сховати меню

Основные вмешательства при лечении шизофрении в условиях первичной и вторичной помощи

Обзор дополнений к практическому руководству по диагностике и лечению шизофрении ( NICE, 2009)

В50-е годы антипсихотические препараты стали основой лечения шизофрении. Сначала они применялись для терапии острых психотических состояний, позднее их стали использовать для профилактики рецидивов, назначая долговременное поддерживающее лечение, либо перорально, либо в форме для инъекций с длительным действием (депо).

Хотя большое количество препаратов разных клас­сов обладают антипсихотической активностью, специфическое действие антипсихотиков, прежде всего, состоит в их антагонистическом воздействии на D2-дофаминовые рецепторы, и сила антипсихотического влияния, по крайней мере, отчасти, определяется их тропностью к D2-рецепторам (Agid et al., 2007; Kapur & Remington, 2001; Snyder et al., 1974). Эта взаимосвязь обосновывает дофаминовую гипотезу шизофрении. Однако важно отметить, что антипсихотические препараты используются и для лечения других психотических расстройств. Вероятно, центральным в их фармакологической активности также является дофаминблокирующее действие.

Фармакологические вмешательства при лечении шизофрении

Применение антипсихотиков

В настоящее время при лечении шизофрении антипсихотики применяют при острых психотических эпизодах, для профилактики рецидивов, оказания неотложной помощи при острых нарушениях поведения (быстрая транквилизация) и для редукции симптомов. Они доступны в формах для перорального приема, введения внутримышечно и внутривенно или в формах среднего и длительного действия для внутримышечных инъекций.

Антипсихотики обычно назначают в диапазоне доз, рекомендуемых в инструкции производителя препарата. Существует мало данных, которые подтверждают целесообразность использования более высоких доз или комбинаций данных препаратов, если монотерапия была эффективной (Royal College of Psychiatrists, 2006; Stahl, 2004). Антипсихотики также используются в сочетании с большим спектром других медикаментов, например, с антиконвульсантами, стабилизаторами настроения, антихолинергетиками, антидепрессантами и бензодиазепинами. Клиницисты добавляют к лечению антипсихотиками эти препараты по нескольким причинам:
• при недостаточно эффективном ответе только на антипсихотики;
• для контроля поведения;
• для лечения побочных эффектов антипсихотиков;
• для лечения сопутствующих или вторичных психиатрических проблем, таких как депрессия и тревога.

Хотя такие стратегии комбинации препаратов широко используются в клинической практике, они находятся вне фокуса внимания данного руководства.

Дозы антипсихотиков

Современный Британский национальный формуляр (БНФ) – наиболее широко используемый справочник при назначении медикаментов и фармацевтической продукции в Великобритании, который содержит полные инструкции производителей препаратов. Это руководство можно найти в электронном компендиуме лекарственных средств (http://emc.medicines.org.uk). Рекомендуемые диапазоны доз препаратов обычно отражены в инструкциях производителей, а также в рекомендациях экспертов, призванных подтвердить, что данные инструкции отражают реальную картину современной практики. Стандартные дозы – это дозы, которые находятся в диапазоне, в котором возможно достижение наилучшего баланса между терапевтической пользой и побочными эффектами, связанными с дозировкой. Однако у трети лиц, страдающих шизофренией, обнаруживают неудовлетворительный ответ на лечение антипсихотиками. Необходимо отметить, что существует тенденция назначения высоких доз: опросы практикующих врачей указывают на то, что назначаемые ими дозы антипсихотических средств зачастую превышают пределы БНФ, как при приеме одного препарата, так и при их комбинации (Harrington et al., 2002; Lehman et al., 1998; Paton et al., 2008).

При попытке повысить уровень или широту терапевтического ответа применялись стратегии «ударных доз» и быстрого наращивания (Kane & Marder, 1993), однако исследования не подтвердили преимущество данных подходов для достижения более быстрого и эффективного ответа на лечение (Dixon et al., 1995). Вследствие проведенного исследования исходов шизофрении у пациентов (1998) были сделаны выводы, что при лечении острого эпизода шизофрении массивные ударные дозы антипсихотического препарата, называемые еще «быстрым насыщением нейролептиком», не должны использоваться.

Данные доказательной медицины указывают на то, что у пациентов с первым эпизодом шизофрении, не получавших ранее антипсихотические препараты, оказываются эффективными дозы, находящиеся в нижнем диапазоне рекомендуемых (Cookson et al., 2002; McEvoy et al., 1991; Oosthuizen et al., 2001; Remington et al., 1998; Tauscher & Kapur, 2001.

Профилактика рецидивов

Для лиц с установленным диагнозом шизофрении, которые продолжают принимать антипсихотические средства, риск рецидива на треть ниже, чем при приеме плацебо (Marder & Wirshing, 2003). Факторы риска рецидива заболевания включают: наличие хронических симптомов, несоблюдение лечебного режима, недостаточную критику, злоупотребление психоактивными веществами.

Прекращение приема антипсихотических средств у больных шизофренией, особенно внезапное, также существенно повышает риск рецидива в короткие сроки, хотя даже постепенная отмена препарата у половины пациентов приводит к рецидиву в последующие 6 месяцев (Viguera et al., 1997). Ранее предлагались назначение низких доз и метод перемежающихся доз (препараты назначаются при появлении у пациента характерных ранних признаков рецидива) как способ минимизации долговременных побочных эффектов. Однако проверка таких подходов в контролируемых испытаниях показала, что риск возникновения рецидива превышал какую-либо пользу данного метода (Dixon et al., 1995; Hirsch & Barnes, 1995).

Вследствие проведенного исследования исходов шизофрении (1998) группа экспертов пришла к заключению, что «…стратегию перемежающихся доз не следует использовать в повседневной практике вместо режима продолжительного приема дозы, поскольку возрастает риск усугубления симптомов или рецидива. Такие стратегии могут рассматриваться для пациентов, которые отказываются принимать поддерживающее лечение, и для тех, у кого существуют противопоказания к поддерживающей терапии, например, чувствительность к побочным эффектам».

Клозапин

В Великобритании клозапин является единственным лекарственным средством, лицензированным для использования у лиц с резистентной к лечению шизофренией, которая определена в инструкции производителя препарата как «недостаточно удовлетворительное клиническое улучшение, несмотря на применение адекватных доз, по крайней мере, двух различных антипсихотических средств, в том числе атипичных антипсихотических, назначавшихся достаточно продолжительно».

Клозапин был введен в клиническую практику в 1970 г., но вскоре оставлен в связи с возможным риском фатального агранулоцитоза. Однако дальнейшие исследования показали эффективность препарата при лечении резистентной шизофрении (Kane et al., 1988), и в 80-е годы клозапин вновь был введен с требованием соответствующего гематологического мониторинга. Оказалось, что клозапин имеет новый механизм действия. Его фармакологический профиль включает сравнительно низкую тропность к D2-рецепторам и намного более высокую тропность к D4-рецепторам дофамина и подтипам рецепторов серотонина, хотя до сих пор до конца не ясно, какие именно аспекты его действия ответственны за антипсихотический эффект при лечении резистентной шизофрении.

Начало лечения антипсихотическими препаратами

Данные, опубликованные накануне выхода предыдущего руководства, указывали на то, что пациенты, не принимавшие ранее медикаментов, могут отвечать на дозы антипсихотических средств, которые находятся в нижнем диапазоне рекомендуемых (Cookson et al., 2002; McEvoy et al., 1991; Oosthuizen et al., 2001; Tauscher & Kapur, 2001). Это, в частности, относится к лицам с первым эпизодом шизофрении. Lehman et al. (1998) утверждают, что максимальная доза препарата не должна превышать 500 мг эквивалента хлорпромазина в день. Это противоречит рекомендуемой оптимальной пероральной дозе антипсихотика хлорпромазина, которая составляет 300-1000 мг в день, для лечения острого эпизода у пациентов, которые ранее уже принимали медикаменты.

В 9 рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) при участии 1801 пациента с первым эпизодом или началом шизофрении полученные данные указывают на отсутствие клинически значимых отличий эффективности между изучавшимися антипсихотическими препаратами. Большинство исследований не ставили задачу проверить и сравнить побочные реакции антипсихотических средств, но о неврологических и метаболических побочных эффектах постоянно сообщалось в инструкциях производителя каждого препарата.

Пероральные антипсихотики в лечении острого эпизода

Ранее в клинических исследованиях уже было установлено, что антипсихотические средства эффективны при лечении острых эпизодов шизофрении (Davis & Garver, 1978), хотя их эффективность безусловно выше в отношении продуктивных, чем негативных симптомов, таких как скудность речи (алогия) или сглаженность аффекта. Однако значимой разницы между антипсихотиками первого поколения (АПП) относительно антипсихотической эффективности или влияния на отдельные симптомы или синдромы шизофрении не выявлено. Соответственно, выбор препарата для конкретного пациента в большей степени зависел от различий профиля побочных эффектов (Hollister, 1974; Davis & Garver, 1978). Недостатки АПП включают гетерогенность ответа при лечении острого эпизода, причем часть пациентов обнаруживают лишь минимальное улучшение (Kane, 1987) и большой диапазон острых и отсроченных нежелательных побочных эффектов. Поиск препаратов с лучшей переносимостью и более высокой эффективностью, в конечном счете, привел к созданию ряда лекарственных средств второго поколения, которые характеризуются меньшей способностью вызывать экстрапирамидные симптомы (ЭПС) (Barnes & McPhillips, 1999; Geddes et al., 2000; Cookson et al., 2002).

По причине большого объема данных в процессе отбора были исключены открытые и непосредственные испытания АПП и сравнения с плацебо. Критериям включения соответствовали 72 РКИ (n = 16 556). Из них в 26 РКИ сравнивали оланзапин с другими антипсихотиками, в 29 – рисперидон с другими антипсихотиками, в 6 – амисульприд с АПП, в 2 – арипипразол с АПП, в одном – арипипаразол с зипразидоном, в 7 – кветиапин с АПП, в 2 – сертиндол с АПП и в 7 – зотепин с АПП.

Вследствие этих испытаний было получено мало доказательств клинически значимых отличий эффективности при пероральном приеме изучавшихся препаратов. Метаболические и неврологические побочные эффекты соответствовали тем, которые указывались в инструкциях производителей медикаментов.

Стратегии оказания помощи лицам с шизофренией в состоянии ремиссии

Вскоре после введения в клиническую практику в начале 50-х годов, хлорпромазин и другие аналогичные препараты стали использовать как при лечении пациентов с острыми симптомами психоза, так и для профилактики рецидивов. Галоперидол, синтезированный в 1959 г., до 80-х годов был самым применяемым препаратом в США (Davis et al., 1993; Gilbert et al., 1995; Hirsch & Barnes, 1995; Healy, 2002). В метаанализе (Davis et al., 1993) 35 двойных слепых исследований, в которых сравнивали поддерживающее лечение АПП и плацебо более чем у 3500 пациентов, сообщалось о рецидиве у 55% при приеме плацебо и только у 21% принимавших активный препарат. Gilbert et al. (1995) рассмотрели 66 исследований, опубликованных в 1958-1993 гг., которые были направлены на изучение последствий прекращения приема анти­психотика и включали более 4000 пациентов. Средний уровень рецидивов в группе больных, прекративших прием препарата, составил 53% (период наблюдения – 6-10 месяцев) по сравнению с 16% (период наблюдения – 8 месяцев) продолживших антипсихотическое поддерживающее лечение. За период в несколько лет непрерывной терапии АПП оказалось, что они снижают риск рецидива на две трети (Kissling, 1991).

После того как были изучены последствия прекращения приема антипсихотиков вследствие острого психотического эпизода или долговременного поддерживающего лечения, уровни рецидивов оказались схожими: у лиц, состояние которых стабилизировалось в результате поддерживающей медикаментозной терапии, наблюдались высокие уровни рецидивов при прекращении приема антипсихотиков (Kane, 1990) или переключении на плацебо (Hogarty et al., 1976). Недавний обзор Cochrane (Alkhateeb et al., 2007), включавший 10 испытаний прекращения приема хлорпромазина у 1042 стабильных пациентов, показал, что прекратившие прием хлорпромазина имели относительный риск рецидива в короткие сроки (до 8 недель), который составил 6,76 (95% доверительный интервал [ДИ] 3,37-13,54), и в средние сроки (от 9 недель до 6 месяцев) – 4,04 (95% ДИ 2,81-5,8). Относительный риск рецидива после 6 месяцев составил 1,70 (95% ДИ 1,44-2,01). Другой метаанализ данных нескольких сов­местных исследований (Davis et al., 1993) показал, что число лиц, у которых не возникало рецидива после прекращения медикаментозной терапии, снижалось в геометрической прогрессии на 10% в месяц.

Предыдущее руководство, принимая во внимание отсутствие надежных предикторов прогноза ответа на препараты, рекомендовало рассматривать использование фармакологической профилактики рецидива у всех пациентов с диагнозом шизофрении (Dixon et al., 1995; Lehman et al., 1998). Возможное исключение – лица с кратковременными психотическими эпизодами без негативных психосоциальных последствий и незначительная часть пациентов, у которых прием любых доступных антипсихотиков представляет значительный риск для здоровья (Fleischhacker & Hummer, 1997).

В контролируемых плацебо РКИ и исследованиях прекращения приема препаратов, приведенных выше, установлена эффективность антипсихотиков для профилактики рецидивов. Однако из последних исследований также ясно, что переход к приему других медикаментов со временем является распространенным в клинической практике (Jones et al., 2006; Lieberman et al., 2005). В испытании CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) 74% участников прекратили рандомизированное лечение по истечении 18 месяцев (Lieberman et al., 2005). Это отражает необходимость дальнейших исследований в клинической практике с целью поиска оптимального баланса между эффективностью препаратов и их переносимостью у конкретного пациента.

У всех антипсихотиков, отобранных для обзора, установлено превосходство над плацебо при профилактике рецидивов, хотя доказательств того, что определенный антипсихотический препарат или группа таковых (АПП и антипсихотиков второго поколения [АВП]) имеют большую эффективность или лучшую переносимость, чем другие, до сих пор нет.

Одной из основных целей разработки антипсихотических препаратов в последние десятилетия стал синтез веществ с высокой антипсихотической эффективностью, но без серьезных ЭПС. Дозировки галоперидола, которые рутинным образом использовались в клинической практике в 80-90 годы, были выше тех, которые требовались для достижения антипсихотического эффекта, и ЭПС были частыми. Испытания, проведенные в 90-е годы для сравнения АВП с галоперидолом, часто включали поздние, сравнительно высокие дозировки галоперидола. Вероятно, для части пациентов они были выше оптимальных, и при сравнении с АВП подчеркивалась способность галоперидола вызывать побочные эффекты. Широкое введение в клиническую практику АВП с середины 90-х годов представлялось как истинное продвижение вперед. Однако недавние испытания эффективности АВП показали, что заявленные преимущества этих препаратов могли быть преувеличенными, особенно учитывая то, что они вызывают метаболический синдром и другие побочные эффекты при сравнении с высокими дозами галоперидола или других АПП (Geddes et al., 2000; Jones et al., 2006; Lieberman et al., 2005; NICE, 2002). АВП не являются гомогенным классом препаратов и не могут быть объединены в одну группу. Они значительно различаются по своей фармакологии и профилю побочных эффектов. Остаются без ответа вопросы, касающиеся их сравнительной (с АПП) эффективности, переносимости при долговременном использовании. До сих пор количественно не установлен риск долговременных метаболических нарушений, а также двигательных расстройств (поздняя дискинезия) при сравнении с АПП. То есть, наличие других серьезных побочных эффектов, присущих АВП, не может быть компенсировано небольшими преимуществами, такими, например, как меньшая способность вызывать ЭПС.

Следует отметить, что определение рецидива в различных исследованиях, результаты которых были представлены в данном обзоре, отличается, поэтому следует проявлять осторожность при интерпретации результатов.

В дополнении к руководству представлен обзор двойных слепых РКИ. Всего 17 РКИ (n = 3535) соответствовали критериям включения. В них сравнивали АВП (амисульприд, арипипразол, оланзапин, палиперидон, зипразидон и зотепин) с плацебо, АВП (амисульприд, оланзапин и рисперидон) с АПП (галоперидол) и АВП (оланзапин) с другими АВП (рисперидон, зипразидон).

Результаты отобранных исследований продемонстрировали, что при сравнении с плацебо все проверявшиеся антипсихотики снижали риск рецидива или общую неэффективность лечения. И хотя некоторые АВП показали умеренное преимущес­тво по сравнению с галоперидолом, получено еще недостаточно доказательств, касающихся выбора определенного антипсихотика для профилактики рецидивов.

Стратегии оказания помощи лицам, страдающим резистентной к лечению шизофренией

Суть резистентной к лечению шизофрении – наличие низкого уровня психосоциального функционирования в обществе, которое носит стойкий хронический характер, несмотря на адекватные дозировки и продолжительность терапии. Резистентность к терапии иногда определяется ухудшением продуктивных симптомов. Другими характеристиками шизофрении, которые могут обусловить низкое психосоциальное функционирование пациента, являются негативные, аффективные симптомы, побочные эффекты медикаментов, когнитивный дефицит и нарушения поведения. Резистентная шизофрения встречается сравнительно часто, приблизительно 20-30% пациентов неудовлетворительно отвечают на медикаментозное антипсихотическое воздействие (Brenner et al., 1990; Lieberman et al., 1992; Conley & Buchanan, 1997).

В исследованиях, отобранных для данного обзора, определения резистентной шизофрении значительно отличаются. Kane et al. (1988) ввели жесткие критерии, включающие аспекты анамнеза и показатели текущей и проспективной оценки. Существует тенденция к более широкому определению резистентной к лечению шизофрении, что позволяет рассматривать большее число лиц, подходящих для терапии клозапином. Bondolfi et al. (1998) включили в испытание лиц с хронической шизофренией, которые ранее не отвечали на лечение или не переносили, по крайней мере, два класса антипсихотических препаратов, принимаемых в адекватной дозе в течение 4 недель. Другие исследователи использовали понятие «неполное выздоровление» (Pantelis & Lambert, 2003), которое предполагало наличие продолжающейся нетрудоспособности и снижение психосоциального функционирования, несмотря на психотерапевтические, психосоциальные и фармакологические воздействия, которые не дали ожидаемого улучшения.

Для лечения резистентной шизофрении обычно использовали высокие дозы антипсихотических средств, хотя имеется мало доказательств, которые бы указывали на значимое преимущество данной стратегии (Royal College of Psychiatrists, 2006). Клиницисты также часто прибегали к переходу от одного антипсихотика к другому, однако получали не всегда обнадеживающие доказательства эффективности такого подхода (Kinon et al., 1993; Lindenmayer et al., 2002; Shalev et al., 1993). Альтернативной стратегией стала попытка потенцировать антипсихотики, комбинируя их друг с другом или сочетая с другими классами препаратов. Возможным дополнением к лечению анти­психотическими средствами могут быть стабилизаторы настроения и антиконвульсанты, такие как литий, карбамазепин, вальпроат натрия, ламотриджин, антидепрессанты и бензодиазепины (Barnes et al., 2003; Chong & Remington, 2000; Durson & Deakin, 2001).

Kane et al. (1988, 2001) установили эффективность клозапина в сравнении с АПП при лечении резистентной шизофрении, в последующем метаанализы подтвердили превосходство клозапина в категориях улучшения симптомов и профилактики рецидивов (Chakos et al., 2001; Wahlbeck et al., 1999). Однако Chakos et al. при проведении метаанализа пришли к заключению, что доказательства эффективности клозапина в сравнении с другими АВП не являются окончательными. Даже при оптимальном лечении клозапином удовлетворительный ответ был достигнут у 30-60% пациентов с резистентной шизофренией (Iqbal et al., 2003). Поскольку прием клозапина связан с возможными угрожающими для жизни эффектами, в частности, с риском агранулоцитоза, в инструкции производителя указано, что препарат следует рассматривать только при отсутствии клинического улучшения, несмотря на адекватные попытки лечения, по крайней мере, двумя антипсихотическими средствами, в том числе и АВП.

Мониторинг концентрации клозапина в плазме крови может помочь установить оптимальную его дозу в категории риск – польза, а также при оценке приверженности лечению (Gaertner et al., 2001; Llorca et al., 2002; Rostami-Hodjegan et al., 2004), в частности, у пациентов, у которых обнаруживают плохой терапевтический ответ или отмечают значительные побочные эффекты, несмотря на соответствующую дозу препарата. Адекватным считают постепенное повышение дозировки до достижения целевого уровня в плазме крови до 350 мкг/л, хотя ответ можно наблюдать и при более низких концентрациях (Dettling et al., 2000; Rostami-Hodjegan et al., 2004). Если ответ на монотерапию неудовлетворительный, следует рассмотреть стратегии дополнения.

Сообщалось о большом количестве факторов, которые зависят от пациента, влияющих на уровень концентрации клозапина в плазме крови. Среди них наиболее важными являются пол, возраст и курение (Rostami-Hodjegan et al., 2004).

В клинической практике комбинированное назначение антипсихотиков распространено. Много­центровой аудит назначений антипсихотических препаратов у 3000 стационарных пациентов 47 учреждений охраны психического здоровья Великобритании выявил, что приблизительно половина из них получали более чем один антипсихотик (Harrington et al., 2002). Таким образом, Taylor et al. (2000, 2002) и Paton et al. (2008) подтвердили высокую распространенность комбинированного приема антипсихотиков у лиц, страдающих шизофренией, в том числе, одновременного назначения АПП и АВП.

Причины таких назначений включают: назначение по необходимости, постепенный переход от одного антипсихотика к другому, добавление перорального приема антипсихотического средства к лечению депо-препаратами для стабилизации заболевания. Частым обоснованием комбинации антипсихотиков является достижение большего терапевтического ответа при неэффективности одного препарата. Существуют доказательства, которые подтверждают более высокую эффективность такого подхода (Chan & Sweeting, 2007; Chong & Remington, 2000), в то время как Kreyenbuhl et al. (2007) сообщили, что антипсихотическая полипрагмазия в целом неэффективна при хронических продуктивных симптомах. Обеспокоенность по поводу комбинации антипсихотиков обусловлена назначением более высоких, чем необходимо, общих доз препаратов и повышенным риском побочных эффектов. Если при добавлении второго медикамента и отмечается повышение клинической эффективности, неясно, результат ли это комбинации или действия другого отдельно взятого антипсихотика. Таким образом, все еще отсутствует окончательная уверенность относительно целесообразности такого долговременного фармакологического лечения.

Известно, что для резистентной шизофрении при отсутствии ответа на монотерапию клозапином добавление другого антипсихотика является довольно распространенной стратегией, которая применяется у 18-44% лиц, страдающих шизофренией, в зависимости от клинических условий и страны, в которой они живут (Buckley et al., 2001; Potter et al., 1989; Taylor et al., 2000).

Механизм, который может лежать в основе терапевтического эффекта комбинации антипсихотиков, систематично не изучался (McCarthy & Terkelsen, 1995). Однако, что касается стратегии дополнения анти­психотика к клозапину, была предложена гипотеза, что любая фармакодинамическая синергия, возможно, связана с повышением уровня блокады D2-дофаминовых рецепторов выше порогового (Chong & Remington, 2000; Kontaxakis et al., 2005). Впрочем, оно также, вероятно, связано с возрастанием риска ЭПС. К тому же, указывалось, что механизмом может быть взаимное изменение активности серотонина и D2 (Shiloh et al., 1997). Кроме того, может играть роль и фармакокинетическое взаимодействие, хотя нет однозначных доказательств, что добавление антипсихотика приводит к повышению концентрации клозапина в плазме крови (Honer et al., 2006; Josisassen et al., 2005; Yagcioglu et al., 2005).

РКИ и открытые исследования сообщают, что добавление к клозапину другого антипсихотика сравнительно хорошо переносится. Наиболее явные побочные эффекты обусловлены фармакологией добавляемого препарата, среди которых наиболее частыми являются ЭПС и повышение уровня пролактина. Однако есть единичные сообщения о том, что добавление рисперидона вызывает такие проблемы, как агранулоцитоз, предсердная эктопия и злокачественный нейролептический синдром (Chong et al., 1996; Godleski & Serynak, 1996; Kontaxakis et al., 2002). При добавлении арипипразола в качестве второго антипсихотика исследователи упоминали о тошноте, рвоте, бессоннице, головной боли и ажитации в первые две недели (Ziegenbein et al., 2006), а также об умеренном увеличении массы тела (Karunakaran et al., 2006; Ziegenbein et al., 2006).

В предыдущем руководстве было рассмотрено 19 РКИ при участии лиц, страдающих шизофренией, которые не давали адекватного ответа на медикаментозное лечение. Было найдено еще пять публикаций, в которых представлены катамнестические данные или новые версии существующих испытаний. Всего отобрано 26 испытаний (n = 3932), которые соответствовали критериям включения.

В 18 РКИ у 2554 участников с резистентной к лечению шизофренией клозапин имел постоянную доказанную эффективность по сравнению с АПП.

В 10 РКИ, которые включали 1200 пациентов с хроническими негативными симптомами, отсутствовали клинически значимые отличия эффективности между всеми изучавшимися антипсихотическими препаратами.

В 6 РКИ, включавших 252 участника с резистентной к клозапину шизофренией, было получено ряд доказательств того, что добавление к данному препарату АВП может улучшить как общие, так и негативные симптомы, при терапии на протяжении адекватного периода времени.

Лечение антипсихотиками пролонгированного действия

Введение длительно действующих (депо) форм антипсихотических средств в 60-е годы представлялось как успех в лечении шизофрении вне стационара. Появилась надежда, что депо-формы приведут к улучшению результатов фармакотерапии. Важными факторами считались постоянное поступление препарата и устранение проблем биодоступности (стенка кишечника и первичный метаболизм в печени). Также они устраняли риск опасной или необратимой передозировки. В последующие десятилетия основным их преимуществом считалось преодоление неприятия лечения антипсихотиками (Barnes & Curson, 1994; Patel & David, 2005). Пациенты, получавшие лечение депо-препаратами, при пропуске инъекций (по любым причинам) могли быть сразу выявлены, что позволяло проводить соответствующие вмешательс­тва, учитывать последствия неудачного применения медикаментов, которое влечет за собой ухудшение психического состояния. На практике использование депо-препаратов не гарантировало положительной реакции на лечение, большинство пациентов, которым они были назначены при выписке из стационара, не продолжали инъекции (Crammer & Eccleston, 1989; Young et al., 1989, 1996). Однако лица, продолжавшие их получать, могли отметить некоторое преимущество по сравнению с пероральным приемом антипсихотиков (Zhu et al., 2008). Так, ряд доказательств указывают, что по сравнению с пероральным приемом антипсихотиков (Adams et al., 2001) снижается риск повторных госпитализаций (Schooler, 2003; Tiihonen et al., 2006). В 2002 г. стала доступной пролонгированная форма АВП рисперидона, которая имеет некоторое преимущество над традиционными средствами и предупреждает непринятие лечения (Hosalli & Davis, 2003).

Информация об использовании инъекций антипсихотиков пролонгированного действия ограничена (Adams et al., 2001), однако соответствующие опросы и аудит назначений в Великобритании указывают на то, что в зависимости от клинических условий 25-30% психиатрических пациентов получают длительно действующие инъекции (Barnes et al., 2009; Foster et al., 1996; Paton et al., 2003).

Пролонгированные формы антипсихотиков состоят, в основном, из сложного эфира препарата в масляном растворе. Другой способ производства таких форм – использование микросфер препарата, взвешенных в растворе. Эти лекарственные средства назначают в виде глубоких внутримышечных инъекций. Препарат высвобождается постепенно, что обеспечивает стабильный уровень концентрации в плазме крови на протяжении длительного времени. Это позволяет прибегать к инъекциям раз в несколько недель. Однако это обусловливает и ряд недостатков, например, недостаточную гибкость в назначении, отсутствие уверенности в достижении оптимальной дозы. Контролируемые исследования поддерживающей терапии малыми дозами депо-препаратов указывают на возможное повышение риска возникновения рецидива на протяжении нескольких месяцев или лет после снижения дозы. Другим недостатком является то, что некоторые лица, получающие инъекции депо-препаратов, воспринимают их как какое-то унижение и контроль над собой. Кроме того, сообщалось о болезненности, отечности, зуде, а иногда о пальпируемой массе в месте инъекции. В некоторых случаях такие жалобы могут привести к тому, что пациенты предпринимают активные шаги, чтобы избежать инъекций, перестают посещать службы. Как бы там ни было, значительная часть лиц получает их регулярно, предпочитая длительно действующие инъекции пероральному приему, главным образом, считая это более удобным (Patel & David, 2005; Walburn et al., 2001).

В обзор к настоящему руководству включено 70 испытаний флуфеназина деканоата, 18 РКИ – пипотиазина пальмитата (Dinesh et al., 2004). Кроме того, опубликованы результаты 2 испытаний рисперидона длительного действия (n = 1042), в одном из которых он сравнивался с плацебо, в другом – с пероральным приемом препарата.

Контролируемые плацебо испытания указывают, что рисперидон пролонгированного действия в дозе 25-75 мг может улучшить ответ на лечение и вызвать клинически значимое улучшение симптомов шизофрении, однако большие дозы повышают риск неврологических побочных эффектов. Отсутствуют данные о большей эффективности или повышенном риске побочных эффектов инъекций рисперидона длительного действия по сравнению с пероральным приемом препарата. Однако авторы испытаний утверждают, что исследования были оформлены как краткосрочные при переходе от перорального приема препарата к инъекциям пролонгированного действия. Необходимы дальнейшие исследования для понимания эффекта постоянного поступления этого лекарственного средства.

Побочные эффекты антипсихотиков

Клинические проблемы, касающиеся побочных эффектов, были обобщены NICE (2002) следующим образом: «Со всеми антипсихотическими средствами связаны побочные эффекты, но их картина и клиническая значимость варьирует среди пациентов и препаратов. Они могут включать ЭПС (паркинсонизм, острые дистонические реакции, акатизия и поздняя дискинезия), эффекты со стороны автономной нервной системы (например, нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления, сухость во рту и сухость глаз, запоры и задержка мочи), повышение уровня пролактина, судороги, седацию и увеличение массы тела. Также проблемой является кардиологическая безопасность, поскольку показано, что антипсихотики увеличивают продолжительность реполяризации желудочков, с которой связан повышенный риск желудочковых аритмий. Рутинный мониторинг – обязательное предусловие применения клозапина по причине риска нейтропении и агранулоцитоза. Следовательно, от врачей требуется обеспечение продолжительного мониторинга, особенно в современных условиях, когда стали доступными альтернативные бренды клозапина».

Лица, страдающие шизофренией, считают, что наиболее серьезными побочными эффектами являются ЭПС, увеличение массы тела, сексуальная дисфункция и седация. ЭПС легко распознаются, но их возникновение невозможно точно предсказать, и они связаны с плохим прогнозом. Акатизия часто не выявляется или неверно диагностируется как ажитация. Отдельной проблемой является поздняя дискинезия, которая сначала может быть неочевидной. Она, как правило, резистентна к лечению, часто хроническая и может ухудшаться при отмене лечения. Сексуальная дисфункция может быть иногда связана с гиперпролактинемией, вызванной препаратами, и о ней, как о побочном эффекте, недостаточно сообщают при лечении антипсихотиками.

Блокада D2-рецепторов антипсихотическими препаратами ответственна за такие ЭПС, как паркинсонизм, акатизия, дистония и дискинезия, но терапевтический и антипсихотический эффекты могут возникать при более низком уровне блокады D2-рецепторов, чем уровень, с которым связано появление ЭПС (Farde et al., 1992). Введение АВП сопровождалось сведениями о меньшем риске ЭПС. Способность вызывать ЭПС у разных АВП различна: у некоторых, например, клозапина и кветиапина, возникновение ЭПС не отличается от плацебо во всем диапазоне доз, тогда как у других препаратов риск зависит от дозы. Эти отличия могут отражать индивидуальный профиль лекарственного средства, относящийся к таким свойствам, как избирательный антагонизм к D2-подобным рецепторам, возможный антагонизм к 5-HT2A-рецепторам и быстрое разрушение связи с D2-рецептором, у арипипразола, к примеру, частичный агонизм к рецепторам D2 и 5HT1A. При интерпретации доказательств РКИ о превосходстве АВП, касающихся ЭПС, необходимо принимать во внимание дозу и АПП, избранный для сравнения (самый распространенный – галоперидол, у которого более высокий антагонизм к D2-рецепторам с относительно высокой способностью вызывать ЭПС).

Повышение уровня пролактина в сыворотке крови также является важным побочным эффектом анти­психотических средств (Haddad & Wieck, 2004). Это может приводить к нарушениям менструального цикла, галакторее и сексуальным дисфункциям, а позднее – к снижению минерализации костей (Haddad & Wieck, 2004; Meaney et al., 2004). Хотя способность антипсихотических средств влиять на уровень пролактина отличается у различных препаратов, до начала лечения ее степень трудно определить.

Антипсихотики также имеют большое сродство к другим рецепторам, в том числе, к гистамин-, серотонин-, холин- и α-адренергическим, что может вызывать большое число других побочных эффектов, таких как седация, увеличение массы тела и гипотензия. Поскольку разные антипсихотики обладают различным сродством к типам рецепторов, каждый препарат будет иметь свой специфический профиль побочных эффектов. Побочные реакции могут повлиять на физическое здоровье пациента в последующем. В частности, они повышают риск метаболического синдрома, признаки которого – гипертензия, центральный тип ожирения, снижение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину и дислипидемия (American Diabetes Association et al., 2004; Mackin et al., 2007), что является предиктором сахарного диабета второго типа и ишемической болезни сердца. Даже при отсутствии лечения антипсихотиками у лиц, страдающих шизофренией, повышен риск таких проблем, как курение, плохое питание, малоподвижный образ жизни, которые сами по себе являются факторами риска этих заболеваний (Brown et al., 1999; Holt et al., 2005; Osborn et al., 2007a, 2007b; Taylor et al., 2005; van Nimwegen et al., 2008). Поскольку существуют разногласия относительно точного взаимодейс­твия между шизофре?

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Зміст випуску 5-2, 2010

Зміст випуску 2-1, 2010

Зміст випуску 8 (27), 2010

Зміст випуску 7 (26), 2010

Зміст випуску 6 (25), 2010

Зміст випуску 5 (24), 2010

Зміст випуску 4 (23), 2010

Зміст випуску 3 (22), 2010

Зміст випуску 2 (21), 2010

Зміст випуску 1 (20), 2010

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.