Раздел:
- Обзор

Оценка переносимости и эффективности противоэпилептических препаратов нового поколения

По материалам 10-го Европейского конгресса по эпилептологии (Великобритания, Лондон, 30 сентября – 4 октября 2012 г.)

С 30 сентября по 4 октября 2012 г. в Лондоне прошел 10-й Европейский конгресс по эпилептологии, который, несомненно, является важным событием для эпилептологов всего мира. Программа конгресса включала выступления всемирно известных ученых, а также презентации передовых исследований в данной области. Вопросы, рассматриваемые в ходе конгресса, способствовали повышению информированности и уровня профессионализма специалистов-эпилептологов. Значительное внимание было уделено исследованиям эффективности и переносимости противоэпилептических препаратов (ПЭП) нового поколения.

Предлагаем вашему вниманию несколько докладов, представленных на конгрессе.

Доклад D.P. Cvetkovska и E. Cvetkovska (Македония) был посвящен результатам проспективного рандомизированного исследования, в котором изучали эффективность и переносимость монотерапии леветирацетамом у лиц с медикаментозно резистентной эпилепсией, а также оценку качества жизни таких пациентов на фоне лечения. Длительность испытания составила 12 месяцев, количество участников – 16 человек в возрасте от 14 до 65 лет. Была проведена оценка эффективности снижения частоты приступов, а затем улучшения качества жизни с помощью опросника QOLIE-89. Среди припадков различного типа наиболее характерными были вторично генерализованные (46,5%), при наличии таких этиологических факторов (по данным компьютерной [КТ] и магнитно-резонасной томографии [МРТ]), как склероз гиппокампа, опухоли и травмы. Анализируя полученные в ходе исследования данные, авторы отметили снижение частоты приступов > 50% у 56,25% больных, < 50% – у 18,75% и отсутствие эффекта – у 18,75%, независимо от типа припадка (р < 0,05). Улучшение показателей по шкале QOLIE-89 у пациентов, принимавших леветирацетам, достигло 72,5%, вне зависимости от типа приступа (р < 0,05). Среди побочных эффектов, которые наблюдались у 6% больных, были усталость, сонливость, головная боль и раздражительность. Согласно полученным результатам, леветирацетам эффективен при терапии лиц с резистентной эпилепсией, что связано с уменьшением частоты приступов, а также улучшением самочувствия, умственных способностей и социальной адаптации пациентов.

В своем сообщении исследователи из Германии K.J. Werhahn et al. предоставили результаты STEP-исследования, в котором изучали преимущества леветирацетама перед карбамазепином медленного выс- вобождения (SR). В испытание были включены пациенты в возрасте ≥ 60 лет с впервые диагностированным приступом фокальной эпилепсии в анамнезе или, по крайней мере, одним припадком и спайк-волновыми разрядами на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), или соответствующими поражениями на КТ/МРТ, или в общей сложности двумя спонтанными приступами. Больных разделили на три группы приема препарата: леветирацетама, карбамазепина SR или ламотриджина (стартовая доза – 1000, 400 и 100 мг соответственно). После титрования, которое длилось 6 недель, пациентам был назначен медикамент в зависимости от эффективности и переносимости: 500-3000 мг леветирацетама, 200-1200 мг карбамазепина SR или 50-300 мг ламотриджина. Результаты работы продемонстрировали преимущества монотерапии леветирацетамом перед карбамазепином SR у лиц пожилого возраста с впервые диагностированным приступом фокальной эпилепсии. Существенных различий между группами леветирацетама и ламотриджина не обнаружено. Тем не менее, согласно полученным данным, леветирацетам можно назначать в качестве препарата первой линии для лечения впервые выявленных эпиприступов у больных пожилого возраста.

Особенности применения леветирацетама в качестве монотерапии у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ) были представлены в научном наблюдении J. Lim (Корея). Несмотря на то, что вальпроат является широко применяемым ПЭП первой линии при ЮМЭ, есть некоторые проблемы с его переносимостью, особенно в раннем подростковом возрасте и у женщин детородного возраста. Леветирацетам – один из альтернативных ПЭП первой линии лечения при ЮМЭ. Был представлен опыт применения леветирацетама в качестве монотерапии у 7 молодых женщин в возрасте 18- 27 лет (средний возраст – 21,3 года). Средняя суточная доза составила 678,5 мг (от 500 до 1000 мг). Минимальный период наблюдения в ходе терапии длился 18 месяцев. У четырех пациенток приступы прекратились, а у трех наблюдались только миоклонические судороги. Ни в одном случае значительных побочных эффектов не отмечено. По результатам исследования был составлен подробный отчет, в котором продемонстрирована хорошая эффективность и переносимость леветирацетама при ЮМЭ. Также подтверждено, что леветирацетам обладает положительным эффектом и может быть препаратом первой линии лечения ЮМЭ, особенно у женщин детородного возраста.

Специалисты G.A. Ramos-Rivera et al. из Словакии посвятили свою лекцию эффективности и переносимости леветирацетама у детей в возрасте < 2 лет. Ретроспективную оценку терапии препаратом проводили у 26 детей в возрасте от 2 до 22 месяцев (в среднем 11,7 месяца). Лечение считалось эффективным при снижении силы и количества приступов на 50%. Обследуемая группа представлена детьми, госпитализированными в отделение детской неврологии детской университетской клиники Братиславы с января 2009 по декабрь 2011 гг. Средняя доза леветирацетама составила 37,3 мг/кг в сутки (диапазон – 16,5-50,0 мг/кг в сутки), среднее число используемых до леветирацетама ПЭП – 2,1 (в диапазоне от 1 до 6 препаратов). Средний период наблюдения был 7-8 месяцев (диапазон – 0,1-26,0 месяца).

В группе из 26 детей леветирацетам был эффективен у 7 пациентов (26,9%), у двоих из которых приступы регрессировали (8,7%). Неэффективным препарат оказался у 15 детей (57,7%), у одного (4,4%) количество припадков увеличилось. В исследование были включены 10 больных с генерализованными судорожными приступами (38,5%); у двоих из них леветирацетам имел положительное действие (20,0%). Парциальные припадки наблюдались у 17 пациентов (43,5%); леветирацетам был эффективен у 6 из них (35,3%). У двух больных из всей обследуемой группы проявились как парциальные, так и генерализованные приступы. Не наблюдался эффект лишь у одного пациента с атоническими припадками, у одного – с непрерывной парциальной эпилепсией и у одного – со злокачественными мигрирующими парциальными приступами. Прием леветирацетама был приостановлен из-за побочных явлений у 3 детей (11,5%). В результате был сделан вывод, что леветирацетам более эффективен у лиц с парциальными приступами, чем генерализованными, и хорошо переносится большинством пациентов.

В выступлении N.P. Docheva и W.P. Whitehouse из Великобритании речь шла о ретроспективном обсервационном исследовании эффективности, переносимости и ретенции карбамазепина и вальпроата у детей и лиц молодого возраста. Поскольку в 2006 г. Международная противоэпилептическая лига (ILAE) критиковала отсутствие предварительных доказательств использования карбамазепина и вальпроата натрия в лечении эпилепсии у данной категории пациентов, был проведен ретроспективный клинический анализ результатов применения этих средств. Были отобраны назначения 84 детей (45 – мужского пола) в возрасте от 0 до 17 лет (в среднем 8,0), из которых 44/84 принимали карбамазепин, 40/84 – вальпроат натрия и 13/84 – оба препарата. Так, 61/84 (73%) детей впервые принимали ПЭП. Фокальная эпилепсия наблюдалась у 30/44 (68%) пациентов группы карбамазепина, генерализованная –

у 28/40 (70%) вальпроата натрия. В группе карбамазепина у 37/44 (84%) больных в ≥ 50% случаев отмечалось уменьшение частоты приступов, а у 13/44 (30%) они прекратились. У 36/40 (90%) детей, принимавших вальпроат натрия, выявлено > 50% снижение частоты припадков, у 12/40 (30%) из них приступы прекратились. Среди побочных эффектов, возникших в ходе исследования, у 48/84 (57%) детей они не вызывали опасений, у 7/44 (16%) группы карбамазепина отмечалось учащение приступов, 3/44 (7%) имели сыпь, 6/40 (15%) принимавших вальпроат натрия предъявляли жалобы на увеличение массы тела.

Анализ результатов показал, что карбамазепин и вальпроат натрия могут быть эффективны в качестве ПЭП первой линии лечения, однако следует учитывать вероятность увеличения числа приступов при приеме карбамазепина.

Проблема гепатотоксичности противосудорожной терапии у детей и подростков рассматривалась в докладе S. Karkelis et al. (Греция).

Была сформирована группа из 287 детей и подростков в возрасте от 2 месяцев до 16 лет (165 мужчин, 122 женщины), у которых в течение последних 5 лет диагностирована эпилепсия. При оценке использовались следующие данные: возраст начала терапии, тип лечения, частота приступов в месяц, наличие эпилептического статуса и оценка состояния печени по анализам крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гаммаглутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, содержание билирубина – общий и прямой, общий протеин, альбумин) в начале исследования, а также через 6 и 12 месяцев после начала лечения. По результатам базового теста были обнаружены аномальные отклонения у 29 пациентов, которых затем исключили из числа обследуемых. Нарушения функции печени отмечались у 48 больных, аутоиммунный гепатит – у 2, острая печеночная недостаточность – у 1. Статистически значимая корреляция (р < 0,05) была определена между числом приступов, продолжительностью терапии и количеством противосудорожных средств, используемых с одной стороны, и уровнем печеночных ферментов – с другой: чем больше количество приступов и/или применяемых препаратов, тем выше уровень ферментов печени. Наиболее гепатотоксическими препаратами оказались вальпроат натрия, карбамазепин и фенобарбитал.

По результатам исследования обнаружено, что ПЭП могут вызывать дисфункцию печени у детей и подростков, однако в большинстве случаев данные нарушения незначительны, а выраженная гепатотоксичность развивается крайне редко.

E. Mawhinney et al. от имени Национальной службы здравоохранения Великобритании выступили с сообщением на тему: «Повышение клиренса леветирацетама у беременных с частыми эпиприступами».

Согласно новым данным о тератогенном потенциале вальпроатов и топираматов, женщинам детородного возраста, страдающим эпилепсией, стали чаще назначать ламотриджин и леветирацетам. Однако использование этих ПЭП во время беременности связано с некоторыми трудностями. Известно, что ламотриджин повышает клиренс до 330% во время беременности с соответствующим повышением частоты приступов на 39-45%. Более ранние исследования показали, что содержание леветирацетама в сыворотке крови также сокращается на 40-62% во время беременности, однако, в отличие от ламотриджина, имеется мало данных о клиническом эффекте этого наблюдения.

Было выполнен ретроспективный анализ 44 женщин, принимавших леветирацетам во время беременности в качестве монотерапии. Ухудшение или рецидивы приступов наблюдались в 30,8% случаев, улучшение способности контроля над припадками – в 17,9% и отсутствие изменений – в 51,3%. На сегодняшний день это самое большое исследование по анализу контроля над приступами у женщин при приеме леветирацетама во время беременности. Предварительные результаты наряду с недостаточным количеством необходимых данных и доказательств в этой области указывают на то, что в дальнейших испытаниях, очевидно, следует обращать внимание клиницистов на потенциальные клинические последствия этого явления.

В своем выступлении A. Nitkunan и T. von Oertzen (Англия) рассказывают о случае безопасного применения леветирацетама при серповидно-клеточной анемии.

Леветирацетам является ПЭП, который метаболизируется в первую очередь в клетках крови путем ферментативного гидролиза. Применение леветирацетама ранее не практиковалось у лиц с серповидно-клеточной анемией, поскольку у таких пациентов могут возникать трудности при метаболизме препарата. Под наблюдением был 22-летний нигерийский мужчина с серповидно-клеточной анемией (гомозигота по гену SS), у которого с детства отмечались вторичные генерализованные медикаментозно рефрактерные эпиприступы. Он имел серьезные трудности в обучении, спастическую тетраплегию (передвигался в инвалидной коляске), афазию и нуждался в посторонней помощи в своей повседневной деятельности. Безрезультатно были испробованы сложные ПЭП и кетогенная диета. В период возникновения эпизода эпилептического статуса в возрасте 20 лет пациенту назначили леветирацетам. На момент исследования больной принимал леветирацетам чуть более двух лет в дозе 1 г дважды в день. Приcтупы оставались резистентными, и пациент находился на политерапии, в связи с чем было трудно оценить побочные эффекты. Минимальный уровень концентрации леветирацетама составил 19,1 (в норме от 10 до 37). В течение предыдущих 2 лет до начала приема препарата больной нуждался в 21 единице крови для регулирования анемии. На протяжении двух лет от начала использования леветирацетама ему было необходимо 7 единиц. В заключение авторы отметили, что этот случай наглядно демонстрирует безопасную переносимость леветирацетама при серповидно-клеточной анемии, а также отсутствие отрицательного влияния на данную патологию.

Для определения эффективности ламотриджина и леветирацетама у лиц с локально обусловленной эпилепсией C. Deckers et al. (Нидерланды) был выполнен ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезни пациентов Центра эпилепсии SEIN. Эффективность данных препаратов, назначенных в связи с недостаточным контролем над приступами, оценивалась в течение первого года применения самими пациентами по их способности контролировать себя. Эффект определяли по регрессу частоты припадков у 174 пациентов группы ламотриджина и 154 – леветирацетама; оценки у остальных больных не представляются возможными в силу нехватки данных о частоте приступов. Ламотриджин был эффективен (> 50% снижение частоты припадков) в 48% случаев, в 16% приступы прекратились. Леветирацетам продемонстрировал положительный эффект у 54% больных, в 23% припадки исчезли. Полученные данные подтверждают тот факт, что ламотриджин и леветирацетам являются достаточно эффективными ПЭП.

Ламотриджин – эффективный и безопасный препарат, который используется при широком спектре эпилептических расстройств в качестве монотерапии. Клинический опыт выявления эффективности различных схем дозирования ламотриджина в лечении больных эпилепсией был представлен в докладе R. Gilad и E. Wolfson (Израиль). Согласно большинству исследований, рекомендованная суточная доза препарата составляет 200 мг/cут. Клинический опыт, накопленный в течение последних двух десятилетий, показывает, что во многих случаях эта доза не является достаточной для достижения прекращения приступов. В тоже время удвоенная дозировка, хотя и незначительно, увеличивает токсичность препарата. Целью настоящего исследования являлась оценка клинических результатов лечения эпилепсии у пациентов, которые сначала получали ламотриджин в средней дозе 200 мг/сут, и затем проследить диапазон доз, необходимых для достижения прекращения припадков. И если эти пациенты по-прежнему страдают от приступов, перешли ли они на другой препарат, и каков результат?

Всем больным, которые принимали участие в исследовании, назначали ламотриджин по 200 мг в течение не менее трех месяцев. Полученные данные включали типы и частоту приступов (если они имели место), длительность заболевания, продолжительность терапии. Пациентам, которые имели эпилептические припадки на фоне приема противосудорожных средств, ПЭП поменяли, и они были классифицированы и оценены отдельно.

При рассмотрении истории болезни 100 взрослых пациентов у половины из них при монотерапии ламотриджином в дозе 200 мг/сут приступы не прекратились, около половины из них нуждались в более высоких дозах препарата и трети лечение было изменено.

При назначении ламотриджина лечение необходимо начинать с дозы > 200 мг/сут, а не повышать ее тогда, когда у пациента уже наблюдаются острые эпилептические приступы на фоне приема противосудорожных препаратов.

С докладом об эффективности и переносимости ламотриджина в качестве монотерапии у амбулаторных пациентов с впервые диагностированной эпилепсией выступили I. Marinkovic et al. (Словения). В исследование было включено 147 не лечившихся ранее пациентов в возрасте 18-84 лет (средний возраст – 48,15 года), из которых 84 мужчины, с недавно диагностированной эпилепсией (идиопатическая генерализованная – 41, локально обусловленная – 96, неклассифицированная – 10). Наблюдение длилось минимум 6 месяцев. Исследователи проанализировали возраст манифестации заболевания, частоту приступов до и после лечения, переносимость и побочные эффекты препарата. Частоту припадков сравнивали до и после терапии. Средняя доза ламотриджина составила 250 мг/сут. Ремиссии без побочных эффектов было достигнуто у 62 больных (42,17%), с побочными явлениями – у 29 (19,72%), снижения частоты приступов > 50% – у 39 (26,53%), < 50% – у 14 (9,52%), ухудшение течения припадков наблюдалось у 3 (2,04%). В целом переносимость ламотриджина была хорошей. Среди наиболее частых побочных эффектов отмечались головокружение (10,88%), головные боли (6,80%), тремор (5,44%), дискомфорт в эпигастрии (4,76%), сыпь (2,72%). Терапию прекратили 2 (1,36%) пациентов. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости ламотриджина у лиц с впервые диагностированной эпилепсией.

В своем докладе «Многолетний опыт монотерапии окскарбазепином и леветирацетамом в специализированном центре эпилепсии» J. Lim et al. (Корея) попытались дать оценку длительной эффективности и безопасности лечения данными препаратами. В исследование вошли пациенты, которые в качестве монотерапии получали леветирацетам или окскарбазепин в период с 2007 по март 2009 гг. Больные, перенесшие операцию на головном мозге для достижения лучшего контроля над приступами эпилепсии, или связанные с функциональными расстройствами были исключены из наблюдения. Электронные медицинские протоколы рассматривались ретроспективно. Эффективность определяли с помощью пятибалльной шкалы. Побочные эффекты также были зарегистрированы, а полученные данные обработаны с использованием статистической таблицы средней продолжительности жизни для лиц разного возраста.

В итоге ученые пришли к выводу, что окскарбазепин и леветирацетам являются эффективными и безопасными препаратами в качестве монотерапии с высокой приверженностью пациентов лечению.

Большой интерес вызвало выступление N.P. Poolos et al. (США) о сравнении эффективности комбинации лекарственных средств при лечении медикаментозно резистентной эпилепсии. Методом ретроспективного анализа обширной базы данных противоэпилептической терапии умственно отсталых взрослых, страдающих эпилепсией, авторы стремились определить, какие ПЭП в моно-/комбинированной терапии наиболее эффективны при клинически резистентной эпилепсии.

На основе анализа диаграмм 168 пациентов была рассчитана средняя частота припадков в течение месяца за каждый индивидуальный режим лечения ПЭП, состоящего из комбинации 1, 2 или 3 препаратов из списка, включающего 8 следующих (в порядке снижения частоты приема): ламотриджин, вальпроат натрия, карбамазепин, фенитоин, топирамат, леветирацетам, габапентин и зонисамид. Далее было выполнено сравнение соотношения частоты приступов при разных режимах. В результате у пациентов, проходивших битерапию, средняя частота припадков составила 0,81, что на 19% меньше, чем при монотерапии. Однако частота приступов при использовании трех лекарственных средств одновременно составила 1,07, что в сравнении с битерапией не демонстрирует дополнительной эффективности. При сравнении индивидуальных схем ПЭП и совокупного среднего значения всех других режимов только комбинация ламотриджин/вальпроат натрия показала высокую эффективность (частота приступов – в среднем 0,52) из 32 режимов. В прямом сравнительном исследовании наиболее эффективным оказалось сочетание ламотриджин/вальпроат натрия среди 6 других схем, составлявших большинство из 10 статистически значимых сравнений. Приведенные результаты показывают, что комбинация ламотриджин/вальпроат натрия однозначно демонстрирует высокую эффективность в терапии медикаментозно рефракторной эпилепсии. Такие показатели определяют направление будущих перспективных исследований эффективности комбинации ламотриджин/вальпроат натрия и дают возможность лучше понять основные механизмы ее действия.

Подготовила Анастасия Билан