Разделы:
Клинические исследования
Влияние нейропептидов на функциональное состояние мозга у лиц с церебральной сосудистой патологией
Цереброваскулярные заболевания и, в частности, инсульт занимают ведущее место среди причин заболеваемости и смертности. В настоящее время эпидемиологическая и демографическая ситуация характеризуется широкой распространенностью цереброваскулярной патологии и ее омоложением, обусловленным ростом неблагоприятных социальносредовых и психоэмоциональных факторов [16]. Патогенетические механизмы формирования цереброваскулярной патологии полимодальны, поэтому и терапия этой патологии должна быть многокомпонентной [12]. Одним из перспективных направлений в лечении больных с цереброваскулярной патологией является применение пептидных препаратов, сочетающих ноотропный, вазоактивный и нейропротекторный эффекты. К препаратам этой группы относится кортексин.
Кортексин был создан на кафедре Военномедицинской академии г. СанктПетербурга. Принцип, положенный в основу технологии получения тканеспецифических нуклеопротеиновых комплексов, состоит в сохранении структурных элементов хроматина, в которых содержатся эндогенные белкирегуляторы с комплементарными участками ДНК, эта технология обеспечивает высокие терапевтические свойства кортексина. Препарат представляет собой комплекс Lаминокислот и полипептидов массой от 1 до 10 кДа, выделяемых из коры головного мозга телят. За счет своего малого размера активные компоненты кортексина свободно проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Препарат содержит микроэлементы, играющие важную роль в жизни нейронов, формировании механизмов
нейропротекции и в поддержании активности более 1000 внутриклеточных белков и ферментов, регулирующих процессы клеточной динамики и апоптоза.
| Минеральный состав кортексина
Медь – 0,2129 мкг/10 мг Железо – 2,26 мкг/10 мг Кальций – 22,93 мкг/10 мг Магний – 8,5 мкг/10 мг Калий – 19,83 мкг/10 мг Натрий – 643,2 мкг/10 мг Сера – 152,65 мкг/10 мг Фосфор – 91,95 мкг/10 мг Цинк – 4,73 мкг/10 мг Молибден – 0,0203 мкг/10 мг Кобальт – 0,0044 мкг/10 мг Марганец – 0,0061 мкг/10 мг Селен – 0,0745 мкг/10 мг Алюминий – 0,3104 мкг/10 мг Литий – 0,0340 мкг/10 мг |
Так, литий способствует торможению высвобождения эксайтотоксичных аминокислот аспартата и глутамата. Нейрохимическое действие селена характеризуется торможением апоптоза и стимуляцией ангиогенеза. Марганец в центральной нервной системе (ЦНС) активизирует синтез митохондриальной супероксиддисмутазы. Цинк – эссенциальный микроэлемент, стабилизирующий функцию NMDA, GABA, ацетилхолиновых и DOPAрецепторов.
Аминокислотный спектр препарата представлен
15 аминокислотами (табл. 1). Следует отметить, что аминокислоты являются Lформами, то есть левовращающимися молекулярными структурами, чем отличаются от аминокислот, синтезированных химическим путем (правовращающиеся). Пространственные особенности поведения аминокислот кортексина способствуют активному включению их в метаболизм нейронов.
 |
Так, влияние кортексина на функциональнобиохимическое состояние ЦНС осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими аминокислотаминейромедиаторами (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (GABA, серин, глицин), так и в результате влияния содержащихся в препарате минеральных веществ на активность ферментов, регулирующих апоптоз, антиоксидантную систему и функциональное состояние дофаминовых, ацетилхолиновых нейрорецепторов [15].
| Витаминный состав кортексина
Тиамин (В1) – 0,08 мкг/10 мг Рибофлавин (В2) – 0,03 мкг/10 мг Ниацин (РР) – 0,05 мкг/10 мг Ретинол (А) – 0,011 мкг/10 мг Альфатокоферол (Е) – 0,007 мкг/10 мг |
С помощью метода органоспецифической диагностики – определения уровня мозговых фракций креатинфосфокиназы – показано, что кортексин оказывает непосредственное действие на метаболизм нервных клеток [1].
| Основные механизмы действия кортексина
Регуляция соотношения тормозных (глицин, таурин, GABA, серин) и возбуждающих (глутаминовая кислота, глутамин, аспартат) аминокислот. Повышение содержания GABA, серотонина, дофамина. Антиоксидантное действие. Стимуляция репаративные и нейротрофические процессы. Нейропротекторное влияние. Противовоспалительное действие: снижение аутоиммунных процессов, повышение противовоспалительных (ФРН, интерлейкин 10) и снижение провоспалительных (aФРН, интерлейкин 1a) цитокинов. |
Кортексин оказывает влияние на функциональное состояние иммунной системы. Известно, что при ишемических нарушениях, вызванных артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом, повышаются титры аутоантител к NMDA и GluR1рецепторам [13]. Под влиянием кортексина уменьшаются титры аутоантител к NMDA и GluR1рецепторам [2, 3].
Учитывая многокомпонентное влияние кортексина на функциональное состояние нервной и иммунной систем, репаративные и противовоспалительные системы препарат применяется при лечении различных клинических форм цереброваскулярных заболеваний. Так, в результате рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования доказано благоприятное действие кортексина на нейропсихологический статус и постуральную устойчивость у больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) [8].
У пациентов с ДЭ на фоне лечения кортексином наступает достоверное увеличение показателей выполнения нейропсихологических тестов, отражающих регуляторные когнитивные и нейродинамические функции.
У больных улучшаются показатели зрительной памяти, сенсомоторные реакции, что свидетельствует об активизации внутри и межполушарных взаимосвязей [7]. Следует отметить, что максимальное улучшение когнитивных и двигательных функций отмечается сразу после окончания курса кортексина. У больных через месяц после окончания введения препарата увеличивается оценка качества жизни по опроснику EuroQoL
(с 0,42 ± 0,16 до 0,53 ± 0,18, p < 0,05), повышается двигательная активность, улучшается сон.
Применяется кортексин и для лечения больных в острый период ишемического инсульта (ИИ). Положительное влияние на течение заболевания констатировалось, начиная уже с 13го дня применения препарата. Установлено, что кортексин оказывает достоверно более выраженное действие при корковой локализации инсульта. В целом, применение препарата повышает эффективность терапии и уменьшает размеры ишемического очага.
Были проведены мультицентровые контролируемые плацебо исследования эффективности и безопасности применения кортексина в острый период полушарного ишемического атеротромботического и кардиоэмболического инсульта у пациентов в возрасте 5085 лет. Кортексин вводили в дозе 20 мг/сут в течение 10 дней. Анализ динамики клинических проявлений у больных ИИ при лечении кортексином показал его положительное влияние как на общемозговые, так и на очаговые неврологические симптомы. Данные ЭЭГисследований свидетельствовали о благоприятном влиянии кортексина на биоэлектрическую активность головного мозга. У 50% больных, получавших кортексин, увеличилась мощность aритма как в пораженном, так и в интактном полушарии, наблюдалась тенденция к уменьшению
переднезаднего коэффициента мощности aритма, что говорит о положительном влиянии препарата на функциональное состояние пейсмекера aритма. На фоне терапии кортексином отмечалось снижение мощности d и qритмов (у 59,38% больных).
Сравнительное клиническое изучение эффективности нейрометаболической защиты мозга у больных в острый период инсульта кортексином (10 мг внутримышечно один раз в день № 10) и ноотропилом (12 г внутривенно № 10) свидетельствует о том, что у пациентов восстановление двигательных функций более выражено при терапии кортексином. Так, восстановление двигательной активности в виде прироста суммарного балла в пораженной верхней конечности у больных, пролеченных кортексином, составляет 1,6 балла, в группе ноотропила –
0,8 балла (р ≤ 0,05), а в пораженной нижней конечности соответственно 1,75 и 0,94 балла (р ≤ 0,05). Восстановление чувствительности и речи отмечалось чаще у больных группы кортексина. Результаты комплексного анализа курсового влияния кортексина на клиникобиохимические и иммунологические показатели у больных ИИ в острый период свидетельствуют об улучшении психоэмоционального состояния, мнестических функций и увеличение двигательной активности, усиливаются межполушарные взаимосвязи, улучшается мозговой кровоток, уменьшается содержание провоспалительных цитокинов, снижается содержание антител к белку миелина и фактору роста нейронов [3]. Анализ клинических проявлений у больных ИИ при лечении кортексином в острейшем периоде заболевания показал его положительное влияние как на общемозговые, так и на очаговые неврологические симптомы (оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения CША). Уже на 37й день лечения у больных группы кортексина отмечалась положительная динамика в восстановлении нарушенных функций по сравнению с группой плацебо, достигая степени достоверности (9,1 и 5,6 балла соответственно, p < 0,05) к 11м суткам. Значительно лучшее восстановление неврологических функций наблюдалось в группе больных, включенных в исследование в течение первых 6 часов с момента развития симптомов инсульта и получавших кортексин (8,8 и 4,62 по сравнению с группой плацебо соответственно). К 28м суткам от начала развития инсульта в группе кортексина летальность составила 3,1%, а в группе плацебо – 10%.
Число больных с хорошим восстановлением увеличивалось в группе кортексина значительно быстрее по сравнению с группой плацебо. Опережающее восстановление функционального состояния появлялось с первых суток инсульта, достоверное различие (p < 0,05) между группами наблюдалось к 37м суткам лечения.
При анализе функциональной активности у больных, поступивших в клинику в течение первых 6 часов и получавших кортексин, был выявлен достоверно больший балл по шкале Бартела по сравнению с группой плацебо (81,8 и 68,3 соответственно, p < 0,05).
Кортексин восстанавливает дисфункцию медиальных отделов ретикулярной формации у больных в острый период инсульта (по данным вызванных потенциалов, мигательного рефлекса) и ускоряет центральное афферентное проведение на стороне поражения (по данным соматосенсорных вызванных потенциалов) [15].
В исследовании показано, что применение кортексина в острый период ИИ ведет к снижению смертности, способствует регрессу очаговой неврологической симптоматики и улучшению клинического состояния больных. Эффект кортексина зависит от времени начала терапии – чем раньше начало, тем сильнее выражены результаты. В связи с этим рекомендуется использовать кортексин в условиях скорой помощи.
Комплексные нейропептиды и, в частности, кортексин эффективно используются и в нейрогериатрии для лечения больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения и явлениями перенесенного ИИ. У этой категории больных кортексин вызывает регресс неврологических симптомов (45 баллов), улучшение нейропсихологических показателей. Общий суммарный балл по шкале Органзо повышается с 59,7 ± 2,0 (до лечения) до 82,9 ± 3,1 (через 10 дней), и этот эффект сохраняется до 40 дней. У больных снижается выраженность субклинической депрессии по шкале Бека с 15,6 ± 1,7 (до лечения) до 10,2 ± 1,3 (после терапии). При непараметрической оценке показателей по гериатрической шкале Sandoz у больных отмечается уменьшение частоты и интенсивности головокружения, головной боли, шума в голове. Через 10 и 40 дней после лечения кортексином у больных наблюдается позитивная динамика в кинетических двигательных пробах, снижается спастичность и ригидность мышц, отмечается статистически достоверное улучшение зрительной памяти (табл. 2) [11].
Так, содержащиеся в препарате аминокислоты
нейромедиаторы способствуют подавлению патологически усиленной импульсации центральных мотонейронов в ретикулярной формации, а также торможению моно
и полисинаптических рефлексов в спинном мозге.
У большинства больных, перенесших инсульт, с нарушением речи под влиянием курсового лечения кортексином (2,0 мл внутримышечно 20 дней) наблюдается восстановление или улучшение речи (табл. 3) [13].
 |
У пациентов под влиянием кортексина улучшается мозговое кровообращение, увеличивается объемная скорость кровотока, уменьшается асимметрия церебральной гемодинамики [8].
Таким образом, у больных пожилого возраста курсовое лечение кортексином вызывает активизацию двигательной активности, памяти, улучшение эмоциональномотивационной сферы, что, вероятно, обусловлено влиянием препарата на корковоподкорковые структуры мозга. Улучшение когнитивных функций связано с повышением функциональной активности фронтостриарных и таламокортикальных связей [17]. Механизмы активизации нейродинамических процессов обусловлены регулирующим действием кортексина на соотношение процессов торможения и возбуждения. Представленные данные дают основание включать кортексин в комплексную терапию больных с разными стадиями ДЭ. Учитывая нейротрофическое действие препарата, необходимо проведение повторных курсов.
Установлено активизирующее влияние кортексина и на процессы реабилитации у больных, перенесших ИИ. Так, у пациентов, получавших курсовое лечение кортексином, на разных этапах реабилитационного периода
(3, 6, 12 месяцев) и в резидуальный период отмечается более статистически значимое нарастание двигательной активности и редукция клинического балла чувствительных нарушений, чем в группе больных, находящихся только на базисной фармакологической реабилитации. Сходная картина имела место и при анализе результатов балльной оценки функционального восстановления по шкале Бартела и Ноттингемской шкале. Интегральная сумма баллов восстановления в группе кортексина была статистически достоверно выше, чем в контрольной группе. На фоне курсового лечения кортексином у больных уменьшались показатели тревоги и депрессии. При динамической нейровизуализации выявлено значительно большее число больных в контрольной группе с признаками нарастающей ДЭ и атрофией головного мозга.
Также в группе кортексина более высокие показатели восстановления утраченных нейропсихологических функций. Заслуживает внимания тот факт, что нейродинамические и регуляторные ошибки чаще встречались у пациентов основной группы, а операционные – в контрольной. Это еще раз подчеркивает большую выраженность нейропсихологических нарушений у больных контрольной группы [10].
При оценке зависимости функционального восстановления по шкале Рэнкина у больных группы кортексина от глубины ишемического повреждения лучшее восстановление отмечалось при подкорковой локализации ишемического очага. Достоверно больший балл шкалы Рэнкина наблюдался с 3х суток инсульта, достигая максимального различия по сравнению с группой пациентов с корковой локализацией ишемии к 11м суткам лечения (3,5 и 1,7 соответственно, p < 0,05). Кроме того, у больных, получавших кортексин, отмечались меньшее увеличение объема очага поражения к 3им суткам заболевания и отсутствие глиозной трансформации к 28му дню.
Эффект кортексина зависит от времени начала терапии – чем раньше начато лечение, тем более выражен эффект. Все это указывает на целесообразность использования кортексина в первые часы после инсульта в условиях скорой помощи [14].
Таким образом, применение в лечении инсульта кортексина дает более выраженный эффект в восстановлении двигательных, речевых и чувствительных функций, что связано с тем, что препарат стимулирует репаративные процессы в головном мозге. Это дает основание рекомендовать кортексин при лечении инсульта как в острый, так и в восстановительный период [15].
При терапии кортексином у больных не зарегистрировано какихлибо побочных эффектов и нежелательных явлений. Не отмечено влияния кортексина на основные жизненные показатели (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела) и лабораторные параметры крови и мочи (содержание эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, содержание глюкозы, креатинина и печеночных транаминаз в крови).
Итак, в ряде исследований показана эффективность кортексина в острый и восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта, в терапии ДЭ у больных разного возраста. В то же время отсутствие данных о влиянии кортексина на церебральную гемодинамику, биоэлектрическую активность головного мозга у лиц пожилого возраста, перенесших ИИ, определило необходимость проведения комплексных исследований влияния кортексина на функциональное состояние ЦНС у этой категории пациентов с целью обоснования целесообразности более активного применения кортексина в нейрогериатрии.
Комплексное обследование больных пожилого возраста, перенесших ИИ в бассейне внутренней сонной артерии (20 человек), проведено до и после лечения и включало клиниконеврологический осмотр, ультразвуковую доплерографию сосудов головы и шеи с помощью прибора EN VISOR (Philips) с определением линейной систолической (ЛССК) и диастолической (ЛДСК) скоростей кровотока, индекса резистентности сосудистой стенки (Ri) и пульсаторного индекса (Pi); анализ биоэлектрической активности головного мозга на 16
канальном электроэнцефалографе Neurofax EEG1100 (Nihon Kohden, Япония).
Кортексин вводили по 10 мг внутримышечно 1 раз в день на протяжении 10 дней.
Установлено, что у больных пожилого возраста, перенесших ИИ (ранний восстановительный период), под влиянием кортексина улучшается церебральная гемодинамика в интракраниальных сосудах. У пациентов с локализацией ишемического очага в правом полушарии статистически достоверно увеличивается ЛССК в передней (ПМА), средней мозговых артериях (СМА) двух полушарий и задней мозговой артерии (ЗМА) интактного полушария. У больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии под влиянием кортексина увеличивается ЛССК в СМА двух полушарий, в ПМА интакного и ЗМА пораженного полушария (рис. 1).
У лиц, перенесших ИИ, кортексин вызывает значительную реорганизацию биоэлектрической активности головного мозга, тип и выраженность этой реорганизации определяется полушарной локализацией ишемического очага. В общей структуре ЭЭГ кортексин статистически достоверно увеличивает интенсивность в диапазоне a и bритмов. Так, у больных с локализацией ишемического очага в левой гемисфере увеличивается интенсивность a1 и a2ритмов в отдельных областях как интактного, так и пораженного полушария. У больных с локализацией очага ишемии в правом полушарии интенсивность a1ритма увеличивается только в центральной области интактного полушария и в затылочной области пораженного полушария (рис. 2). Статистически достоверное повышение интенсивности в диапазоне a2ритма под влиянием кортексина у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии отмечается в пораженном полушарии в центральной области, в затылочных областях двух полушарий и в лобной и височной областях интактного полушария (рис. 2). У больных с правополушарным инсультом увеличивается интенсивность в диапазоне b1ритма в затылочной области интактного и в височной области пораженного полушарий, при локализации очага в левом полушарии только в височной области интактного полушария.
 |
Снижение интенсивности в диапазоне медленных ритмов и, в частности, в диапазоне dритма, наблюдается только при локализации очага ишемии в правом полушарии в лобной области пораженного полушария и в центральной и затылочной областях интактного полушария. Изменения интенсивности в диапазоне qритма под влиянием кортексина у больных с локализацией ишемического очага в правой и левой гемисфере отмечается только в пораженном полушарии и более выражено у больных с локализацией ишемического очага в правом полушарии.
Кортексин влияет также и на среднюю частоту aритма у лиц, перенесших ИИ, однако направленность этих изменений мозаична. У больных с локализацией ишемического очага в правой гемисфере в пораженном полушарии в лобной области снижается частота aритма, в интактном – увеличивается в затылочной области.
У больных с локализацией ишемического очага в правой гемисфере увеличивается также частота aритма в височной области пораженного полушария и у пациентов с локализацией ишемического очага в левой гемисфере –
в затылочной области интактного полушария.
Итак, кортексин у больных с локализацией ишемического очага в правой и левой гемисфере увеличивает в отдельных областях мозга пораженного и интактного полушария интенсивность в диапазоне a и bритмов, снижает в диапазоне медленных ритмов и несколько более выражен ЭЭГэффект у пациентов с локализацией ишемического очага в левом полушарии.
Таким образом, у больных пожилого возраста, перенесших ИИ, кортексин улучшает кровообращение в интракраниальных сосудах пораженного и интактного полушарий, оказывает положительное реорганизующее влияние на структуру биоэлектрической активности головного мозга, которое обусловлено повышением функциональной активности корковоподкорковых взаимосвязей. Положительный гемодинамический и биоэнергетический эффект кортексина дает основание рекомендовать применение препарата в системе реабилитации больных пожилого возраста с цереброваскулярной патологией.
Выводы
1. У пациентов с ДЭ кортексин улучшает когнитивные функции, зрительную память, сенсомоторные реакции, что свидетельствует об активации внутри и межполушарных взаимосвязей.
2. Кортексин у больных с атеротромботическим ИИ в острый период оказывает положительное влияние на общемозговые и очаговые неврологические симптомы, увеличивает мощность aритма в пораженном и интактном полушарии на фоне снижения мощности в диапазоне d и qритма.
3. В резидуальный период инсульта у больных пожилого возраста кортексин снижает выраженность субклинической депрессии, улучшает зрительную память, отмечается положительная динамика в кинетических двигательных пробах, снижается спастичность и ригидность мышц.
4. У больных, перенесших ИИ, кортексин улучшает церебральную гемодинамику, статистически достоверно увеличивает ЛССК в интракраниальных сосудах каротидного (СМА, ПМА) и вертебробазилярного (ЗМА) бассейнов двух полушарий.
5. В общей структуре биоэлектрической активности головного мозга под влиянием кортексина у больных с лево и правополушарным инсультом увеличивается интенсивность в диапазоне a и bритмов в отдельных областях пораженного и интактного полушарий.
6. У лиц с инсультом кортексин вызывает снижение интенсивности в диапазоне медленных ритмов в отдельных областях пораженного и интактного полушарий. При локализации ишемического очага в правой гемисфере кортексин снижает интенсивность в диапазоне dритма в отдельных областях пораженного интактного полушария. У больных с левополушарным инсультом только в височной области пораженного полушария.
7. Под влиянием кортексина у больных, перенесших ИИ в правой и левой гемисфере, уменьшается интенсивность в диапазоне qритма в центральной области пораженного полушария.
Литература
1. Батышева Т.Т. Новые возможности в лечении ишемии головного мозга // Здороье Украины. – 2006. – C. 5758.
2. Батышева Т.Т., Билецкий П.С., Бойко А.Н. Нейропротекция – актуальные вопросы хронической недостаточности мозгового кровообращения // Судинні захворювання головного мозку. – 2006. – № 6. – С. 5764.
3. Батышева Т.Т., Билецкий П.С., Бойко А.Н. и соавт. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения и нейропротекция, новое в диагностике // Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. – СПб.: Наука, 2007. – С. 98115.
4. Бурцева М.С., Должич Г.И. Влияние пептидных препаратов на зрительные функции у больных после закрытой черепномозговой травмы // Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. – СПб.: Наука, 2007. –
С. 172179.
5. Герасимова М.М. Влияние кортексина на терапию острого периода ишемического инсульта: Кортексин. 5летний опыт отечественной неврологии. – М.: Наука, 2006. – С. 8289.
6. Головкин В.И. Кортексин в лечении эпилепсии // Кортексин. – М.: Наука, 2006. – С. 147156.
7. Данченко И.Ю. Динамика когнитивных нарушений при сосудистых поражениях головного мозга на фоне лечения кортексином // Материалы 1го Международного конкурса молодых ученых и специалистов «Молодой Гиппократ». – 2006. – С. 1718.
8. Левин О.С., Сагова М.М. Влияние кортексина на нейропсихологические и двигательные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // Terra Medica. – 2004. – C. 1518.
9. Лурия А.Р. Важные корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. – М.: МГУ, 1969. – 504 с.
10. Мельник Э.А. Нейропротекция, неврологические и нейропсихологические нарушения при ишемическом инсульте в недоминантном полушарии головного мозга // Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровобращения. – СПб.: «Наука», 2007. – С. 4867.
11. Пугачева В.А., Шумилина М.В., Коренко А.Н. Кортексин в комплексной терапии больных с легкой степенью дисциркуляторной энцефалопатии // Материалы 1го Международного конкурса молодых ученых и специалистов «Молодой Гиппократ». – СПб.: «ИИЦ ВМА», 2006. – С. 3132.
Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
