Раздел:
- Обзор

Новые формы препаратов в лечении мигрени

Несмотря на растущий прогресс в области специфического лечения мигрени, потребности пациентов по-прежнему остаются неудовлетворенными в полной мере. Известно, что лишь небольшая часть лиц, страдающих мигренью, применяют специфические препараты для терапии данного заболевания. Это можно объяснить тем, что пациенты недовольны эффектом доступных в настоящее время медикаментов для специфической терапии. S.D. Silberstein в статье «Meeting acute migraine treatment needs through novel treatment formulations», опубликованной в журнале Neurotherapeutics (2010; 7 (2): 153-158), провел обзор релевантных публикаций в отношении новых форм лекарственных средств для неотложного купирования приступов мигрени, а также представил некоторые новые данные о патогенезе мигрени.

Результаты Американского исследования отно-сительно распространенности и профилактики мигрени (American Migraine Prevalence and Prevention Study) показали, что неотложную специфическую терапию мигрени обычно получают лишь 19% пациентов. Чаще всего применяют триптаны; препараты спорыньи – < 1% пациентов; 68% больных, страдающих мигренью, продолжают использовать средства, которые отпускают без рецепта; 11% употребляют опиаты и 6% – буталбитал. Степень удовлетворенности неотложной терапией оценивали с помощью Patient Perception of Migraine Questionnaire по характеристикам препарата: эффективности, скорости наступления облегчения и его продолжительности посредством 7-балльной шкалы Лайкерта, в диапазоне от 1 (крайне неудовлетворен) до 7 (исключительно удовлетворен). По пунктам опросника каждый препарат набрал в среднем по 5 баллов, что соответствует значению «весьма удовлетворен». Только пункты, касающиеся простоты и удобства применения, были отмечены как «умеренно удовлетворен». Ни один пункт не был оценен как «исключительно удовлетворен». При опросе больных по поводу факторов, влияющих на эффективность терапии, выяснилось, что высокая удовлетворенность была ассоциирована с облегчением боли в течение менее одного часа и полным разрешением симптомов на протяжении двух часов.

Ограничения по применению традиционных препаратов

Большинство пациентов не отвечают на терапию триптанами. Обзор данных в отношении эффективности традиционных форм триптанов показал, что в 40% случаев приступов мигрени и, по крайней мере, у 25% больных ответ на лечение этими средствами не отмечается (H.C. Diener et al., 2001). Недавно было проведено исследование по оценке ответа у 105 больных, страдающих мигренью, на 6 различных препаратов из группы триптанов. Результаты показали, что клинический ответ наблюдался у 71% пациентов при двух из трех последовательных приступов мигрени (D. Velati et al., 2008). Эти данные подтверждают то, что альтернативная терапия необходима хотя бы одному из трех больных, страдающих мигренью. Форма лекарственного средства может ограничивать его эффективность и снижать степень удовлетворенности пациента. Хотя больные часто предпочитают пероральный прием препаратов, связанные с ним тошнота, рвота и нарушение моторики желудка ограничивают их эффективность. У пациентов, страдающих мигренью, наблюдается задержка эвакуации содержимого желудка во время приступов и между ними. В одном исследовании трое больных принимали обычную для них пищу, после чего была проведена сцинтиграфия желудка при:

• спонтанной мигрени;

• мигрени, вызванной зрительными раздражителями;

• в межприступный период (отсутствие приступов за 3 дня до и 3 дня после тестирования).

Время эвакуации желудочного содержимого было увеличено на половину как во время приступов мигрени, так и в межприступный период (в контрольной группе – 112 минут, у лиц со спонтанной мигренью – 124, с индуцированной мигренью – 182, в межприступный период – 243). Подобным образом, количество радиофармпрепарата, оставшегося через 2 часа после его приема, было больше у пациентов с мигренью (44% в контрольной группе по сравнению с 51-64% у больных, страдающих мигренью). Эти данные являются дополнительными доказательствами ухудшения моторики желудка у лиц с мигренью.

Терапевтические цели

Мигрень может быть вызвана нейровоспалением с последующим раздражением оболочечных ноцицепторов тройничного нерва, сенсибилизацией периферических нейронов и впоследствии – гипервозбуждением каудального ядра тройничного нерва. Хотя мигрень часто рассматривают как нейрональное расстройство, глия играет существенную роль в патофизиологии мигрени. Она влияет на нейрональную возбудимость, устанавливая порог активации нейронов. Активированная микроглия и астроциты продуцируют и высвобождают нейростимулирующие вещества, в том числе активные формы кислорода, оксид азота и воспалительные цитокины. Взаимодействие между нейронами и глиальными клетками увеличивает экспрессию провоспалительных и ноцицептивных сигнальных молекул. Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), выделяемый нейронами, может стимулировать высвобождение воспалительных цитокинов глиальными клетками, способствуя сенсибилизации тройничного нерва. Угнетение сигналинга нейросателитов рассматривают в качестве терапевтической цели при лечении мигрени.

Сенсибилизация тройничного нервааденозин-5’-трифосфатом

Распространяющаяся корковая депрессия увеличивает количество аденозин-5’-трифосфата (АТФ) и других провоспалительных молекул в цереброспинальной жидкости. Они могут быть вовлечены в процесс сенсибилизации и активации первичных афферентных сенсорных волокон в тройничном ганглии. Воспалительные и ноцицептивные эффекты АТФ опосредованы активацией рецепторов Р2Х, которые являются членом семейства управляемых лигандами ионных каналов, представленных в периферических сенсорных афферентных и преимущественно в ноцицептивных С-волокнах. Рецепторы P2X3 находятся в тех областях мозга, которые связаны с переработкой ноцицептивной информации (например, ядро тройничного нерва и таламус). Рецепторы P2X3 – единственные управляемые лигандами каналы, которые экспрессируются исключительно на мембранах тройничных нейронов. В связи с этим они могут быть мишенью для неотложной терапии мигрени.

АТФ снижает порог активации нейронов тройничного нерва для KCl. Этот процесс опосредуется рецепторами P2X3 (C. Masterson et al., 2010). Дигидроэрготамин снижает экспрессию рецепторов P2X3 и подавляет АТФ-опосредованную сенсибилизацию тройничного нерва посредством активации a²-адренорецепторов. Для изучения механизма, с помощью которого АТФ вызывает сенсибилизацию нейронов тройничного нерва (дигидроэрготамин подавляет этот эффект), применяли первичные культуры нейронов тройничного ганглия. Высвобождение CGRP тройничными нейронами существенно не отличалось от контрольных уровней, когда в культуры вводили 100 µМ АТФ или 30 мМ KCl. При введении АТФ до применения KCl уровень CGRP увеличивался примерно в четыре раза. Рецептор А-317491, пуринергический антагонист рецептора P2X3, значительно снижает высвобождение CGRP в ответ на воздействие АТФ и KCl. Таким образом, АТФ-опосредованное снижение порога активации тройничных нейронов KCl находится под контролем рецепторов P2X3. В ответ на введение комбинации АТФ и KCl уровень внутриклеточного кальция также значительно увеличивался и снижался антагонистом рецептора P2X3. Лечение дигидроэрготамином в дозе 10 µM само по себе не приводило к снижению исходного уровня секреции CGRP, в то время как инкубация с 10 µM дигидроэрготамина в течение 30 минут подавляла стимулирующий эффект комбинации АТФ/KCl на выделение CGRP. Угнетающий эффект дигидроэрготамина возможно блокировать предварительным введением йохимбина – антагониста a²-адренорецепторов в дозе 3 нМ. Дигидроэрготамин также значительно угнетает повышение уровня внутриклеточного кальция, индуцированного АТФ и KCl. Йохимбин также позволяет блокировать этот эффект.

Культуры тригеминальных клеток были мечены антителами к P2X3. В первую очередь P2X3 выявляли на клеточной мембране тригеминальных нейронов. Лечение дигидроэрготамином в значительной мере уменьшало содержание P2X3. Предварительное введение йохимбина блокировало тормозящее влияние дигидроэрготамина на экспрессию P2X3 на мембране. Это свидетельствует о том, что дигидроэрготамин снижает уровень рецепторных протеинов P2X3 на клеточной мембране тройничных нейронов, активируя a²-адренергические рецепторы.

CGRP и пациенты, не отвечающие на лечение

В исследовании Sarchielli et al. изучали 10 лиц, страдающих мигренью, которые отвечали на терапию ризатриптаном, и 10 больных, не отвечающих на нее. Отсутствие ответа связывали с меньшим уровнем тригеминальной активации. Исходный уровень CGRP в плазме крови был ниже у пациентов, не отвечавших на лечение триптанами.

У них также отмечали менее выраженное изменение уров- ня CGRP после применения ризатриптана по сравнению с больными, отвечающими на терапию. Cady et al. в своем испытании оценили 22 пациента с мигренью средней тяжести, принимавших ризатриптан, и определили уровень CGRP в слюне в течение приступа. При сравнении с исходным уровнем CGRP для каждого испытуемого он был значительно повышен во время продромальной стадии с легкой и умеренной болью и снижался до начального в стадии разрешения. Уровни CGRP в слюне во время каждой стадии мигрени сопоставляли с ответом на ризатриптан, который назначали для лечения мигрени умеренной и тяжелой степени тяжести. Из 14 пациентов, ответивших на терапию ризатриптаном, уровень CGRP значительно повышался по сравнению с исходным во время продромальной стадии и стадии головной боли с последующим возвращением к первичному уровню в стадии разрешения. У 8 больных, не отвечавших на лечение, уровни CGRP не изменялись по сравнению с исходными показателями во время любой стадии мигрени. Это свидетельствует о том, что только те приступы, во время которых повышается уровень CGRP в слюне, купируются ризатриптаном. Пациентам, не отвечающим на триптаны, необходима терапия альтернативными классами препаратов.

Новые лекарственные формы

Для улучшения эффективности и переносимости были разработаны новые препараты и новые формы приема давно известных лекарственных средств для неотложной терапии мигрени. Доступные в настоящее время новые формы включают инъекционный суматриптан (введение без иглы) и растворимый диклофенак. На сегодняшний день разрабатывается ингаляционный дигидроэрготамин, эффективность которого была доказана в 3-й фазе клинических исследований.

Безигольчатые инъекции суматриптана

DosePro – инъекционный суматриптан, который можно вводить подкожно без использования инъекционной иглы. При использовании этого прибора небольшое количество сжатого азотистого газа позволяет подкожно ввести 6 мг водного раствора суматриптана. Главным преимуществом такого способа введения является то, что он более приемлем для пациентов. Эта форма препарата одобрена для неотложного лечения мигрени и кластерной головной боли.

При введении суматриптана без инъекционной иглы (Sumavel DosePro) и STATdose традиционным инъекционным способом фармакокинетические параметры схожи для обеих форм. При применении DosePro время достижения максимальной концентрации (T^max) в крови несколько меньше по сравнению с STATdose. Биоэквивалентность зависит от места инъекции. В недавнем фармакокинетическом исследовании (J.L. Brandes et al., 2009) оценивали биоэквивалентность при введении суматриптана DosePro со стандартной иглой и без нее в бедро или живот (таблица).

При введении в ткани верхней конечности биоэквивалентность не была представлена из-за неполного введения препарата с помощью системы без иглы. Ввиду сходной биоэквивалентности для обеих форм при введении в различных анатомических областях, они были признаны эквивалентными в облегчении мигренозной боли, и для их утверждения не потребовалось проведения исследований по оценке эффективности.

Также сравнивали безопасность и переносимость инъекционных форм по местной реакции на их введение (кровотечение сразу после инъекции, транзиторная припухлость и эритема) при применении безигольчатой системы (S.J. Farr et al., 2008). Проведенный анализ показал, что 98% больных, не знакомых с этой системой, успешно вводили суматриптан в области бедра или живота с первый попытки. Кровотечение в месте инъекции, припухлость и эритему чаще отмечали при использовании безигольчатой системы введения. Через час после безигольчатого введения препарата побочные эффекты по сравнению с классической системой включали припухлость (61 против 6%) и эритему (27 против 7%).

Растворимый диклофенак

Нестероидные противовоспалительные препараты применяются для лечения мигрени. На основании выборки из 24 здоровых мужчин было показано, что растворимый диклофенак быстро всасывается (T^max = 30 минут) (B. Terhaag et al., 2000). Ввиду возможно измененной фармакокинетики у лиц, страдающих мигренью, форма препарата, которая эффективнее всасывается, может быстрее облегчить боль по сравнению с традиционной, таблетированной формой.

Порошок диклофенака калия разрешен для применения Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и продается под торговой маркой Cambia*. Препарат растворяют в воде и принимают внутрь. Он быстрее всасывается, чем таблетированная форма. В рандомизированном контролируемом исследовании при участии 317 пациентов с мигренью развитие аналгезии (значительно более выраженное уменьшение боли по сравнению с плацебо) происходило в течение 15 минут при применении порошка диклофенака калия, а после приема препарата в таблетках аналогичный эффект наблюдался через 60 минут (H.C. Diener et al., 2005). Отсутствие боли в течение двух часов имело место у 25% больных при применении порошка диклофенака калия, у 19% – таблетированной формы препарата и у 12% – при использовании плацебо (рис. 1).

Эффективность обеих форм диклофенака была значительно выше, чем плацебо, причем порошковая форма препарата превосходила таблетированную (р < 0,01). У 22% пациентов, получавшие диклофенак в порошке, наблюдалось 24-часовое устойчивое отсутствие боли по сравнению с 15% больными, которые применяли таблетированную форму и у 9% – при использовании плацебо. Эти различия были статистически значимыми (р < 0,05).

Ингаляционный дигидроэрготамин

Альвеолы легких обладают большой поверхностью для поглощения препарата и обеспечивают его быстрое попадание в кровеносную систему. Ингаляционное введение позволяет быстро достичь эффективной концентрации препарата в плазме крови. Наилучшее всасывание отмечается тогда, когда препарат достигает глубоких альвеол. Депонирование в легких зависит от качества средства и состояния легких. Главные факторы, определяющие всасывание препарата, включают небольшой размер молекулы и ее липофильность. Респираторный статус (включая особенности анатомии, возраст, пол, объем легких и их состояние) также влияет на всасывание лекарственного средства. Ингаляционное введение обеспечивает быстрое его попадание в кровеносную систему так же, как и при внутривенном.

Недавно разработанная ингаляционная форма дигидроэрготамина (MAP0004) вводится с помощью ингалятора-дозатора под действием давления. Тmax ингаляционного дигидроэрготамина составляет примерно 10 минут и подобна аналогичному показателю при внутривенном введении дигидроэрготамина. Средний пик концентрации в плазме крови гораздо ниже при применении ингаляционного дигидроэрготамина, чем дигидроэрготамина внутривенно. Благодаря этому побочные эффекты наблюдаются реже. Результаты сравнительного исследования по связыванию препаратов с рецепторами показали схожее связывание обеих форм дигидроэрготамина (ингаляционной и внутривенной) с рецепторами, которые имеют отношение к развитию антимигренозного эффекта (например, рецепторы 5-HT^1A, 5-HT^1B и 5-HT^1D) (R.O. Cook et al., 2009). Более низкое связывание ингаляционной формы с катехоламиновыми рецепторами способствует ее лучшей переносимости.

Некурящие взрослые пациенты, страдающие мигренью (n = 86), были рандомизированы для неотложного лечения мигрени ингаляционным дигидроэрготамином (0,5 или 1,0 мг эквивалентной дозы при системном применении) или плацебо (S.K. Aurora et al., 2009). Уменьшение интенсивности боли от умеренной, тяжелой до легкой или ее полное разрешение наблюдалось через 10 минут после введения ингаляционного дигидроэрготамина в дозе 0,5 мг у одного из трех больных и у одного из пяти, получивших 1 мг препарата. Эффекта не наблюдали у пациентов группы плацебо. Это различие было статистически значимым для дозы 0,5 мг (р = 0,02) с тенденцией к увеличению до 1 мг (р = 0,06). Облегчение боли через 2 часа наблюдалось у 72% больных, получавших 0,5 мг ингаляционного дигидроэрготамина, у 65% при применении 1 мг препарата и у 33% больных группы плацебо. Отсутствие боли отмечалось через 10 минут после ингаляционного введения дигидроэрготамина в дозировке 1 мг, через 30 – в дозе 0,5 мг и через 60 –после введения плацебо. Через 2 часа от 35 до 44% больных, получавших ингаляционный дигидроэрготамин, сообщили об отсутствии боли по сравнению с 7% пациентов группы плацебо. Отсутствие боли сохранялось в течение 24 часов в 38% случаях и 48 часов – в 37% при получении 0,5 мг ингаляционного дигидроэрготамина, у 22 и 13% больных при применении 1 мг препарата (в тех же временных точках).

В группе плацебо в обеих временных точках такой эффект был отмечен у 7% пациентов.

Данные 3-й фазы исследования показали, что облегчение боли наступает значительно раньше при ингаляционном введении дигидроэрготамина по сравнению с плацебо со значимой разницей во времени наступления эффекта – через 30 минут после приема препарата (S. Silberstein et al., 2009) (рис. 2).

Результаты об изменении интенсивности боли были получены в первые 4 часа, с облегчением боли – в течение 24 и 48 часов и сохранением эффекта – от 2 до 24 и от 2 до 48 часов соответственно.

Почти у половины больных облегчение боли наступало в течение одного часа после приема препарата. Более чем у 40% пациентов эффект сохранялся, по крайней мере, 24 часа. При применении ингаляционного дигидроэрготамина побочные эффекты развивались редко по сравнению с плацебо: тошнота (4,5 против 2,0%), кашель (2,5 против 1,2%), неприятный привкус во рту (6,4 против 1,7%).

Выводы

Несмотря на разработку и доступность специфических препаратов для лечения мигрени, только 19% пациентов, страдающих этим заболеванием, используют триптаны для неотложной терапии. Удовлетворенность больных эффектом доступных в настоящее время препаратов для специфической терапии мигрени в лучшем случае умеренная. Хотя пациенты отдают предпочтение пероральному приему лекарственных средств, желудочный стаз ограничивает использование этого способа их применения.

Новые данные о патогенезе мигрени фокусируются на роли тройничной активации и высвобождении CGRP. Более стойкие изменения уровня CGRP прогнозируют ответ на лечение триптанами. Результаты небольших исследований свидетельствуют о том, что у малого количества больных, страдающих мигренью, наблюдается отсутствие адекватного ответа CGRP для достижения эффекта от применения триптанов (R.K. Cady et al., 2009). Это частично объясняет, почему у одного из трех больных, страдающих мигренью, не наблюдается ответа на терапию триптанами. Дигидроэрготамин блокирует тригеминальную сенситизацию посредством различных механизмов. Для пациентов, у которых триптаны неэффективны, вероятно, следует рассматривать возможность применения альтернативных вариантов лечения.

Применение новых форм препаратов для неотложного купирования мигрени может улучшить клинические результаты. Доступные сегодня лекарственные средства включают новый инъекционный суматриптан (введение без инъекционной иглы) и растворимый диклофенак. Результаты 3-й фазы исследования ингаляционного дигидроэрготамина многообещающие. Возможно, в ближайшее время этот препарат поступит в продажу. Новые формы средств для неотложной терапии мигрени достигают желанных целей лечения: более быстрого и полного облегчения боли, быстрого начала действия, устойчивого эффекта и улучшения продолжительности ответа на терапию.

Подготовила Станислава Матюха

* * *