скрыть меню

Современные представления о болезни Паркинсона: пять новшеств

В последние годы число исследований, касающихся болезни Паркинсона (БП), неуклонно растет. Так, поиск в электронной базе данных PubMed по запросу «болезнь Паркинсона» выдает примерно по 2 тыс. статей за каждый год. В обзорной публикации «Current understanding and management of Parkinson disease: five new things» J.F. Morley и H.I. Hurtig рассматривают новые направления научных изысканий в отношении данной проблемы. Основываясь на множестве публикаций, авторы представили наиболее актуальные данные, появившиеся за последнее время. Работа была опубликована в официальном журнале Американской академии неврологии Neurology (2010; 75: S9-15).

Один из наиболее часто задаваемых вопросов, которые интересуют родственников и пациентов, страдающих БП: «Является ли данное заболевание генетически обусловленным?». По данным проведенных исследований, в ряде случаев действительно удается найти связь генной мутации с развитием этого заболевания. В частности, мутация a-синуклеина, богатой лейцином повторной киназы 2, гена паркина, PTEN-индуцированной киназы 1, гена DJ-1 приводит к развитию семейных случаев заболевания БП. Однако изолированный аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования встречается довольно редко. Кроме того, риск развития БП при наличии данного заболевания у родственников первой линии (спорадические случаи) выше в три раза, чем в среднем в популяции. Причину избирательной наследуемости связывают с наличием так называемых генов риска, которые увеличивают вероятность развития БП у того или иного индивидуума.
Предполагают, что в основе возникновения спорадических и редких наследственных форм БП лежат одни и те же генетические механизмы. Так, известно, что у пациентов с болезнью Гоше (лизосомальная болезнь накопления с рецессивным типом наследования, обусловленная мутацией гена глюкоцереброзидазы [GBA]), наряду с поражением печени, селезенки и костной системы, нередко развивается синдром паркинсонизма. В последующих исследованиях был показан более высокий, чем ожидалось, уровень заболеваемости БП в семьях пациентов с болезнью Гоше, включая гетерозиготных носителей мутантного гена GBA. Клинические характеристики таких больных отличались от таковых у лиц без GBA-мутаций (более ранний дебют, высокий процент когнитивных расстройств). В то же время механизм, который связывает изменение функции GBA с развитием синдрома паркинсонизма, в настоящее время неизвестен. Некоторые исследователи полагают, что нарушение лизосомальной функции, обусловленное накоплением GBA, может изменять элиминацию дегенерировавшего клеточного белка и приводить к апоптозу. В целом детальное понимание механизмов генных нарушений, связанных с GBA, должно потенцировать разработку новых методов лечения заболевания.
Подобные исследования подчеркивают прогресс в понимании генетических основ БП, но в то же время показывают, что роль наследственных факторов не является определяющей относительно развития и течения заболевания. В частности, LRRK-2, ген, который наиболее часто связывают с развитием БП, обусловливает только 1-2% спорадических случаев БП при неполной пенетрантности среди носителей. Известны многочисленные токсические и экологические факторы, которые способны стать пусковым (пестициды) или протекторным (кофеин, никотин) фактором в развитии БП. Таким образом, в большинстве случаев заболевание имеет многофакторную этиологию, что и определяет сложность выявления доминирующего фактора, который запускает каскад нейродегенеративных реакций.
Разработка болезнь-модифицирующих препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая БП, затрудняется теми многочисленными патологическими изменениями, которые уже накопились к моменту клинического дебюта патологии. Несмотря на наличие препаратов, обладающих несомненным нейропротекторным действием, лечение в большинстве случаев начинается на той стадии, когда замедлить или остановить прогрессирующую нейродегенерацию сложно, учитывая длительность доклинического периода и выраженность патологических изменений. Принимая во внимание эту особенность, ученые занялись вопросом идентификации надежных биомаркеров БП у лиц, предрасположенных к развитию этого заболевания.
Проводился активный поиск молекулярных биомаркеров премоторной стадии БП в крови, спинномозговой жидкости и моче, но пока что он непродуктивен. С другой стороны, применение нейровизуализационных методов, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), может оказаться информативным. Например, визуализация нигростриарных дофаминовых окончаний с применением ПЭТ и флюородопы или ОФЭКТ, а также транспортера дофамина (DAT) позволяет выявлять специфические патологические изменения на доклинической стадии. Некоторые другие ранние симптомы БП, в частности гипосмия и наличие поведенческих нарушений в REM-фазу сна, должны насторожить клинициста в отношении данного заболевания, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью. Однако, поскольку эти симптомы не являются специфичными, они должны быть объединены с дополнительными, более чувствительными методами идентификации БП. Так, ученые Университета Пенсильвании (США) для обследования бессимптомных лиц, предрасположенных к развитию БП, в настоящее время применяют экономически доступный, но чувствительный обонятельный тест с тем, чтобы отобрать пациентов для проведения более чувствительных нейровизуализационных методов исследования, результаты которых будут иметь важное значение для выявления БП на доклинической стадии.
Хирургический метод стимуляции глубинных структур мозга обеспечивает значительное и относительно долговременное уменьшение моторных симптомов БП у большинства пациентов. Наиболее частыми осложнениями медикаментозной терапии БП являются дискинезии и моторные флуктуации. Многие больные, несмотря на, в остальном, хороший ответ на медикаментозную терапию, испытывают рефрактерный тремор.
Глубокая стимуляция мозга (ГСМ) используется с 90-х гг. как эффективный метод лечения пациентов с БП и другими состояниями, сопровождающимися тремором. Метод предполагает стереотактическую хирургическую имплантацию электрода с четырьмя контактами в подкорковые ядра (внутренний бледный шар или субталамическое ядро). Эффективность данного метода подтверждена в ряде клинических исследований, но остаются спорные вопросы в отношении оптимального выбора сроков проведения вмешательства, адекватной анатомической цели, способов снижения риска развития послеоперационных осложнений и отбора пациентов для проведения вмешательства.
В целом, больной, которому планируется проведение подобного вмешательства, должен быть в возрасте до 70 лет, не иметь значительного когнитивного снижения и тяжелых соматических заболеваний, отвечать не лечение леводопой и другим противопаркинсоническим препаратом и иметь моторные флуктуации, дискинезии и устойчивый к терапии тремор. Подобным критериям, по оценкам экспертов, соответствует 10-15% всех лиц с БП.
Недавно было проведено два мультицентровых исследования, в которых изучали эффективность ГСМ более чем у 300 пациентов с БП, соответствовавших вышеприведенным критериям. Больным 1-й группы проводилась комплексная противопаркинсоническая терапия, во 2-й группе использовался метод ГСМ с последующим 6-месячным наблюдением. При этом во второй группе значительно уменьшился удельный вес двигательных нарушений (отсутствие дискинезии более 4,6 часа в сутки), отмечалось улучшение когнитивных функций, а также качества жизни в целом. Побочные эффекты в данной группе выражались в инфекционных осложнениях или технических нарушениях в послеоперационный период, связанных с внедрением электродов (первые 3 месяца); затем, единственным симптомом, которые пациенты отмечали чаще всего, являлась склонность к падениям.
Вторая фаза исследования заключалась в выявлении различий между подгруппами пациентов, которым проводилась ГСМ: хирургической целью в первой подгруппе был внутренний бледный шар, а во второй – субталамическое ядро. По результатам исследования не было выявлено значительных отличий между группами относительно двигательной сферы, однако во 2-й группе отмечались более низкие когнитивные показатели и более выраженные признаки депрессии. Частота побочных эффектов в обеих группах отличалась незначительно, но была высокой (около 50%).
В целом эти данные свидетельствуют о том, что метод ГСМ стоит рассматривать как эффективный метод коррекции моторных нарушений, позволяющий в значительной степени улучшить качество жизни пациентов. Безусловно, при решении вопроса о проведении ГСМ следует взвешивать все риски, возможные побочные эффекты и предполагаемую пользу. Кроме того, необходимо, чтобы пациент понимал, что данный метод позволяет снизить побочные эффекты терапии леводопа-содержащими препаратами, но он не влияет на развитие и прогрессирование заболевания.
Другой аспект противопаркинсоничекой терапии – нейропротекция – патогенетичекое воздействие на нейродегенеративные процессы, лежащие в основе БП. Задачей нейропротекторных препаратов является влияние на патофизиологические изменения, приводящие к апоптозу и нейродегенерации. В последнее время в терапии БП применяется все больше средств, обладающих корригирующим действием, влияющим на эксайтотоксичность (рилузол), препятствующих апоптозу (миноциклин), оксидантному стрессу, митохондриальной дисфункции (витамин E, кофермент Q10, креатин), а также нейротрофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, нейртурин). Однако исследований, в которых достоверно показано значимое изменение объективных клинических данных при использовании какого-либо нейропротекторного средства, в настоящее время нет. В поле зрения ученых находятся такие препараты, как креатин и коэнзим Q10 которые могут быть перспективным дополнением к патогенетической терапии БП. Кроме того, в соответствии с результатами недавно проведенного метаанализа, нестероидные противовоспалительные средства снижают риск развития БП на 15%, что, вероятно, связано с ингибированием механизмов воспаления.
Результаты исследований нейропротекторного действия таких препратов, как леводопа, агонисты дофамина, тираминаза и ингибиторы МАО оказались спорными.
Одним из способов объективно отличить нейропротекторные эффекты противопаркинсонической терапии от симптоматических является нейровизуализация (ПЭТ, ОФЭКТ). Этот подход использовался в сравнительном исследовании влияния прамипексола и леводопы на моторные функции у пациентов с БП, а также в REAL-PET. Результаты этих испытаний оказались противоречивыми.
В другом недавнем исследовании (ADAGIO) изучали эффекты ингибитора моноаминоксидазы разагилина (нейропротекторный/симптоматический) у лиц с БП. Пациенты с БП (ранние стадии) получали 1-2 мг разагилина ежедневно в течение 72 недель либо плацебо на протяжении 36 недель. Интересно, что в результате оказалось, что при суточной дозе в 1 мг имело место клиническое соответствие критериям, определяющим модифицирующий эффект, а в группах получавших 2 мг/сут подобного эффекта не было отмечено. Подобные противоречия диктуют необходимость поиска более тонких биомаркеров эффективности нейропротекторных препаратов.
Немоторные проявления БП, влияющие на качество жизни больных, в частности нарушения настроения, когнитивные, поведенческие и обонятельные расстройства, все больше привлекают внимание исследователей.
Так, в соответствии с результатами недавно проведенного исследования, более чем у 98% пациентов с БП имелось, по крайней мере, одно немоторное проявление заболевания. Наиболее частыми симптомами были психические, в частности тревожность (68% случаев), утомляемость (58%), боль в нижних конечностях (38%), бессонница (37%), нарушения мочеиспускания (35%), слюнотечение (31%) и сложность концентрации внимания (31%). При этом боль в нижних конечностях, повышенная утомляемость и тревожность превалировали у женщин. Кроме того, по данным опросника PDQ-39, эти проявления значительно снижали качество жизни больных (особенно при апатии, вегетативных симптомах, утомляемости и когнитивной дисфункции), еще больше усугубляясь по мере прогрессирования заболевания. Прогрессирование и рост числа немоторных нарушений показаны в нескольких масштабных исследованиях, отмечается «неизбежность» некоторых из них. В частности, в течении 20 лет с момента появления симптомов заболевания обязательно развивается деменция. Современные подходы к лечению немоторных проявлений БП представлены в таблице.

sorepredst1.png

К сожалению, многие из них (галлюцинаторный синдром, повышенная утомляемость, ортостатическая гипотония) не чувствительны к дофаминергической терапии и в некоторых случаях могут прогрессировать, приводя к значительной дезадаптации на более ранних стадиях заболевания. В целом, очевидно, что немоторные проявления БП как по количественному распространению, так и по влиянию на качество жизни пациентов должны стать предметом детального изучения в будущих исследованиях.

Подготовила Евгения Соловьев

КОММЕНТАРИЙ

komentamoskovko.pngСергей Петрович Московко,
доктор медицинских наук,
Винницкий национальный университет имени М.И. Пирогова

В мировой неврологической литературе, в журналах, имеющих высокий индекс цитирования (impact factor), периодически появляются статьи, казалось бы, обзорного характера, подводящие некий итог достижений в той или иной области за прошедшее время. Однако пишутся такие статьи исключительно учеными, чей вклад в проблему в целом значителен и мнение их для остального научного и практического сообщества очень ценно. Дело в том, что подобные публикации – способ дать персональную оценку имевшим место событиям в науке и возможность аналитики, установления своеобразного прогноза на будущее. Что важно и что будет иметь значение, какие направления принесут плоды в теоретическом и практическом плане?... Именно такие вопросы поднимает приведенная выше статья J.F. Morley и H.I. Hurtig, авторов многих исследовательских публикаций и ряда известных монографий по БП. Однако стиль изложения и цитирования ориентирован на читателя, достаточно осведомленного в проблеме и имеющего постоянный доступ к основным мировым источникам информации по проблеме БП. Для отечественного читателя, не столь искушенного в тонкостях современного состояния вопроса, необходим некоторый комментарий.
Во-первых, генетическая компонента патогенеза БП сегодня является, пожалуй, главной сферой поиска причин болезни и главной надеждой на открытие болезнь-модифицирующей терапии в дополнение к достаточно эффективной симптоматической. Сравнительно небольшая доля семейных случаев среди всей популяции лиц с БП (не превышающая 16% как 100 лет назад, так и сейчас), является своего рода экспериментальным полигоном для исследования течения болезни, последовательности развития симптомов, их сочетания, реакции на конвенциональную терапию в сравнении со спорадическими случаями, часть из которых, в силу семейных обстоятельств также, вероятно, могут быть обусловлены патологией определенных моногенов. Однако больший интерес представляют эти загадочные гены «защиты», снижающие риск развития БП. Что они означают в общебиологическом плане? Почему люди, имеющие определенные аллели определенных генов, практически, не склонны заболеть БП в продолжение своей жизни?
Один из таких механизмов был недавно открыт (информация обнародована на II Всемирном конгрессе по БП в Глазго, в октябре 2010 г.). Получил объяснение известный факт, что лица, не страдающие БП, потребляют относительно больше кофеин-содержащих продуктов, чем пациенты с этим заболеванием. При масштабном поиске (полный анализ генома по 1 млн признаков у 2 тыс. лиц с БП и у здоровых людей) выявлен ген, который контролирует аденозиновые рецепторы на поверхности нейронов. Ген существует в виде двух аллелей (условно, А – активный и Б – неактивный). Оказалось, что у людей, гомозиготных или гетерозиготных по аллелю А (то есть, имеющих в наборе один или два гена А-типа: АА или АБ), повышенное употребление кофеина (в виде индивидуальной склонности или привычки) в десятки раз снижает риск заболеть БП. А у людей, имеющих набор ББ (15% населения), защитное действие повышенной дозы кофеина хоть и есть, но незначительное. Кофеин, как и другие ксантины, является блокатором рецепторов аденозина типа А1 и А2 в нейронах стриатума, а они, в свою очередь, контролируют медиаторные процессы в этих нейронах, в том числе и связанные с дофаминовой передачей. Существуют лекарственные средства из группы селективных антагонистов рецепторов аденозина (А2а), например истрадифилин, которые успешно применяются для лечения ряда осложнений БП. Можно ожидать, что у них в такой ситуации обнаружится и нейропротекторное действие, но у генетически определенной группы пациентов, хотя исследований по этому поводу еще на проводилось.
Так пить кофеин с целью предотвращения БП или нет? Ответ, опять таки, придет из рандомизированных исследований, и, возможно, после генетического анализа некоторым родственникам лиц с БП будет рекомендовано не отказывать себе в дополнительной чашке кофе или крепкого чая с учетом установленного риска.
Учитывая стремительный, почти экспоненциальный, рост числа заболеваний БП с возрастом, возможно, возникающий вопрос: «Почему человек не заболевает БП?» будет более правомочен, чем существующий: «Почему он заболел?». Разнообразные гены «защиты» могут иметь большее значение для риска заболевания, учитывая многочисленные болезни «накопления», ассоциированные с возрастом (атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, нейродегенерации и др.). Механизмы защиты еще не ясны, но скорее всего они поддерживают нормальную функцию освобождения, очистки от накопления неадекватных белков, токсинов, продуктов метаболизма и т. п. Что и происходит в здоровой молодости и явно ослабляется в отягощенной болезнями старости. Как нам кажется, следует изменить мировоззренческие основы научного поиска: не блокировать какие-то механизма патогенеза, а стимулировать некие механизмы саногенеза, для чего уже появляются основания.
Подобный же механизм может лежать и в основе обнаруженного перспективного нейропротекторного действия представителя нового поколения селективных ингибиторов МАО-B расаджилина (азилект, планируется к регистрации в Украине). Действие подобно известным медикаментам (селегилин – эльдеприл, юмекс, сеган), но разочаровывающая составляющая результата нейропротекторного исследования ADAGIO в том, что эффект не обнаружился в группе больных при приеме 2 мг препарата по сравнению с теми, кто принимал 1 мг. И не потому, что прием 2 мг ожидается лучше, чем 1 мг. А в том, что при 2 мг эффект исчез. Слабость ли это дизайна исследования, недостаток ли статистики (малые группы для анализа) или достаточность лучше, чем избыток, неясно. Однако препарат очень популярен в мире, и большинство пациентов уже с начала появления симптомов его принимают в надежде приостановить прогрессирование БП. Возможно, проблема заключается, опять таки, в генетике: все больше сторонников учета при проведении исследований такого глобального масштаба, генетических особенностей вовлеченных лиц. Возможно то, что блестяще срабатывает у одного типа людей, не будет иметь никакого эффекта (и смысла) у других. Вот путь к индивидуализации терапии и изменении общих стандартов и протоколов в сторону персонального максимального эффекта.
Прекрасно иллюстрируется этот тезис и в отношении вопроса об оперативном лечении БП. Действительно, показания к такому подходу, с учетом уровня побочных действий, есть у 10-15% пациентов и то только в определенных обстоятельствах – некурабельные далее побочные эффекты фармакотерапии или эксклюзивные варианты клинической презентации, неподвластные действию таблеток. Рекомендовать всем (основываясь на человеческом желании больного решить проблему раз и навсегда, радикально) бессмысленно. И особенно важно, чтобы предложение об оперативном лечении, аргументация в пользу принятия решения исходили от лечащего врача пациента, который в дальнейшем будет продолжать вести больного и справляться с некоторыми побочными эффектами, в том числе и упомянутыми в статье. Исполняет хирург, но ведет больного по-прежнему тот, кто и вел до этого!
И самым важным, на мой взгляд, моментом в упомянутой статье есть акцент внимания на немоторные стороны БП. Они же (гипосмия, запоры, депрессия и др.) в значительной части и до-моторные, то есть симптомы, которые могут обозначить группу риска развития БП, группу селекции для профилактических мероприятий. С другой стороны, эти проявления составляют значительную часть причин снижения общего качества жизни! И внимание к ним, специфическая терапия отдельных синдромов, симптомов и проявлений может способствовать общему успеху терапии, а также не только породить благодарность пациентов, но и снизить общий уровень тревоги, уменьшить стигматизирующее влияние болезни в глазах больных и окружающих. К БП, при всей ее сложности, следует относиться как к курабельному состоянию, успехи в понимании и лечении которого стремительно нарастают и перспективы выглядят достаточно позитивно.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 5-3, 2011

Содержание выпуска 2-1, 2011

Содержание выпуска 8 (35), 2011

Содержание выпуска 7 (34), 2011

Содержание выпуска 6 (33), 2011

Содержание выпуска 1 (28), 2011

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.