% в последующие 25 лет.
БП является сложным неврологическим расстройством, которое влияет на многие аспекты здоровья больного и его повседневную жизнь. Лучший подход к продолжительной реабилитации пациента с прогрессирующим заболеванием, таким как БП, – мультидисциплинарный командный подход. В этом руководстве представлены рекомендации, основанные на данных доказательной медицины, относительно диагностики и фармакологического лечения БП. Их градация по уровню доказательности и классу рекомендаций приведена в таблице 1. Представлены сравнительные данные в отношении точности диагностики, проводимой различными медицинскими специалистами, ценность различных диагностических тестов при дифференциальной диагностике БП и других схожих состояний. Проведена всесторонняя оценка фармакологического лечения моторных и немоторных симптомов, связанных с БП. Также представлен краткий обзор качественных доказательств, описывающих отношение, взгляды и мнения пациентов с БП. Роль смежных медицинских специалистов и эффективность нейрохирургических методов лечения БП, таких как глубокая стимуляция мозга, не освещается. В это руководство не включена терапия некоторых немоторных симптомов, поскольку их лечение незначительно отличается от такового у лиц, не страдающих БП.
Руководство представляет интерес для врачей общей практики, неврологов, гериатров, медицинских сестер больниц, амбулаторий, домов-интернатов, фармацевтов, психологов, психиатров, пациентов и их родственников, лиц, ухаживающих за больными, волонтеров. Широкий круг медицинских специалистов принимают участие в повседневном лечении, что отражает тот факт, что БП является непростым нарушением двигательной сферы, а причины симптомов находятся в различных функциональных областях, например психики, кишечника, мочевого пузыря и артериального давления (АД).

dignoimedikamentole1.png

Паркинсонизм
Клинический синдром, включающий брадикинезию и, по крайней мере, еще один из следующих симптомов: тремор, ригидность и неустойчивость позы. Паркинсонизм является более широким и менее специфическим понятием, чем БП.
У всех пациентов с БП есть паркинсонизм, но не у всех пациентов с паркинсонизмом есть БП
Сосудистый паркинсонизм
Паркинсонизм, вызванный цереброваскулярными заболеваниями, при которых страдают мелкие сосуды подкорковых областей и/или ствола мозга, и/или имеет место окклюзия крупных артерий
Идиопатическая БП
Описание классического паркинсонического синдрома, сделанное Дж. Паркинсоном.
Паркинсон (+)
Собирательный термин для обозначения дегенеративных паркинсонических синдромов, который включает состояния с более обширным поражением нервной системы, чем при идиопатической БП, такие как множественная системная атрофия с вовлечением мозжечка, автономной дегенерацией и паркинсонизмом
Брадикинезия
Замедления при инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды повторяющихся действий
Деменция
Прогрессирующее снижение когнитивных функций, вызванное поражением или заболеванием мозга, которое нехарактерно для нормального старения
Дискинезия
Непроизвольные движения вращательного характера, которые могут вовлекать конечности, туловище и лицо, и возникают по мере прогрессирования БП. Дискинезия – это одна из форм моторных нарушений
Состояния «включения» и «выключения»
На фоне применения леводопы на протяжении нескольких лет у многих пациентов развивается непостоянный ответ на препарат, вследствие чего появляются состояния «включения» и «выключения». Термином «включение» описывают состояние пациента, который оптимально отвечает на медикаменты (прежде всего, на прием леводопы). Во время периодов «включения» пациент сравнительно легко может двигаться, выполнять повседневные действия, часто – с меньшим тремором и ригидностью. У некоторых больных отмечаются непроизвольные витиеватые движения по мере того, как развивается пиковое действие препарата, что обозначают как «включение с дискинезиями». Термин «выключение» чаще используют для описания периода времени, когда пациент с БП имеет большие трудности с движениями. Прогулки, прием пищи, душ и даже разговор в периоды «выключения» затруднены, могут появляться немоторные симптомы, такие как снижение настроения или слабость. Обычно эпизоды «выключения» отмечаются тогда, когда препарат перестает действовать перед приемом следующей дозы, что также называют «изношенностью».
Феномен «застывания» при ходьбе (фризинг)
Моторный блок во время ходьбы, когда пациент пытается сделать шаг, но не может. Фризинг­эпизод часто случается во время попытки идти (колебания на старте/слабость инициации ходьбы), но может наблюдаться при поворотах, или когда пациент встречает препятствия, например узкий проход, а также в процессе обычной ходьбы. Отдельные эпизоды фризинга обычно кратковременны (длятся секунды) и не связаны с усилением проявлений паркинсонизма в верхних конечностях, в отличие от флуктуаций «включения/выключения», с которыми их часто путают
Чувствительность
Способность теста точно определять тех, у кого имеется патология. Это отношение количества субъектов с позитивным тестом на наличие болезни ко всем субъектам с предполагаемым заболеванием.
Специфичность
Способность теста точно выявлять тех, у кого заболевание отсутствует. Это отношение количества субъектов без заболевания и снегатиынм результатом теста к общему количеству субъектов без болезни. Тест с высокой специфичностью имеет мало ложнопозитивных результатов
Положительное вероятностное отношение (ВО+), или отношение правдоподобия (ОП+)
Мера диагностической точности, рассчитываемая как чувствительность/(1­специфичность). Если тест оказался позитивным, то шансы наличия какого­либо состояния перед его выполнением могут быть умножены на ОП+, в результате получается уровень шансов действительно иметь это состояние. ВО+ в диапазоне от 3 до 10 характеризует тест с умеренной пользой, тогда как ВО+ 10 подразумевает, что тест может быть использован для подтверждения исключения состояния
Отрицательное вероятностное отношение (ВО–)
Мера диагностической точности, рассчитываемая как специфичность/(1­чувствительность). ВО– в диапазоне от 0,1 до 0,3 характеризует тест с умеренной диагностической значимостью, тогда как ВО– 0,1 подразумевает негативный тест, который может быть использован для исключения того или иного состояния

Диагностика
БП – это пожизненное, хроническое, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. БП является наиболее частой причиной паркинсонического синдрома, однако существует ряд других нейродегенеративных состояний, которые могут быть схожи с БП. Важно дифференцировать эти состояния, поскольку многие из них не отвечают на лечение, обычно используемое для терапии БП, и имеют иной прогноз. Постановка точного диагноза – важный момент, так как точная диагностика дает уверенность в том, что пациент получает корректную информацию и правильное лечение.

Состояния, напоминающие БП
Дегенеративные расстройства
Множественная системная атрофия
Прогрессирующий надъядерный паралич
Кортикобазальная дегенерация
Деменция с тельцами Леви
Болезнь Альцгеймера (БА)
Недегенеративные расстройства
Эссенциальный тремор
Дистонический тремор
Цереброваскулярные заболевания
Паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами

Сопоставление клинического диагноза и патоморфологического подтверждения
Диагноз БП в значительной степени является клиническим и определяется специфическим набором симптомов и проявлений (начальные проявления – брадикинезия, ригидность, тремор покоя и нестабильность походки), отсутствием атипичных симптомов, медленным прогрессированием и ответом на медикаментозную терапию. Постановка этого диагноза требует клинического опыта, что, однако, часто сопряжено с субъективностью и ошибками. Принимая во внимание то, что БП и многие другие схожие состояния развиваются постепенно, на протяжении многих лет (средняя выживаемость превышает 10 лет), вероятно, у отдельных пациентов точность диагностики повышается по мере течения заболевания. Таким образом, следует учитывать точность клинической диагностики как на ранних стадиях болезни, когда принимается решение о назначении лечения, так и позднее.

Экспертный клинический диагноз в сравнении с посмертным стандартом диагностики
Лишь в пяти исследованиях (n = 507) оценивали точность экспертного клинического диагноза, в большинстве случаев поставленного неврологами, в сравнении с посмертным подтверждением: в двух оценивали начальный (Rajput еt al., 1991), в пяти – окончательный клинический диагноз, поставленный перед смертью (Rajput еt al., 1991; Litvan еt al., 1998; Hughes еt al., 2002; Hughes еt al., 1992, 2001). Во всех исследованиях имели место существенные недостатки, которые вносили предвзятость и влияли на возможность обобщения. Они включали следующие моменты: стандарт диагностики был доступен лишь у ограниченного числа пациентов и не являлся отражением тех больных, которых в большинстве случаев можно наблюдать в клинических условиях, в частности на начальных стадиях заболевания (Litvan еt al., 1998; Hughes еt al., 1992, 2001, 2002). Включенные в исследование пациенты были моложе (средний возраст – 53-65 лет) и имели большую продолжительность заболевания, чем в обычных клинических условиях; подробности касательно процесса постановки клинического диагноза были недоступны; часто клиницисты являлись высококлассными экспертами, специализировавшиеся на двигательных расстройствах; клинический диагноз определяли ретроспективно путем изучения документации посмертно, что снижало точность; в одном исследовании соотношение клинического и патоморфологического диагнозов было открытым (2+) (Hughes еt al., 2002).
На ранних стадиях заболевания чувствительность диагностики БП, проводимой экспертами-клиницистами, была хорошей (постоянно около 0,90), но специфичность – низкой (0,42-0,77) по сравнению с посмертным подтверждением. Такие результаты свидетельствуют о высокой частоте ложноположительных диагнозов. Чувствительность и особенно специфичность клинической диагностики экспертов возрастали при катамнестическом наблюдении – чувствительность была хорошей (0,91-0,94), а специфичность – еще лучше (0,62-0,98), которая также была наибольшой в высокоспециализированных центрах. Исследования, проведенные Британским обществом болезни Паркинсона (UKPDS), показали, что постановка клинического диагноза с посмертным подтверждением улучшилась с 0,75 в конце 80-х гг. до 0,90 в конце 90-х гг. (2+) (Hughes еt al., 1992, 2001).

Рекомендации Клиницисты должны быть осведомлены о низкой специфичности клинической диагностики БП на ранних стадиях и учитывать эту неопределенность при информировании пациента и планировании лечения (C). В течение длительного периода наблюдения следует регулярно пересматривать диагноз БП. Необходимо включать оценку эффективности заместительной дофаминовой терапии (*). У пациентов с первоначальным предположительным диагнозом БП пробная заместительная дофаминовая терапия может быть полезной в постановке точного диагноза (*).

Диагностика с использованием специфических диагностических критериев в сравнении со стандартной посмертной диагностикой
Клиническую диагностику БП можно улучшить при использовании узких критериев, например, таких как в исследованиях. В основном это два набора критериев: UKPDS и Gelb. Улучшение точности диагностики необходимо на ранних этапах паркинсонических расстройств, когда клинический диагноз в большинстве случаев неточный, и необходимо принимать важные решения в отношении лечения. К сожалению, нет исследований, в которых изучали диагностическую точность критериев, применяемых на ранних этапах БП. Более того, некоторые критерии трудно использовать на ранних стадиях заболевания. Например, только два поддерживающие критерия UKPDS (одностороннее начало и тремор покоя) применимы в начальной стадии заболевания, поскольку другие требуют длительного последующего наблюдения. Критерии Gelb для вероятной БП требуют трех лет наблюдения после появления симптомов.
Только в одном небольшом исследовании в Великобритании (n = 100) оценивали использование критериев UKPDS и Gelb на поздних стадиях заболевания, сравнивая их с патологоанатомическим подтверждением диагноза (Hughes еt al., 2001). В это испытание включали только пациентов с окончательным клиническим диагнозом БП перед смертью, ввиду чего другие паркинсонические синдромы могут быть недостаточно представлены по сравнению с обычной клинической практикой. Непосредственное сравнение показало, что оба набора критериев как для возможной, так и вероятной БП обладали плохой специфичностью (0,30-0,40), что обусловливало высокий процент ложнопозитивных диагнозов. Чувствительность критериев UKPDS (0,90) и Gelb (0,87) для возможной БП обладали более высокой чувствительностью, чем для вероятной БП (0,72). Не проводили непосредственных сравнений исследовательских критериев с клиническим диагнозом экспертов, за исключением оценки их прогностической ценности, которая была схожей (0,90-0,93) для всех диагностических критериев. Косвенные сравнения в исследованиях, в которых сравнивали окончательный клинический диагноз экспертов с посмертным диагнозом, свидетельствуют о том, что клинический диагноз экспертов обладает большей специфичностью, чем исследовательские критерии. Хотя клиницисты формально не используют эти исследовательские критерии при постановке диагноза, они учитывают многие особенности, определяемые ними (2+).
Некоторым пациентам с БП ставят диагноз и проводят лечение врачи общесоматических стационаров, которые не являются специалистами в БП. Примерно в 15% случаев диагностика и лечение проводятся исключительно врачами общей практики без направления к врачам- специалистам. Врач общей практики, обслуживающий в среднем 1500 человек, сталкивается с одним новым случаем БП 1 раз за 3,3 года, что затрудняет совершенствование и поддержание профессионализма.

Рекомендация
В клинических условиях при диагностике БП не следует формально изолированно использовать исследовательские критерии, однако их необходимо учитывать при постановке клинического диагноза (D).

Преимущества диагностики врача-специалиста
Было выявлено два исследования, в которых оценивали точность диагностики БП врачами общей практики или врачами-неспециалистами общесоматических клиник по сравнению со специалистами в области двигательных расстройств, которые использовали исследовательские критерии UKPDS (Meara еt al., 1999; Schrag еt al., 2002). Не обнаружено исследований, в которых сравнивали клинический диагноз, поставленный только врачами общей практики, врачами общесоматических больниц и специалистами в области БП в соответствии с существующим стандартом посмертного подтверждения диагноза. Результаты лишь одного исследования могут быть использованы для оценки диагностической чувствительности и специфичности, но в нем не проводили различий между врачами больниц, которые проявляют и не проявляют особый интерес к БП. Также не указывалось, проводили диагностику на ранних или поздних стадиях заболевания или нет.
Среди врачей общей практики отмечались лишь умеренные показатели чувствительности (0,74) и специ­фичности (0,79) в диагностике БП по сравнению со специалистами в области двигательных расстройств, использовавших исследовательские критерии (Schrag еt al., 2002). Среди врачей-неспециалистов общесоматических стационаров отмечали хорошие показатели чувствительности (0,93), но плохие – специфичности (0,65). Врачи общесоматических больниц чаще ставили ложнопозитивный диагноз БП, тогда как врачи общей практики – ложнонегативный. Как правило, врачи общей практики совершали больше диагностических ошибок. Правильная диагностика БП имеет большое значение, поскольку влияет на информирование пациентов о прогнозе, а также на лечение.
Более важно не путать БП с непаркинсоническими состояниями (например, эссенциальный тремор) или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, лечение которых существенно отличается от такового при БП и дегенеративных или сосудистых паркинсонических состояниях, которые в некоторой степени отвечают на дофаминергическую терапию. Врачи общей практики совершали более серьезные ошибки (например, путали БП с эссенциальным тремором), чем врачи общесоматических больниц, которые неверно диагностировали БП вместо других дегенеративных паркинсонических состояний (2+) (Meara еt al., 1999, Schrag еt al., 2002).
Несмотря на недостаточные доказательные данные, есть смысл полагать, что пациентов должен осматривать и ставить им диагноз клиницист, который имеет определенный уровень опыта и занимается этим состоянием. Определение уровня опыта не входит в задачу данного руководства. Терапия БП частично или полностью маскирует некоторые проявления БП и поэтому, желательно, чтобы пациент был направлен на консультацию до начала лечения.

Рекомендация
Пациентов с подозрением на БП без назначения лечения необходимо направить в стационар к специалисту с достаточным опытом в диагностике двигательных расстройств (C).

Методы диагностики БП
Диагноз БП традиционно является клиническим. Последние нейровизуализационные техники принято классифицировать как структурные (магнитно-резонансная [МРТ], компьютерная томография [КТ]) и функциональные (позитронно-эмиссионная томография [ПЭТ], однофотонная эмиссионная КТ [ОФЭКТ]). Существуют несколько исследований с применением структурной и функциональной визуализации, но они, в основном, проводились в единичных центрах с участием небольшого количества пациентов (Lu еt al., 2004; Matsui еt al., 2005; Benamer еt al., 2003; Filippi еt al., 2006; Kwon еt al., 2008). Неоднократно возникали проблемы с дизайном испытаний и валидизацией стандарта, который предполагает продолжительное клиническое катамнестическое наблюдение и/или слепую клиническую оценку. Существует мало данных в отношении посмертной верификации результатов функциональной визуализации.

Функциональная визуализация
Функциональная визуализация дофаминергической системы является чувствительным инструментом для выявления дефицита дофамина на ранних стадиях дегенеративного паркинсонизма (в том числе идиопатической БП); так дефицит дофамина, как минимум, на 50% проявляется до появления первых когнитивных симптомов. Это предполагает применение данных методов для подтверждения или опровержения клинического диагноза на стадии ранних клинических проявлений.
В условиях клинических испытаний у 11-15% лиц с предполагаемым клиническим диагнозом ранней стадии БП результаты функциональных нейровизуализационных обследований были нормальными (Whone еt al., 2003; The Parkinson Study Group, 2004). Вероятно, что у этих пациентов имело место недегенеративное паркинсоническое расстройство (с тремором), например, эссенциальный тремор, дистонический тремор, сосудистый паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами (1++, 2++, 2–).
Дифференциальная диагностика идиопатической БП и других дегенеративных форм паркинсонизма с помощью функциональной визуализации является трудной задачей, а польза этих методов, как правило, ограниченна, особенно на ранних стадиях заболевания. Следует учитывать другие состояния, в числе которых прогрессирующий надъядерный паралич, множественная системная атрофия, деменция с тельцами Леви и кортикобазальная дегенерация. Хотя во многих небольших исследованиях сообщали об отличиях между группами пациентов с упомянутыми диагнозами, эти тесты, как правило, проводились на поздних стадиях заболевания при развернутых клинических проявлениях (2–) (Lu еt al., 2004; Matsui еt al., 2005; Benamer еt al., 2003; Filippi еt al., 2006).
При цереброваскулярных заболеваниях может иметь место непосредственное поражение базальных ядер (поражение пре- и постсинаптических нейронов) или пресинаптических дофаминергических нейронов нигростриарных путей. При функциональной визуализации пресинаптической системы можно выявить признаки фокального поражения, но его механизмы отличаются при идиопатической БП и других формах дегенеративного паркинсонизма, которые не являются фокальными и ассимметрично прогрессируют от скорлупы до хвостатого ядра. При интерпретации данных функциональной визуализации дофаминергической системы у пациентов с сосудистыми факторами риска и/или структурных данных визуализации с признаками цереброваскулярной патологии следует помнить о том, что фокальные дефекты могут быть обусловлены сосудистыми инсультами (например, патология мелких сосудов, фокальные инфаркты и, крайне редко, геморрагии), а не дегенеративными изменениями.

ОФЭКТ
Дифференциальная диагностика идиопатической БП и других недегенеративных расстройств с паркинсонизмом (тремором) возможна с использованием такого метода функциональной визуализации, как 123I-FP-CIT ОФЭКТ (N-?-флуропропил-2?-карбоксиметокси-3?-(4-йодфенил)-тропан). В исследовании, в котором принимали участие 38 пациентов с вероятным диагнозом ранней стадии БП, 24 – с неопределенным паркинсонизмом и 14 волонтеров, данные 123I-FP-CIT ОФЭКТ сравнивали с клиническим диагнозом. Было показано, что чувствительность в выявлении дегенеративного паркинсонизма при использовании 123I-FP-CIT ОФЭКТ составила 100% (95% доверительный интервал [ДИ], 87-100%), специфичность – 73,6% (48,6-89,9%), положительная прогностическая ценность – 86,8%, ВО – 3,8 (2++) (Benamer еt al., 2003).

ПЭТ
Для визуализации пресинаптической дофаминовой системы в основном используется радиоизотоп 18F-флюродопа. Отсутствуют доказательства превосходства ПЭТ над ОФЭКТ в диагностике БП и дифференциальной диагностике этого заболевания и непаркинсонических расстройств. В одном исследовании (n = 32) сообщали о 95,8% чувствительности 18F-ПЭТ в дифференциальной диагностике БП и множественной системной атрофии, но в нем было лишь 8 пациентов с БП (2–) (Kwon еt al., 2008).

Рекомендации Не рекомендуется применять ПЭТ в диагностике паркинсонических синдромов, за исключением исследовательских целей (*). 123I­FP­CIT ОФЭКТ следует рассматривать как вспомогательный диагностический метод при наличии сомнений в диагнозе БП и недегенеративных паркинсонических расстройств с тремором (B). Рутинное применение функциональной визуализации для дифференциальной диагностики БП и расстройств паркинсонизм плюс, например прогрессирующего надъядерного паралича и множественной системной атрофии, не рекомендуется (C).

Cтруктурная визуализация
У лиц с паркинсонизмом (тремором) могут иметь место структурные нарушения на КТ- и МРТ-сканах. Часто такие данные являются случайными находками – например, кальцификацию базальных ядер выявляли у 0,6% пациентов (n = 7000), и это изменение не было связано с паркинсонизмом (Harrington еt al., 1981). Такие структурные патологические изменения, как артериовенозные мальформации, опухоли или гидроцефалия встречались редко (3, 4) (Ling еt al., 2002; Goldstein еt al., 2008).
У пациентов с БП и другими формами дегенеративного паркинсонизма и тремора изучали возврат транскраниального ультразвукового сигнала от базальных ядер. Получение и интерпретация изображений зависят от оператора, а исследования, о которых идет речь, были небольшими, с непродолжительными сроками клинического наблюдения (Gaenslen еt al., 2008). Показано, что транскраниальные ультразвуковые исследования обладают некоторой способностью дифференцировать БП от других форм нейродегенеративного паркинсонизма, таких как прогрессирующий надъядерный паралич и множественная системная атрофия.
У 38 пациентов с неясным диагнозом в начале испытания чувствительность транскраниального звукового обследования составила 90,7%, а специфичность – 82,4% (2+) (Gaenslen еt al., 2008).
Структурная нейровизуализация с помощью КТ и МРТ не позволяет дифференцировать идиопатическую БП от других форм дегенеративного и недегенеративного паркинсонизма. Хотя в одном исследовании сообщали, что измерение объема нервной ткани в таких областях, как средний мозг и мост позволяет дифференцировать прогрессирующую надъядерную атрофию от БП, с одной стороны, и множественную системную атрофию – с другой. Граничные показатели обследования отличались в зависимости от клинического диагноза, но неясно, можно ли реплицировать результаты в другом исследовании (2+, 2–).
Существует три ситуации, в которых структурная визуализация позволяет поддержать или уточнить клинический диагноз.
1. Наличие обширных сосудистых изменений может свидетельствовать о цереброваскулярном заболевании с клиническими симптомами паркинсонизма и, таким образом, подтверждать или опровергать клинический диагноз возможного сосудистого паркинсонизма. Визуализационные признаки поражения мелких сосудов с возрастом встречаются чаще, такие данные могут быть случайными и, скорее всего, не являются причиной паркинсонических проявлений. Наличие инфарктов в области базальных ядер и таламуса повышает вероятность причинно-следственной связи.
2. Наличие определенных паттернов атрофии мозга или глиоза могут помочь диагностировать синдром Паркинсона (+), а не идиопатическую БП. Например, атрофия среднего мозга может свидетельствовать о прогрессирующей надъядерной атрофии, тогда как атрофия мозжечка или глиоз указывают на множес­твенную системную атрофию.
3. Выявление таких структурных нарушений, как гидроцефалия, артериовенозные мальформации, опухоли мозга, при которых может проявляться паркинсонизм и/или тремор (2–, 3, 4).

РекомендацииС целью дифференциальной диагностики идиопатической БП и других состояний, за исключением случаев, определяемых исследовательскими протоколами, не следует проводить транскраниальное ультразвуковое исследование (C). При диагностике идиопатической БП не следует рутинно проводить КТ и МРТ (С). МРТ рекомендуется пациентам для уточнения:
• степени и распространенности цереброваскулярного заболевания, в частности, подкорковых областей мозга, в том числе базальных ядер с целью дифференциальной диагностики идиопатической БП и сосудистого паркинсонизма;
• степени и распространенности мозговой атрофии у пациентов с признаками расстройства с синдромом Паркинсона (+) (D). КТ или МРТ рекомендуется пациентам для выявления: наличия структурных повреждений, способных обусловливать или играть свою роль при паркинсонизме/нарушениях походки/треморе (D).

Дофаминовое тестирование и хронический ответ на леводопу
В качестве эффективного метода дифференциальной диагностики БП и других схожих паркинсонических синдромов была предложена оценка острой дофаминовой нагрузки на введение леводопы с ингибитором дофа-декарбоксилазы или апоморфина.
В одном систематическом обзоре было показано, что при длительном применении леводопы в дозе до 1000 мг/сут, хотя бы в течение одного месяца, вызывал острые дофаминергические изменения (Clarke еt al., 2000). Острый дофаминовый тест подобен, но не более эффективен, если говорить о диагностической точности (табл. 2). Принимая во внимание то, что пациенты с подозрением на БП на какой-то стадии будут получать терапию дофамином, нет дополнительной пользы теста с острой нагрузкой, однако она ассоциируется с побочными эффектами и чрезмерными затратами. Адекватным приемом леводопы следует считать терапию в дозе 1000 мг/сут на протяжении, как минимум, одного месяца. Больных, у которых брадикинезия/ригидность не регрессируют, несмотря на нагрузку, следует рассматривать как невосприимчивых к леводопе и лечение постепенно прекратить (1++).
Клиницисты должны быть осведомлены, что некоторые пациенты, в частности, пожилого возраста или с когнитивными дисфункциями, не способны переносить высокие дозы леводопы обычно по причине значительных нейро­психических эффектов или ортостатической гипотензии.

РекомендацииТест с острой нагрузкой не рекомендуется для диагностики БП (А). У пациентов с подозрением на БП следует рассмотреть попытку продолжительного лечения леводопой (A). Пациентов, у которых не удалось достичь улучшения, несмотря на нагрузку, можно рассматривать как невосприимчивых к леводопе, а лечение следует постепенно отменить (*). Доза леводопы в рамках теста с нагрузкой должна постепенно медленно титроваться на фоне клинического мониторинга до получения ответа, появления непереносимости или достижения дневной дозы в 1000 мг/сут без ответа (*).

dignoimedikamentole2.png

Обонятельный тест
У большинства лиц с клиническим диагнозом БП снижено обоняние, однако оно является нормальным или в меньшей степени сниженным у больных с атипичными или схожими состояниями. Аносмия и гипосмия у пациентов с БП обнаруживаются чаще, чем в контрольных группах или при состояниях, схожих с БП, например при сосудистом паркинсонизме, прогрессирующем надъядерном параличе, БА и эссенциальном треморе.
По данным Американской ассоциации неврологии, результаты обонятельного теста следует учитывать при дифференциальной диагностике БП с прогрессирующей надъядерной атрофией и кортикобазальной дегенерацией, но не с множественной системной атрофией (4).
В систематическом обзоре по применению обонятельного теста при БП сообщается о двух исследованиях, в которых использовали объективные обонятельные тесты – тест определения запахов Университета Пенсильвании (UPSIT) и «обонятельные полоски» (McKinnon еt al., 2007).
Так, в дифференциальной диагностике БП и других паркинсонических синдромов UPSIT обладал умеренными показателями чувствительности (77%, ВО– 0,27) и специфичности (85%, ВО+ 4,9) и был менее специфичен (62%, ВО+ 2) при дифференциальной диагностике БП и множественной системной атрофии. Методологические проблемы, такие как небольшой размер выборки, открытый дизайн и использование клинических исследований или техник визуализации, а не патоморфологического диагноза в качестве золотого стандарта, вероятно, снижает истинную диагностическую точность обонятельного теста (1+).
Диагностическая точность обонятельного теста в дифференциальной диагностике идиопатической БП и других расстройств недостаточно оправдана для рутинного клинического использования.

Рекомендация
Объективное обонятельное тестирование не рекомендуется для диагностики БП (B).

Диагностика депрессии у пациентов с БП
Расстройства настроения, в том числе депрессия, часто встречаются при БП, хотя сообщения о распространенности широко варьируют. В систематическом обзоре авторы пришли к заключению, что у пациентов с БП распространенность рекуррентного депрессивного расстройства составляла 17%, малой депрессии – 22% и дистимии – 13%. Клинически значимые депрессивные симптомы, независимо от наличия депрессивного расстройства, соответствующего критериям DSM, имели место у 35% лиц с БП (Reijnders еt al., 2008). Важными представляются точное выявление, диагностика и формулировка этих нарушений, хотя это непростой процесс по причине перекрытия когнитивных и соматических симптомов БП и симптомов, которые ассоциируются с депрессией. Это может приводить к неточной диагностике у некоторых пациентов с БП, симптомы которых обусловлены непосредственно БП. У других больных может быть упущено расстройство настроения, так как симптомы депрессии ошибочно воспринимаются как те, что обусловлены БП (2+).

Диагностические критерии
Во многих исследованиях изучали эффективность различных инструментов, используемых для оценки депрессии при БП (Schrag еt al., 2007; Miyasaki еt al., 2006). Прежде всего, эти методики включали опросники или клинические оценочные шкалы, которые не разрабатывались для специального применения при БП, но обычно применяются в клинической практике у взрослых в условиях психиатрических служб. Принимая во внимание проблему наложения симптомов депрессии и БП, очень важной представляется оценка и проверка эффективности этих методик в диагностике депрессии при БП (4).
В двух систематических обзорах и шести последующих исследованиях представлены доказательства эффективности широкого спектра диагностических инструментов (Schrag еt al., 2007; Leentjens еt al., 2003; Dissanayaka еt al., 2007; McDonald еt al., 2006; Visser еt al., 2006; Weintraub еt al., 2007; Mondolo еt al., 2006). Эти испытания стабильно демонстрировали эффективность оценочных шкал, но все они имели слабые стороны и ни одна из них не превосходила остальные (2++, 2+, 2–).
Шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) и шкала оценки депрессии Монтгомери – Асберга (MADRS) зависят от врача и используются для оценки наличия и выраженности депрессии у пациентов с БП. В исследованиях значительно чаще применяли шкалу HAM-D, чем MADRS. Также можно применять опросники для исследования депрессии Бэка (BDI), гериатрическую шкалу депрессии (GDS) и госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) (2++, 2+, 2–).
Мнения экспертов сводятся к тому, что в конкретных случаях диагноз депрессии не должен основываться исключительно на баллах оценочных шкал, поскольку на оценку могут влиять соматические/когнитивные симптомы, возникающие непосредственно при БП (McDonald еt al., 2003). Структурированное интервью остается золотым стандартом диагностики. Отмечались проблемы при использовании диагностических классификаций, особенно критериев депрессии DSM при БП. Сообщалось, что исключающий критерий DSM («не обусловлено воздейс­твиями общего соматического состояния») следует устранить, а критерий ангедонии/утраты интереса – модифицировать. При этом следует уточнить, вызвано ли снижение активности утратой интереса (трудностями вовлечения в деятельность в результате снижения работоспособности), а не утратой удовлетворенности, с акцентом на то, что с нарушениями настроения связаны флюктуации моторных симптомов. Также отмечали, что следует использовать информацию, полученную от родственников и лиц, осуществляющих уход. В частности, это важно у пациентов с симптомами когнитивного снижения (4).
Если существует возможность оценки клиницистом, то для уточнения тяжести депрессивных симптомов необходимо применять оценочные шкалы HAM-D или MADRS.

Рекомендация
Для скрининга депрессии у пациентов с БП можно применять опросники и клинические оценочные шкалы (C).

Генетическое тестирование
В большинстве случаев классическая БП рассматривается как спорадическое заболевание, хотя могут иметь значение некоторые генетические факторы. В настоящее время выявлено большое количество моногенных причин БП, а у 20% пациентов БП имела место у родственников первой линии. Мутации пяти причинных генов могут отмечаться в 2-3% всех случаев БП, клинические проявления которой схожи с классическим заболеванием. Наиболее изученными являются LRRK2-мутации (аутосомно- доминантное наследование) и паркин-мутации (аутосомно-рецессивное наследование) (2++, 3, 4).

РекомендацииДиагноз депрессии не следует устанавливать исключительно на основании баллов оценочных шкал (*). Диагностика/формулировка депрессии должна проводиться посредством клинического интервью, сосредоточенного на снижении настроения и причинно­следственной связи с тем, чтобы интерпретировать когнитивные/соматические симптомы, которые могут быть скорее проявлением БП, чем депрессии (*). Следует использовать дополнительную информацию от родственников и лиц, осуществляющих уход, что помогает в диагностике и, в частности, в контексте когнитивного снижения (*).

LRRK2-мутации
LRRK2-мутации в различных странах выявляли у 5-8% лиц с БП, родственники первой линии которых имели БП, и у 0,4-1,6% пациентов со спорадической БП. Самой распространенной является мутация G2019S – ее распространенность в Великобритании составляет 0,4%. Пенетрантность этой мутации зависит от возраста и увеличивается с 17% в возрасте 50 лет до 85% – 70 лет. Вариации пенетрантности не позволяют дать соответствующие рекомендации о прогнозе лиц-носителей (2+, 3).

Паркин-мутации
Считается, что паркин-мутации связаны с дебютом БП в молодом возрасте. В одном крупном исследовании семей (в Великобритании), по крайней мере, с одним сиблингом с ранним началом БП (начало в возрасте до 46 лет) приблизительно 50% имели паркин-мутации, а возраст дебюта был в диапазоне 7-58 лет (Lucking еt al., 2000). Распространенность спорадической БП у пациентов с дебютом в возрасте до 20 лет составляла 77% и лишь 3% – при дебюте в возрасте старше 30 лет (3).
Несмотря на растущую коммерческую доступность генетического тестирования, отсутствуют доказательства пользы его рутинного применения у заболевших лиц или асимптомных членов семей. Нет отличительных клинических признаков, которые позволили бы прицельно использовать генетическое тестирование определенных генов у пациентов с паркинсонизмом. Интерпретация тестов остается затруднительной, поскольку проблема относится к пенетрантности, вариабельности проявлений заболевания, неубедительности тестов и неопределенности гетерозиготных мутаций в рецессивных генах и генах восприимчивости.
Отсутствуют доказательства в отношении различных терапевтических подходов у лиц с верифицированным генетическим паркинсонизмом; нет доступной терапии, которая модифицировала бы или предотвращала заболевание у асимптомных членов семей.

РекомендацииВ рутинной клинической практике проведение генетического тестирования при моногенном паркинсонизме не рекомендуется (*). в молодом возрасте, должны проходить обследование в специализированной клинике по лечению двигательных расстройств для консультирования и тестирования (*).

Окончание читайте в следующем номере.

Подготовил Станислав Костюченко

Оригининальный текст документа читайте на сайте www.sign.ac.uk

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 5-3, 2011

Содержание выпуска 2-1, 2011

Содержание выпуска 8 (35), 2011

Содержание выпуска 7 (34), 2011

Содержание выпуска 6 (33), 2011

Содержание выпуска 1 (28), 2011

Выпуски текущего года