Разделы:
Лекция
Биполярная депрессия: проблемы диагностики и терапии
Термин «депрессия» объединяет разнородную группу аффективных расстройств, характеризующихся разной восприимчивостью к различным видам лечения.
По данным эпидемиологических исследований, распространенность биполярного аффективного расстройства (БАР) в популяции составляет от 0,5 до 2% (в среднем около 1%) [12, 16, 30].
Показатель заболеваемости БАР в Украине за период 2000-2009 гг. колебался в пределах 10,1-10,3 на 100 тыс. населения, причем за последнее десятилетие количество непсихотических аффективных расстройств увеличилось на 58,4%, а психотических уменьшилось на 65,5% [31].
Биполярное расстройство как I, так и II типа характеризуется хроническим течением с наличием клинической психопатологической симптоматики большую часть времени и присутствием депрессии подавляющее большинство времени, что было подтверждено длительными проспективными исследованиями L.L. Judd et al. [13, 14].
Биполярное расстройство достаточно сложно диагностируется. Некоторые пациенты болеют по 10 или более лет, прежде чем им установят правильный диагноз. Причина этого обусловлена двойственной природой расстройства. В эпизодах мании или гипомании пациенты полны энергии и обычно чувствуют себя хорошо, поэтому редко обращаются за медицинской помощью. Однако они обращаются чаще в случае возникновения депрессивного эпизода. В этот период пациенты описывают только депрессивные симптомы. В 35-60% случаев первым манифестирует депрессивный эпизод, пациенты могут иметь несколько таких эпизодов до первого маниакального, причем многие из них не сообщают о пережитых эпизодах мании/гипомании [9, 17]. Поэтому до
73% больных изначально неправильно диагностируется (как правило, с диагнозом депрессия) [2, 3, 17]. В таблице 1 представлены основные различия между биполярной и униполярной депрессией.
 |
Для БАР также характерны многие признаки и симптомы других психических заболеваний (тревожные расстройства, шизофрения), что еще больше осложняет диагностику.
У молодых пациентов при появлении симптомов биполярного расстройства вероятно развитие алкогольной зависимости или злоупотребление психоактивными веществами. Эти проблемы ухудшают течение БАР и увеличивают количество госпитализаций. Среди других психических заболеваний, клинически связанных с БАР, можно назвать анорексию, булимию, нарушение внимания, паническое расстройство и социальную фобию (рис. 1) [3, 18, 28].
Опорными пунктами при диагностике БАР следует считать: наличие эпизода мании в личном анамнезе; наличие случаев БАР в семейном анамнезе; более ранний возраст начала заболевания (согласно R.M. Hirschfield, 59% случаев начала БАР относятся к детско-подростковому возрасту, а наибольшие показатели распространенности депрессии – к 18-29 годам); несколько эпизодов в течение жизни; резкое начало и прекращение депрессивных эпизодов; ухудшение состояния пациента при терапии антидепрессантами (по данным S.N. Ghaemi, в 55% случаев может развиться инверсия фазы, в 23% – частая смена фаз) [6, 8, 12].
Основные симптомы у лиц с БАР можно условно разделить на четыре отдельных блока: маниакальное настроение и поведение, дисфорическое или негативное настроение и поведение, психотические и когнитивные симптомы (рис. 2) [1, 9, 15].
 |
Следует отметить, что в современном течении депрессивной фазы отмечается присутствие симптомов из всех блоков.
Депрессивная фаза, как правило, проявляется противоположно маниакальной стадии триадой симптомов: подавленным настроением (гипотимия), замедленным мышлением (брадипсихия) и двигательной заторможенностью.
Варианты течения, которыми клинически может быть представлена депрессивная фаза БАР, рассмотрены ниже.
1. Простая депрессия – триада депрессивного синдрома без бреда.
2. Ипохондрическая депрессия – депрессия с аффективным ипохондрическим бредом.
3. Бредовая депрессия («синдром Котара») – депрессия с наличием нигилистического бреда (больной утверждает, что у него отсутствует один или несколько из внутренних органов, нет какой-либо части организма) или бреда собственной отрицательной исключительности (больной считает, что он самый страшный, неисправимый преступник, будет жить вечно и вечно страдать и пр.).
4. Ажитированная депрессия характеризуется отсутствием или слабой выраженностью двигательной заторможенности.
5. Анестетическая депрессия характеризуется наличием явления болезненной психической нечувствительности (лат. anaesthesia psychica dolorosa), когда больной утверждает, что совершенно утратил способность любить близких, природу, музыку, стал абсолютно бесчувственным, причем эта утрата глубоко переживается как острая душевная боль.
Конечной целью терапии пациента с БАР является достижение ремиссии симптомов с полным восстановлением психосоциального функционирования, а также предотвращением рецидивов и обострений на основе современных диагностических критериев расстройства.
В начале этапа психиатрического лечения необходимо провести обучение пациента и членов его семьи по проблеме заболевания и особенностей терапии, включая вопросы приверженности лечению. Следует назначить больному соответствующую его состоянию терапию с последующим мониторингом и коррекцией при необходимости.
Обязательным шагом курации лиц с БАР является контроль соматического состояния. Поэтому врач обязан учитывать наличие сопутствующей соматической патологии (особенно кардиоваскулярные расстройства, нарушения липидного обмена и сахарный диабет). Немаловажно проводить оценку соматического статуса, включая вопросы иммунизации и инфекций.
Динамический медико-психологический мониторинг пациента с БАР предполагает обучение больного самооценке симптомов и селф-менеджменту, оценку динамики состояния пациента, психологическое консультирование, психокоррекцию и психотерапию, а также обеспечение социальной поддержки на всех уровнях. Особенно важно обучить пациента правильной интерпретации продромальных симптомов. Продромальные симптомы могут возникать за несколько недель или месяцев до полного рецидива, и их раннее обнаружение может привести к более раннему и эффективному лечению. Так депрессивный продром может включать в себя подавленное настроение, потерю энергии и трудности с концентрацией внимания, а маниакальный продром – повышенные активность и настроение, а также уменьшение потребности в сне [32].
В основе лечения используются разработанные терапевтические алгоритмы с учетом доказательных данных по эффективности, переносимости и безопасности препаратов.
В настоящее время существует несколько рекомендаций по ведению пациентов с БАР, которые подготовлены ведущими специалистами разных стран. К ним относятся рекомендации Британской ассоциации психофармакологии (ВАР), руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством Канадской ассоциации по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) и др. Подобные рекомендации разрабатываются сейчас и в Украине.
Терапия БАР предполагает комбинированное лечение нормотимическим препаратом, атипичным нейролептиком и антидепрессантом в случае тяжелой депрессии с умеренно высоким суицидальным риском [1, 8-10, 20, 26, 27-31]. В то же время монотерапия антидепрессантами (особенно трициклическими и гетероциклическими) при биполярной депрессии ассоциируется с повышением риска перехода в маниакальное состояние
Уже в период широкого применения трициклических антидепрессантов многие авторы (D.L. Dunner
et al., 1977; J.H. Greist, 1990) отмечали непрерывный рост случаев быстроциклического течения БАР. По данным J. Angst (1980), после введения в клиническую практику антидепрессантов и электросудорожной терапии число биполярных обострений увеличилось в четыре раза, причем 16% больных из выборки перенесло более 20 эпизодов. L.L. Altshuler et al. (1995) показали, что примерно у четверти лиц с БАР, обследованных в Американском национальном институте психического здоровья, учащение смены фаз или течение с быстрой сменой фаз могут быть связаны с чрезмерным использованием антидепрессантов. Эти данные подтверждаются также другими исследованиями [7-9].
В конце 2009 г. было опубликовано пересмотренное (на 2009 г.) руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством CANMAT [27]. Туда были включены новые данные по эффективности не только препаратов, но и методов психосоциальной поддержки: психообразовательные программы, когнитивно-поведенческая, а также интерперсональная терапия социальными ритмами (сна, общения). Руководство содержит обновленный раздел по безопасности и побочным эффектам внесенных в него лекарственных средств (нормотимики, атипичные антипсихотики).
Так, в качестве первой линии фармакотерапии при острой биполярной депрессии клинические рекомендации CANMAT предлагают следующие терапевтические альтернативы: литий, ламотриджин, кветиапин, кветиапин XR; литий или соли вальпроевой кислоты в комбинации с антидепрессантом (селективным ингибитором обратного захвата серотонина); литий совместно с солями вальпроевой кислоты; литий или соли вальпроевой кислоты в сочетании с бупропионом. В качестве второй линии предлагают также использовать кветиапин в сочетании с антидепрессантом (селективным ингибитором обратного захвата серотонина), соли вальпроевой кислоты, литий или соли вальпроевой кислоты в комбинации с ламотриджином, дополнительную терапию модафинилом. Таким образом, кветиапин XR рекомендован руководством в виде монотерапии в качестве первой линии фармакотерапии биполярной депрессии.
Также в руководстве освещался вопрос поддерживающей терапии и предотвращения рецидива. Очень подробно рассматривались результаты исследований применения кветиапина в монотерапии и в комбинации с литием или вальпроатами для предупреждения как депрессивного, так и маниакального эпизодов, что позволило внести его в первую линию терапии. Поэтому не удивителен интерес клиницистов к препарату сероквель XR (кветиапин пролонгированного действия). При рассмотрении характера тимотропного действия непосредственно сероквеля XR (кветиапина) следует выделить, что этот атипичный антипсихотик обладает активностью, проявляющейся, прежде всего, в действии на постсинаптическую мембрану рецепторов, расположенных в ядре шва, гиппокампе, базальных ганглиях и гипоталамусе, то есть именно в тех образованиях, которые принято считать базисом серотонинергической системы. Высокая способность блокировать эти нейрональные образования сочетается с менее выраженной аффинностью кветиапина к дофаминовым D2- и D1-рецепторам постсинаптической мембраны. На третьем месте по степени фармакодинамической заинтересованности стоят гистаминовые и a1-/a2-адренергические рецепторы.
Новая пролонгированная форма препарата сероквель XR имеет ряд преимуществ в сравнении с формой обычного высвобождения. Особенности фармакокинетики кветиапина пролонгированного действия были подробно изучены в рамках международных клинических исследований (табл. 2) [33].
 |
В отличие от кветиапина обычного высвобождения, кветиапин XR поддерживает постоянную концентрацию действующего вещества (рис. 3) [33]. Это позволяет контролировать состояние пациента на протяжении суток. Кроме того, однократный прием препарата обеспечивает высокий комплайенс пациента, упрощает титрацию дозы и имеет лучший профиль переносимости.
 |
Экспериментально установленные эффективные дозы кветиапина для отдельных психопатологических состояний находятся в диапазоне 75-1000 мг/сут, в том числе для биполярной депрессии – 300-600 мг/сут (табл. 3) [5, 11, 22, 25].
 |
Кроме того, кветиапин XR – это наиболее изученный атипичный антипсихотик в терапии БАР. На сегодняшний день проведено 5 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) препарата сероквель/сероквель XR в лечении биполярной депрессии, 5 РКИ – биполярной мании и 3 РКИ – по изучению предотвращения последующего эпизода. В этих исследованиях приняли участие более 6000 пациентов, из которых более 3000 принимали препарат сероквель/сероквель XR (Исследование 104, Исследование 105, Исследование 99, Исследование 100, BOLDER I, BOLDER II, EMBOLDEN I, EMBOLDEN II, Исследование 144, Исследование 126, Исследование 127, Исследование 002, Исследование 004) (рис. 4).
 |
В проведенном метаанализе E. Vieta et al. (2010) было показано, что исследований с применением кветиапина/кветиапина XR в лечении биполярной депрессии с положительным результатом было больше, чем при использовании других лекарственных средств [34].
Следует также отметить достаточно невысокую частоту побочных явлений препарата, описанных разными исследователями [5, 11, 22, 25]. Во время испытаний чаще всего отмечались седация/сонливость, головокружение, инсомния, экстрапирамидные симптомы, диcпепсия и увеличения массы тела.
В целом сероквель XR уже уверенно занял лидирующую позицию в терапии БАР, в том числе биполярной депрессии. Первоначально он применялся только в качестве антипсихотического и антиманиакального средства. Эти свойства кветиапина проявляются при введении в высоких дозах (800 мг), которые блокируют значительное число D2-дофаминовых и 5-НТ2А-серотониновых рецепторов.
Однако концепция многофункциональности в фармакологии может быть использована как научно-
методический базис для расширения клинических возможностей психотропных средств. Очень низкие дозы кветиапина (до 25 мг) не оказывают терапевтического эффекта, однако вызывают такие побочные явления, как сонливость и седация, что обусловлено мощным антагонизмом к H1-рецепторам. Данные дозы рекомендованы только для титрации и подбора адекватной дозировки. Промежуточные дозы кветиапина продемонстрировали высокую эффективность в терапии биполярной депрессии, что потенциально связано с фармакологическими свойствами активного метаболита препарата, N-дезалкилкветиапина (норкветиапина), который блокирует NE-транспортер, а также 5-HT1A/5-HT2C-рецепторы.
Это трехкомпонентное действие кветиапина было проиллюстрировано S.M. Stahl как «история трех медведей» (рис. 5) [23].
 |
Именно эти многофункциональные фармакологические свойства кветиапина XR и его активного метаболита могут объяснить, почему кветиапин XR эффективен в виде монотерапии, учитывая, что одна молекула обеспечивает комбинацию механизмов: «медвежонок» – H1-антагонизм; для антидепрессивного действия в умеренных дозах – «мама медведь» – антагонизм 5-HT2C, частичный агонизм 5-HT1A, блокада NE-транспортера; для антипсихотического действия в высоких дозах – «папа медведь» – D2-антагонизм).
Однако для успешного ведения пациента с БАР одной лишь психофармакотерапии недостаточно. Только психотерапия/психокоррекция может научить больного адекватному отношению к симптомам и проблемам, ими вызываемым, в том числе вопросам взаимоотношений, работы и чувства собственного достоинства. Психотерапия способствует редукции таких проблем, как злоупотребление психоактивными веществами или тревожное поведение [14, 19, 24, 30].
Три вида психотерапии особенно полезны в лечении биполярного расстройства: когнитивно-поведенческая, личностно-ориентированная и семейная терапия. В когнитивно-поведенческой терапии биполярного расстройства акцент делается на управлении симптомами, умении избегать триггеров рецидива, решать проблемы.
Межличностная терапия фокусируется на актуальных вопросах взаимоотношений. При рассмотрении и решении межличностных проблем этот вид терапии снижает уровень стресса в жизни пациента. Поскольку напряжение является триггером биполярного расстройства, личностно-ориентированный подход может помочь уменьшить колебания настроения. Для биполярного расстройства межличностная терапия часто сочетается с социальной ритм-терапией. Лица с биполярным расстройством, как полагают, имеют чрезмерно чувствительные биологические часы, (внутренний хронометр), который регулирует циркадные ритмы. Эти часы у пациентов с БАР легко дают сбои в повседневном образе жизни, также известном как «социальные ритмы». Социальная ритм-терапия фокусируется на стабилизации социальных ритмов, таких как сон, еда и работа/учеба. Когда эти ритмы стабилизируются, биологические ритмы, которые регулируют
настроение, тоже остаются стабильными.
Семейно-ориентированная терапия, в свою очередь, решает вопросы по восстановлению здоровой и благоприятной домашней обстановки. Обучение членов семьи о том, что такое БАР и как справиться с его симптомами, является основным компонентом лечения. Проработка проблем в семье и улучшение коммуникации в ней является компонентом лечения.
Таким образом, только комбинация качественно проведенной диагностики, правильного выбора фармакотерапии и психотерапии/психокоррекции может быть эффективной при ведении пациента с БАР. Особенно важно подобрать больному препарат, который бы не только уменьшал симптомы заболевания, но и предупреждал их. Сероквель XR является оптимальным выбором, поскольку его уникальный трехкомпонентный механизм действия обеспечивает большой спектр фармакологических эффектов в зависимости дозы. Кроме того, это единственный атипичный антипсихотик, рекомендованный для предотвращения последующего эпизода БАР независимо от индекс-эпизода. Особенностью пролонгированной формы сероквеля XR является меньшая седация, удобный для пациента режим приема, а также фармакокинетический профиль, который позволяет достичь постоянства концентрации препарата в крови в течение 24 часов.
Такие уникальные свойства сероквеля XR позволяют более эффективно проводить психотерапию пациентам с БАР, потому что препарат обладает быстрым и эффективным действием (вызывает доверие пациента), с минимумом побочных явлений и отсутствием когнитивного (нейролептического) снижения.
Литература
1. American Psychiatric Association: Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder (Revision) // Am J Psychiat. – 2002. – Р. 159.
2. Benazzi F. Inter-episode mood lability in mood disorders: residual symptom or natural course of illness? // Psychiatry Clin Neurosci. – 2004. – 58 (5). – Р. 480-486.
3. Beyer J., Kuchibhatla M., Gersing K. et al. Medical comorbidity in a bipolar outpatient clinical population // Neuropsychopharmacology. – 2005. – 30 (2). – Р. 401-404.
4. Calabrese J.R. et al. // J Clin Psychiatry. – 2003. – 64 (4). – Р. 425-432.
5. Calabrese J.R., Keck P.E., Macfadden W. et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression // Am J Psychiat. – 2005. – 162. – Р. 1351-1360.
6. Ghaemi et al. // J Clin Psychiatry. – 2000. – 61. – Р. 804-808.
7. Goldberg J.F., Ernst C.L. // J Clin Psych. – 2002. – 63 (11). –
Р. 985-991.
8. Goodwin F.K., Jamison K.R. Manic-Depressive Illness. – NY: Oxford Univ Press, 1990. – Р. 56-73.
9. Goodwin G.M. (Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology): Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology // J Psychopharmacol. – 2003. – 17. –
Р. 149-173.
10. Grunze H. Руководящие принципы для биологического лечения биполярного расстройства Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (2010) // Биол. Маар. – 2010. –
11 (2). – Р. 81-109.
11. Heinz C.R. Grunze Therapeutics:Quetiapine is effective in the treatment of adults in the acute phase of bipolar depression // Evid Based Mental Health. – 2010. – 13. – 88; doi:10.1136/ebmh.13.3.88.
1
2. Hirschfeld R.M. The efficacy of atypical antipsychotics in bipolar disorders // J Clin Psychiat. – 2003. – 64 (Suppl 8). – Р. 15-21.
13. Judd L.L., Akiskal H.S., Schettler P.J. et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder //Arch Gen Psychiatry. – 2002. – № 59. – Р. 530-537.
Полный список литературы, включающий 34 пункта, находится в редакции.
Материал публикуется при поддержке компании «АстраЗенека».
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
