Раздел:
- Обзор

Новое в эпилептологии


	Ведущий рубрики: Владимир Игоревич Харитонов — невролог-эпилептолог Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, предлагаю вашему вниманию обзор статьи J. Finsterer и S. Zarrouk Mahjoub «Эпилепсия при митохондриальных нарушениях», опубликованной в журнале Seizure (2012; 21: 316-321). Тема митохондриальных заболеваний продолжает привлекать большое внимание специалистов, поскольку при патологиях данного спектра наблюдается целая палитра неврологических симптомов, таких как инсультоподобные эпизоды, двигательные нарушения, гипопитуитаризм, когнитивная дисфункция, деменция, психоз и эпилепсия как одно из наиболее частых состояний. В данном обзоре рассматриваются описания синдромальных и несиндромальных митохондриальных болезней, при которых эпилепсия является доминирующим или сопутствующим состоянием. Основные митохондриальные синдромы с частыми припадками следующие: синдром Альперса – Гуттен-лохера, группа атаксий – нейропатий, включая митохондриальную рецессив-ную атаксию (синдром MIRAS), а также сенсорную атаксию с нейропатией, дизартрией и офтальмопарезом (синдром SANDO), синдром Лея, митохондриальная энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS), миоклоническая эпилепсия, миопатия и сенсорная атаксия (синдром MEMSA), известная как спиноцеребеллярная атаксия с эпилепсией (SCAE), миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами (MERRF). К синдромальным митохондриальным нарушениям с редкими эпилептическими припадками относятся: инфантильная спиноцеребеллярная атаксия (IOSCA), синдром Кернса – Сейра, врожденная оптическая нейропатия Либира (LHON), лейкоэнцефалопатия с вов-лечением ствола головного, спинного мозга и лактоацидозом (LBSL), а также нейропатия, атаксия и пигментный ретинит (синдром NARP).

Синдром Альперса – Гуттенлохера – трагический синдром раннего детства, характеризующийся задержкой психомоторного развития различной степени тяжести, резистентной эпилепсией раннего начала (до 4-летнего возраста), эпизодами психомоторного регресса, дисфункцией печени либо печеночной недостаточностью, которая возникает вследствие назначения антиконвульсантов. Этот синдром является результатом мутации гена POLG1. Авторы приводят описание двух случаев, когда у детей с данным синдромом миоклонические припадки манифестировали на 20-й и 60-й день с момента рождения.

В первом случае ЭЭГ-исследование показывало низкоамплитудные полиспайки и комплексы полиспайк – волна, а также высокоамплитудные медленные волны, которые перемежались с паттерном вспышка – подавление.

Во втором случае наблюдались низкоамплитудные полиспайки, комплексы полиспайк – волна с периодическими десинхронизациями основной активности. В первом случае кортикальная слепота и печеночная недостаточность развились на фоне приема вальпроатов. Авторы упоминают единичный случай данного синдрома, когда резистентный эпилептический статус был установлен только после проведения функциональной гемисферэктомии.

Группа атаксий – нейропатий включает в себя MIRAS, синдром Лея, MELAS, MEMSA, MERRF.

MIRAS может возникать в детском возрасте как энцефалопатия с гепатопатией, ювенильной рефрактерной эпилепсией, мигренеподобными головными болями либо как группа атаксий – нейропатий, характерная для взрослого возраста. Данный синдром клинически проявляется как рецессивная атаксия, координаторные нарушения, дизартрия, хореоатетоз, личностные изменения, когнитивные нарушения, гемианопсия, нейропатия или эпилепсия и возникает чаще всего вследствие мутации гена POLG1 (мутации p.748W>S, p.1143E>G).

Синдром Лея развивается после мутации митохондриальной либо нуклеотидной ДНК. Митохондриальная форма встречается намного реже и имеет материнский путь наследования. Это вид наиболее часто возникает вследствие мутации m.8993T>G гена ATP6. Эпилепсия является типичным состоянием, сопровождающим синдром Лея. Наиболее часто у пациентов появляются генерализованные тонико-клонические припадки, однако изредка – эпилепсия парциальная непрерывная или синдром Веста. Недавно проведенные исследования показали, что появление синдрома Веста связано с ранней манифестацией синдрома Лея, но сам синдром Веста не влияет на прогноз последнего, и наоборот. В группе из пяти пациентов с синдромом Лея у трех наблюдались парциальные припадки, у одного – генерализованные тонические и у одного – миоклонические. У одного больного с ювенильным синдромом Лея вследствие мутации m.14487T>C эпилепсия была одним из ведущих симптомов совместно с атрофией зрительного нерва, атаксией, дистонией. Эпилепсия также наблюдалась у 17-месячного ребенка в состоянии сонливости, ано-рексии, дыхательной недостаточности, задержки моторного развития, несвоевременного выделения антидиуретического гормона, симметричного поражения шейного отдела спинного мозга и нижних отделов ствола головного мозга. У пациентов с синдромом Лея, унаследованным от матерей, эпилепсия проявляется относительно редко.

Синдром MELAS клинически характеризуется инсультоподобными эпизодами, энцефалопатией, эпилепсией и лактоацидозом. В 80% случаев он возникает вследствие перехода m.3243A>G в гене tRNA(Leu). Синдром может сочетаться с парциальными, генерализованными припадками, включая эпилептический статус. В исследовании при участии пяти пациентов с данным синдромом эпилепсия развивалась в возрасте 14-39 лет. Перед появлением эпиприступов у больных наблюдались инсультоподобные эпизоды (n = 3), мигрень (n = 2), диабет (n = 2), задержка психомоторного развития (n = 2). У четырех пациентов появились парциальные припадки и у одного – тонико-клонические. ЭЭГ-запись у больных показала диффузное (n = 4), одностороннее замедление (n = 1), фокальные острые волны в задних отделах (n = 4), симметричные острые волны (n = 2), фотосенситивность (n = 2). У лиц с мутацией m.3243A>G, манифестирующей с диабета и глухоты, эпилепсия наблюдалась редко.

Синдром MEMSA наиболее часто возникает вследствие мутации гена POLG1. Церебеллярная атаксия – это, как правило, первый симптом, развивающийся в подростковом возрасте. Миопатия – следующий симптом – может быть дистальной, проксимальной или же проявляться только при физических нагрузках. Миоклоническая эпилепсия является обязательной составной час-тью данного синдрома. Она развивается относительно поздно и проявляется судорогами в руках с вторичной генерализацией. Припадки бывают устойчивы к противоэпилептической терапии и даже анестезии и, как правило, сопровождаются прогрессированием энцефалопатии.

Основные клинические симптомы синдрома MERRF – атаксия, миопатия и миоклоническая эпилепсия. Мутация, наиболее часто вызывающая этот синдром, – переход m.8344A>G. Мио-клоническая эпилепсия также наблюдалась вследствие мутации m.8363G>A, передаваемой по женской линии. В ис- следовании, включавшем 5 пациентов с данным синдромом, начало эпилепсии варьировало в возрасте 7-50 лет. Припадки были классифицированы как миоклонические (n = 5) и тонико-клонические (n = 1). ЭЭГ показала диффузное замедление (n = 2), фокальные затылочные острые волны (n = 1), комплексы полиспайк – волна (n = 3), симметричные острые волны с фотосенситив-ностью (n = 1).

Митохондриальные нарушения с нечасто развивающимися судорогами представлены IOSCA, синдромом Керн-са – Сейра, LBSL, LHON, NARP.

IOSCA – состояние, возникающее вследствие мутации гена POLG1, проявляющееся развитием спиноцеребеллярной атаксии в грудничковый период и иногда сопровождаемое эпилепсией. Последняя, как правило, развивается на поздних этапах развития заболевания, в частности, проявляется в виде миоклонических или парциальных припадков.

Синдром Кернса – Сейра характеризуется развитием хронической прог-рессивной наружной офтальмоплегии, пигментной ретинопатии, нарушениями кардиальной проводимости, а также дополнительными фенотипическими манифестациями. Заболевание возникает вследствие одиночной обширной делеции mtDNA. Эпилепсия не является классическим проявлением при этом синдроме, однако иногда наблюдается у отдельных пациентов. ЭЭГ обычно показывает только замедление фоновой активности.

LBSL клинически проявляется медленной прогрессивной дисфункцией пирамидальных, церебеллярных путей, дорсальной колонны, что приводит к снижению ощущений вибрации и положения тела. Дополнительные симптомы включают легкие психические нарушения, медленно прогрессирующую атаксию, спастичность и нейропатию. Данный синдром возникает вследствие мутации гена DARS2, который кодирует митохондриальную аспартил-тРНК-синтетазу. Синд-ром, развивающийся в грудничковый или ювенильный период, приводит к потере возможности ходить в подростковом возрасте или после 20 лет. Эпилепсия появляется в единичных случаях.

LHON клинически характеризуется атрофией зрительного нерва с обширным выпадением центрального зрения, наиболее часто поражает молодых мужчин. Синдром возникает вследствие наличия одной из трех гомоплазми-ческих LHON мутаций m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C генов ND1, ND4, ND6 соответственно. Иногда у пациентов могут возникать экстраокулярные симптомы, такие как мигрень, умственная отсталость или эпилепсия. У некоторых больных эпилепсия даже может предшествовать появлению глазных симптомов. Иногда эпилепсия может быть доминирующим проявлением синдрома, а также может быть устойчивой к традиционной противоэпилептической терапии.

NARP представляет собой синдром, который клинически характеризуется развитием нейропатии, атаксии, пигментного ретинита. Наиболее частой причиной его возникновения является мутация m.8993T>G гена ATP6. Эпилепсия с тяжелым течением наблюдается в формах раннего начала, но является редким феноменом в формах, дебютирующих в подростковом или взрослом возрасте. Некоторые пациенты могут не страдать припадками и в то же время иметь эпилептиформные изменения на ЭЭГ. Эпилепсия у таких больных может возникнуть по мере прогрессирования заболевания.

При систематизации особенностей течения эпилепсии интересно отметить, что практически все миоклонические формы в исследовании, приведенном авторами, относились к синдрому MERRF с классической мутацией m.8344A>G. Фотопароксизмальные реакции наблюдались у пациентов с синдромами MERRF, MELAS и Лея.

Лечение эпилепсии при митохонд-риальных нарушениях не особенно отличается от терапии таковых иного происхождения. Однако необходимо обращать внимание на некоторые моменты, например, не назначать этим пациентам антиконвульсанты с токсическими для митохондрий побочными эффектами, поскольку они могут вызвать тяжелые, иногда стремительные (возможно смертельные) нежелательные реакции, участить припадки и сделать эпилепсию резистентной. Наиболее известный антиконвульсант с токсическим действием на митохондрии – вальпроевая кислота, особенно у лиц с мутацией гена POLG1, может вызвать появление печеночной недостаточности. Поэтому назначение вальпроатов пациентам с выявленными мутациями гена POLG1 является абсолютным противопоказанием. Альтернативным видом лечения считается кетогенная диета. У лиц с синдромом Лея из-за мутации PDH гена E1a генерализованные тонико-клонические припадки могут исчезать при назначении пирувата натрия в дозе 0,5 г/кг/сут перорально. Так-же проводились попытки стимуля-ции блуждающего нерва у больных митохондриальными заболеваниями с миоклоническими и парциальными припадками, однако были неэффективны.