сховати меню

Вальпроевая кислота - лидер в лечении эпилепсии

Эпилепсия – распространенное невро­логическое заболевание, которым стра­дает более 50 млн человек во всем мире. В частности, в России приблизительно1 млн лиц с эпилепсией, а в Украине – 500 тыс.
Частота новых случаев заболеваний в год в мировом масштабе составляет в среднем 0,4 случая на 1 тыс. населения (0,04%), однако отмечаются колебания в разные периоды жизни: в детском возрасте – 0,9, в среднем возрасте – 0,2, старше 60 лет – 0,6 на 1 тыс. населения.
Таким образом, каждый 20­й человек в мире переносит, по крайней мере, один эпилептический припадок в жизни (что составляет 5% населения земного шара). Каждый 150­й человек страдает эпилепсией, у 20­30% больных заболевание носит пожизненный характер. Из 40 млн лиц с эпилепсией в мире более 75% не получают адекватного лечения.
Широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП) должен в значительной мере улучшать лечение эпилепсии, однако реальное положение дел не подтверждает этих ожиданий. Эпидемиологические демографические исследования в популяциях, где количество получающих специфическую терапию пациентов составляет 0­15%, демонстрируют частоту спонтанных ремиссий в 30­46% случаев [1­3]. А, к примеру, в Великобритании, в наблюдаемой на протяжении 11­14 лет типичной популяции получающих ПЭП пациентов, частота ремиссий составляет 47%, то есть несущественно отличается от таковой в слаборазвитых странах, где эпилепсию практически не лечат [4­6].
Основной задачей противоэпилептической терапии является полный контроль приступов при отсутствии нежелательных побочных реакций и негативного влияния на качество жизни больного. В известном смысле лечение эпилепсии – это балансирование между эффективностью препарата и возможными при его применении побочными эффектами. Конечно, всем врачам хотелось бы всегда иметь доступ к ПЭП с высокой эффективностью и максимально хорошей переносимостью.
Рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. по начальной монотерапии эпилептических припадков и синдромов завершаются мало обнадеживающим заключением о тревожащем дефиците правильно проведенных рандомизированных контролируемых исследований лекарсвенных средств для терапии эпилептических припадков, что не позволяет делать выводы об их эффективности и переносимости. Единственная практическая рекомендация по лечению формулируется общим положением: «Окончательный выбор препарата для индивидуального пациента должен включать знания о его эффективности, с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные формы и стоимость» [12].
«Идеальный» ПЭП должен обладать следующими характеристиками [24]:
• широким спектром терапевтической активности (воздействием на различные типы приступов);
• возможностью применения в различных возрастных группах;
• линейной и предсказуемой фармако­кинетикой;
• отсутствием аутоиндукции ферментов печени;
• возможностью быстрого и простого увеличе­ния дозы;
• отсутствием жизнеугрожающих побочных эффектов, минимальным количеством серьезных побочных явлений;
• отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции;
• отсутствием феномена толерантности («привыкания») и низким риском аггравации эпилептических приступов;
• широким выбором лекарственных форм (сироп, таблетки, таблетки пролонгированного дейс­твия, раствор для внутривенного введения);
• доступной ценой.
Количество препаратов, используемых для лечения эпилепсии, значительно возросло в течение последних 10 лет и продолжает увеличиваться быс­трыми темпами. В настоящее время существует достаточно широкий выбор ПЭП с самыми разными механизмами действия. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как «необходимые» следующие шесть ПЭП: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Согласно ВОЗ, необходимыми являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции (в данном случае это популяция больных эпилепсией).
Несмотря на большое количество ПЭП, невролог в ежедневной практике использует 1­2 препарата. По­прежнему «золотым стандартом» в лечении эпилепсии считают вальпроат (соль вальпроевой кислоты) [7,8].
Безусловно, определение термина «противоэпилептический препарат первой очереди выбора» зависит от национальных предпочтений и доступности средства в той или иной стране. Кроме того, выбор приоритетных медикаментов может меняться также в связи с внедрением в практику новых ПЭП. Рекомендации Европейской экспертной группы для терапии эпилепсии у детей представлены в таблице 1.

Таблица 1. ПЭП, показанные для использования в виде монотерапии
valproevk1.jpg

Проанализировав рекомендации ведущих национальных и интернациональных организаций за период 2000­2005 гг., N. Payakachat et al. [13] пришли к выводу, что наиболее адекватными клинической практике являются рекомендации Национального института клинического качества Великобритании (NICE). Согласно этому документу, лечение эпилепсии рекомендуется начинать с традиционных препаратов (вальпроата или карбамазепина), в случае, если нет индивидуальных противопоказаний. Аналогичные рекомендации содержатся в стандартах по лечению эпилепсии РФ, причем в них вальпроевая кислота (ВПК) стоит первой по порядку выбора [14]. Этот выбор подтверждается также рядом международных и национальных консенсусов экспертов (табл. 2) [15­17].

Таблица 2. Терапия эпилепсии у детей: рекомендации Европейской экспертной группы (2007)
valproevk2.jpg

Хотя ВПК традиционно считается золотым стандартом в лечении генерализованных припадков, появление новых препаратов и их исследование в сравнении с традиционными повторно ставят перед врачом вопрос о том, с какого лекарственного средства следует начинать терапию вновь диагностированной эпилепсии с генерализованными приступами. Рассмотрению этого вопроса посвящены рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. [12].
Таким образом, после проведения специальных исследований и метаанализов, методические рекомендации и экспертные консенсусы последних лет убедительно показывают, что ВПК, несмотря на возникновение большого количества новых ПЭП, остается препаратом выбора для лечения как неклассифицированных, так и всех видов генерализованных и фокальных припадков. Как уже отмечалось, рандомизированные контролируемые испытания строятся на оценке эффективности лечения типов приступов, в то время как в практической терапии эпилепсии у конкретного больного следует исходить из принципа лечения формы эпилепсии или эпилептического синдрома. Дело в том, что в случае одного и того же типа припадков терапия препаратом может при одной форме эпилепсии вызывать ремиссию, а при другой – утяжелить ее течение. Наиболее типичным в этом отношении является влияние карбамазепина, который вызывает улучшение во время лечения фокальных приступов при симптоматической эпилепсии, однако при идиопатических он нередко неэффективен или же приводит к утяжелению.
Недавнее исследование, проведенное M. Kun­cikova & the VIPe Study Group, максимально приближенное к ежедневной клинической практике, продемонстрировало, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносим в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых [22]. Уровень ремиссий достигал 84% у детей и 73% у взрослых и был сходным при разных типах эпилептических приступов, различной этиологии эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Кроме этого, отмечался высокий уровень удержания на препарате (процент пациентов, продолжающих лечение через какое­то время); он достигал 90% через 6 месяцев лечения. Только 2% пациентов прекратили участие в исследовании из­за появления побочных эффектов. На основании полученных результатов исследователи сделали вывод о том, что вальпроат натрия может быть препаратом первой очереди выбора в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых.
У детей первых 3 лет жизни без проведения ЭЭГ­видеомониторинга сложно отличить фокальные приступы от генерализованных (клинически они очень похожи). У значительного числа детей точная диагностика формы эпилепсии невозможна на ранних этапах обследования, а иногда и позже, даже несмотря на применение самых сложных диагностических методов. Кроме того, именно для детского возраста характерно чрезвычайное разнообразие эпилептических синдромов, границы между ними иногда бывают стертыми, одни синдромы могут эволюционировать в другие и т. д. В таких клинических ситуациях рекомендуется назначение ПЭП, эффективных при широком спектре состояний и обладающих низким потенциальным риском аггравации приступов, то есть вальпроата.
Препаратом первого выбора для детей по­прежнему остаются вальпроаты и топирамат. При парциальных припадках: первая линия лечения – вальпроат и карбамазепин, вторая – ламотриджин, леветирацетам; при ювенильной мио­клонической эпилепсии: первая линия терапии – вальпроат и ламотриджин, вторая – топирамат, карбамазепин не рекомендован. Аналогичная ситуация – и при абсансах, синдроме Леннокса – Гасто и фебрильных судорогах. Исключение составляют только судороги новорожденных (в этом случае прерогатива отдается фенобарбиталу и бензодиазепину), а также эпистатус, при котором целесообразно внутривенное введение бензодиазепинов, вальпроатов и барбитуратов.
Относительно юношеской миоклонической эпилепсии, несмотря на превалирующее большинство мнений о первом выборе ВПК, некоторые рекомендации наравне с вальпроатами содержат предложения по поводу использования у женщин топирамата и ламотриджина, ссылаясь, в частности, на то, что последние обладают меньшим тератогенным эффектом [19, 20]. Между тем релевантные данные по сравнительной оценке тератогенеза для топирамата на сегодняшний день отсутствуют, а касательно ламотриджина отчасти пересмотрены [21, 22]. В отношении ВПК есть убедительные данные, что при дозах не более 1000 мг/сут частота тератогенеза не отличается от средней популяционной. Юношеская миоклоническая эпилепсия чрезвычайно чувствительна к вальпроату. В большинстве случаев суточная доза 500 мг, принимаемая на ночь, достаточна для контроля всех типов припадков [24]. Существует много­летнее наблюдение за контролем припадков при дозе 300 мг/сут. Применение низких дозировок в монотерапии сводит риск возможных неблагоприятных гендерных эффектов к средней частоте в общей популяции. По данным большинства авторов, вальпроаты вызывают ремиссию при юношеской миоклонической эпилепсии в 85­90% случаев [25, 26]. Альтернативные препараты нового поколения – леветирацетам, топирамат и ламотриджин – в начальной терапии, по данным исследований, дают ремиссию в 30­80% [19, 27]. Сочетание большей стои­мости, меньшей в сравнении с вальпроатом частотой ремиссии и задержки достижения лечебного эффекта, а также большего сравнительного риска побочных явлений при назначении топирамата и ламотриджина (последний может также аггравировать юношескую миоклоническую эпилепсию [7]) делает нецелесообразным их использование в качес­тве средств первого выбора.
Возможно, широта терапевтического спектра вальпроата натрия обусловлена множественными механизмами действия ВПК. По словам E. Perucca, ВПК должна считаться не только ГАМК­ергическим препаратом, но и веществом с разными и сложными механизмами действия [ 23]. E. Perucca перечисляет следующие механизмы действия ВПК:
• увеличивает синтез и выделение ГАМК, тем самым потенцируя ГАМК­ергическую передачу в отдельных зонах головного мозга;
• уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, ­гидроксимасляной кислоты и ослабляет возбуждение нейронов, обусловленное активацией N­метил­D­аспартатных рецепторов глутамата;
• оказывает прямое влияние на возбуждение мембран, включая блокаду вольтаж­зависимых натриевых каналов;
• модулирует дофамин­ и серотонинергическую передачу (этот механизм используется для обеспечения эффективности препарата при психиатрических расстройствах и других неврологических нарушениях, помимо эпилепсии).
Результаты проведенного метаанализа всех публи­каций в базах данных MedLine, Current Con­tents и Cochrain за 1940­2005 гг. в отношении генерализованных тонико­клонических припадков определяют вальпроаты как препараты выбора у детей и взрослых. Хотя карбамазепин, фенитоин и окскарбазепин упоминаются также как лекарственные средства для возможной начальной терапии у взрослых, указывается, что они могут вызывать утяжеление приступов, так что их применение требует осторожности. При абсансах препаратами выбора признаются ВПК, этосуксимид и ламотриджин. Однако последние два уступают вальпроату по скорости достижения терапевтического эффекта, поэтому приоритет при абсансах остается за вальпроатом.
Нерекомендуемыми медикаментами из­за возможности аггравации припадков указаны карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, тиагабин, вигабатрин и окскарбазепин (табл. 3) [10].

Таблица 3. ПЭП, потенцирующие аггравацию [12]
valproevk3.jpg

Неопределенность выводов о том, с какого препарата начинать лечение эпилепсии с генерализованными припадками, стимулировала проведение крупномасштабного независимого (не спонсированного фирмами­производителями) мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования SANAD. В проспективном испытании 716 пациентов с первично генерализованными припадками или неустановленным типом приступов, разделенных на три равные группы, каждая из которых получала монотерапию вальпроатом, ламотриджином или топираматом, вальпроат в лечении любых типов припадков оказался значительно лучше как по переносимости, чем топирамат, так и по эффективности, чем ламотриджин. По результатам исследования, можно сделать однозначный вывод, что вальпроат является препаратом первого выбора для генерализованной и неклассифицированной эпилепсии [18].
В Украинском медицинском центре реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины (Т.П. Ярмолюк, В.Ю. Мартынюк, А.Н. Надоненко) проанализированы 230 историй болезни детей с эпилепсией, из которых 116 принимали препараты вальпроевой кислоты (депакин), 96 – топирамат, остальные 18 – ламотриджин, бензодиазепины, вигабатрин и др.
В качестве монотерапии вальпроат использовали у 56% детей, в сочетании с топираматом – у 18%, ламотриджином – у 8%, карбамазепином – у 11%, в других комбинациях – у 7%. Вальпроаты чаще применяли при генерализованных припадках (57%), при этом общая эффективность лечения достигала 76%, при фокальных формах (37%) она составила 52%.
Таким образом, золотым стандартом в лечении эпилепсии у детей при всех типах припадков являются препараты вальпроевой кислоты. В детском возрасте отдается предпочтение применению брендового препарата (депакин).

Список литературы находится в редакции.

Подготовил Константин Кремец

* * *

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Зміст випуску 5-2, 2010

Зміст випуску 2-1, 2010

Зміст випуску 8 (27), 2010

Зміст випуску 7 (26), 2010

Зміст випуску 6 (25), 2010

Зміст випуску 5 (24), 2010

Зміст випуску 4 (23), 2010

Зміст випуску 3 (22), 2010

Зміст випуску 2 (21), 2010

Зміст випуску 1 (20), 2010

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.