скрыть меню

Рисперидон в лечении детей дошкольного возраста с кондуктивным расстройством

Кондуктивное расстройство (КР) характеризуется агрессивным или другим антисоциальным поведением и обычно возникает в детстве или юношестве.
Данное заболевание может приводить к диссоциальному поведению или импульсивному изменению личности, а также часто сочетается с другими психиатрическими диагнозами, такими как расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ). Немедикаментозные подходы являются терапией выбора у лиц с КР, но, к сожалению, они не всегда эффективны. Рисперидон – наиболее изученный препарат, который назначают для лечения КР. Однако о применении этого препарата у детей дошкольного возраста, страдающих КР но в остальном развивающихся нормально, известно немного. С тем чтобы получить больше данных об эффективности и безопасности рисперидона в лечении таких пациентов, Ercan et al. провели 8-недельное исследование, о результатах которого сообщается в журнале Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health (2011; 5: 10).

Кондуктивное расстройство – наиболее тяжелая форма нарушения социального поведения, которая является одним из самых частых психиа­трических нарушений у детей и подростков. Согласно некоторым данным, КР является причиной 30-50% обращений в клинику (Steiner et al., 1997; Kazin et al., 1985). В соответствии с критериями DSM-IV распространенность КР в сочетании с оппозиционным расстройством составляет примерно 5%.
Основные категории симптомов этого заболевания:
• физическая агрессия/угроза нанести вред людям или животным;
• разрушение имущества;
• эпизоды обмана или совершения краж;
• серьезные нарушения адекватных возрасту правил.
Диагноз КР ассоциирован с неблагоприятными исходами. Так, по результатам 7-летнего исследования, лишь 15% пациентов достигли ремиссии к среднему и позднему подростковому возрасту (Lahey et al., 2002). Согласно другим данным, спустя 3-4 года от начала развития расстройства от 45 до 90% больных все еще соответствуют критериям КР. Другие исследователи (Christopher et al., 2005) сообщают о том, что у 40% пациентов с КР имеет место антисоциальное расстройство личности, остальные испытывают трудности в отношениях на работе. У таких больных повышен риск злоупотребления различными веществами, нарушений настроения, тревожных и соматоформных расстройств.
КР в зависимости от возраста дебюта разделяют на две категории – детское и подростковое. В DSM-IV подчеркивается неблагоприятный исход для лиц, у которых расстройство дебютировало в раннем возрасте. Такие пациенты в большей мере склонны к антисоциальному поведению и демонстрируют более выраженную агрессию. Прогноз КР с дебютом в детстве связан с плохой академической успеваемостью и социальным поведением в период умственного и поведенческого взросления.
Есть достоверные данные, что нарушения социального поведения проявляются в раннем детстве и характеризуются умеренной стабильностью. Однако правомерность применения критериев КР по DSM-IV к детям дошкольного возраста является предметом дискуссий. Одни исследователи считают, что нетипичное поведение у детей дошкольного возраста является преходящим расстройством развития (Campbell et al., 2002), а другие – что это проявление нарушений отношений между ребенком и родителями (Anders et al., 1989). С другой стороны, обсуждался вопрос о том, способны ли маленькие дети на своем уровне развития совершать поведенческие акты, характеризующие расстройство, а также существуют ли функциональные эквиваленты такого поведения, которые можно было бы оценить с течением времени. Типичные проявления КР применимы к детям дошкольного возраста, так как они способны понимать концепцию правил, и значит, могут вести себя соответствующим образом (Keenan et al., 2002; Kochanska et al., 1997). По мнению Keenan et al., критерии КР по DSM-IV с некоторыми поправками, связанными с возрастом, могут быть использованы в диагностике нарушений социального поведения у детей дошкольного возраста.
В рамках исследования при участии детей в возрасте 4,5-5-лет Kim-Cohen et al. рассматривали пациентов, которые соответствовали пяти и более критериям КР (умеренно выраженного и тяжелого). Согласно их данным, распространенность тяжелого КР составила 6,6 и 2,5% соответственно.
Также изучали предиктивную правомерность КР у детей дошкольного возраста. Примечательно, что у последних сохраняются поведенческие и образовательные проблемы спустя 2 и 5 лет независимо от наличия или отсутствия симптомов КР при последующих осмотрах (Kim-Cohen et al., 2009). Вмешательства, направленные на предотвращение хронического течения КР, могут быть эффективны, если применяются в раннем возрасте (Olds et al., 1998).
Лечение КР имеет большое значение, что объясняется рядом причин. Во-первых, симптомы КР могут приводить к серьезным трудностям в школе, социальном развитии и нарушениям здоровья. Во-вторых, повышенный риск физических травм может угрожать жизни пациента или людей, которым он может нанести вред. Высокая распространенность КР, его неблагоприятные последствия, значительная стабильность состояния во времени, а также риск нарастающего агрессивного и антисоциального поведения у пациентов, не получающих терапию, – факторы, указывающие на необходимость детального изучения лечения КР.
Терапию КР следует начинать после постановки диагноза, поскольку существует тесная связь между эффективностью лечения и возрастом, в котором оно было инициировано. Это является подтверждением значимости ранней терапии (Moretti et al., 1997). Лечение должно быть мультидисциплинарным, так как состояние часто сочетается с наличием ряда биологических, функциональных и психосоциальных факторов риска. Чаще всего применяют психосоциальные подходы (поведенческая терапия, психотерапия, консультирование родителей) в комбинации с психофармакотерапией. Наличие агрессивного поведения указывает на необходимость усиления психосоциальных методов медикаментозного лечения (Kutcher et al., 2004).
Для лечения КР и агрессии применяют стимулянты, типичные и атипичные антипсихотики и стабилизаторы настроения. Была показана эффективность большинства из них, однако ожидаемый профиль безопасности (побочных эффектов) и степень снижения выраженности симптомов, связанных с каждым отдельным препаратом, определяют отличия между ними. Как типичные, так и атипичные антипсихотики обладают способностью контролировать агрессию и эксплозивность при КР, однако лишь применение типичных антипсихотических средств связано с риском развития экстрапирамидных симптомов и поздней дискинезии (Findling et al., 2000).
Согласно существующим данным, стабилизаторы настроения, такие как литий, карбамазепин и вальпроевая кислота, обладают различной эффективностью, которая варьирует от значительной до минимальной. Необходимость мониторинга уровня препарата ограничивает применение лития у детей. Прием стимулянтов (в основном метилфенидата) также эффективен для контроля агрессии, однако эти медикаменты предпочтительны при сочетании КР с РДВГ.
В одном из первых метаанализов по применению антипсихотических средств при КР (Ipser & Stein) было показано, что литий и атипичный антипсихотик рисперидон эффективны в лечении КР как на основании общих оценок, так и в отношении снижения выраженности отдельных симптомов. Рисперидон оказывал положительный эффект и при этом обладал благоприятным профилем безопасности. В метаанализе Pappadopulos et al. рассматривали все рандомизированные контролируемые исследования, в которых изучали молодых (младше 19 лет) пациентов с агрессивным поведением (расстройства социального поведения, КР, РДВГ и другие состояния, ключевым симптомом которых была агрессия). В группах больных, которым назначали рисперидон (9 исследований), отмечали более высокий показатель величины клинического эффекта по Cohen (ES = 0,9), тогда как при использовании типичных антипсихотиков аналогичный показатель составил 0,7. Эффективность стабилизаторов настроения в этом отношении была умеренной (ES = 0,4). Примечательно, что эффективность лития оценивали очень вариабельно – от 0,0 до 0,9. Испытания с применением стимулянтов (более 20) в основном включали пациентов с РДВГ и коморбидным расстройством социального поведения.
Рисперидон – атипичный антипсихотик и мощный агонист 5-НТ2- и D2-рецепторов, является наиболее часто изучаемым препаратом в рамках различных исследований с участием детей и подростков. Результаты многих трайлов свидетельствуют о высокой эффективности препарата в лечении поведенческих нарушений при КР, в частности при поддерживающей терапии. Примечательно, что в большинстве этих исследований дети имели показатель IQ ниже среднего.
По данным обобщенного анализа двух исследований, посвященных влиянию рисперидона у детей, страдающих расстройством социального поведения, с IQ ниже среднего, препарат оказывал благоприятный эффект в отношении как социальных навыков, так и проблемных элементов поведения (то есть небезопасное/тревожное поведение и др.), тогда как аффективные проявления (застенчивость, робость, привязанность к взрослым, плач или плаксивые эпизоды) не изменились (Snyder et al., 2002; Aman et al., 2002).
Рисперидон также изучали в разрезе контроля агрессии у детей и подростков с биполярным расстройством и общим нарушением развития. Препарат оказался эффективен при этих состояниях и продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, особенно в низких дозах.
Что касается вопроса лечения КР у детей дошкольного возраста, данных недостаточно, и необходимо уделить больше внимания диагностической оценке. Адекватная оценка развития и функциональных способностей представляется исключительно важной. По причине незначительного количества данных контролируемых исследований и доказательств в отношении медикаментозного лечения, поведенческие интервенции, направленные на повышение родительских навыков и другие подходы, такие как поведенческая терапия с участием родителей, рекомендуются в качестве вмешательств первой линии у нормально развивающихся детей. Медикаментозная терапия на фоне адекватного мониторинга является вторым шагом в лечении детей с умеренными/тяжелыми симптомами и функциональными нарушениями, которые сохраняются после психотерапевтических воздействий (Gleason et al., 2007). Рисперидон рекомендован в качес­тве препарата первой линии в лечении детей с расстройс­твом социального поведения и выраженной агрессией, что не сочетается с РДВГ (Aman et al., 2002; Reyes et al., 2006; Gleason et al., 2007; Connor et al., 2002).
В нескольких исследованиях рисперидон применяли у детей дошкольного возраста. Полученные результаты свидетельствовали о его эффективности и безопасности. Результаты 3-летнего наблюдения за 53 детьми дошкольного возраста с первазивным нарушением развития показали, что рисперидон позволяет эффективно контролировать поведенческие расстройства и оказывает долгосрочное влияние на дисрегуляцию. Наиболее частым побочным явлением было повышение аппетита и уровня пролактина, которое клинически не проявлялось. По данным одного ретроспективного исследования, которое включало детей с агрессией, связанной с различными патологическими состояниями, терапия рисперидоном приводила к среднему снижению выраженности симптомов на 36% (Cesena et al., 2002).
Критерии КР по DSM-IV применимы в отношении детей дошкольного возраста. Принимая во внимание стабильность симптомов, высокий риск развития коморбидностей и эффективность раннего вмешательства, лечение таких пациентов представляется очень важным. Медикаментозная терапия необходима в ситуациях, когда психотерапевтические вмешательства безуспешны.
Целью исследования, проведенного Ercan et al., было получение предварительных данных о переносимости и эффективности монотерапии рисперидоном у детей дошкольного возраста с КР и тяжелыми поведенческими нарушениями, которые в остальном нормально развиваются. Это – первый трайл, в рамках которого эффективность монотерапии рисперидоном изучали у детей дошкольного возраста с КР и нормальным интеллектом.

Материалы и методы исследования
Это было 8-недельное открытое моноцентровое исследование. Родители всех пациентов дали письменное согласие на участие их детей. На момент поступления в центр пациенты не принимали каких-либо препаратов. Главный специалист первым интервьюировал всех детей с применением Kiddie-SADS Lifetime Version (K-SADS-PL).
КР было диагностировано у 16 детей (13 мальчиков и 3 девочки). Все дети также страдали коморбидным РДВГ. Другие психические заболевания, которые могли сопровождаться вспышками гнева и агрессией (аффективные расстройства), были исключены с использованием K-SADS-PL. В этот же день проводилась беседа с родителями. Собирали полный медицинский, психический анамнез, а также данные о развитии. Все дети были из мало- или среднеобеспеченных семей.
При первом визите детей осматривал детский невролог, который проводил полное физическое и неврологическое обследование. Кроме того, были выполнены биохимический анализ крови с определением пролактина, ЭЭГ и ЭКГ. Ни в одном случае при проведении упомянутых тестов нарушения выявлены не были. Для диагностики задержки развития применяли Ankara Developmental Screening Inventory (ADSI). Ни у одного участника не диагностировали задержку умственного развития.
Критерии включения были определены следующим образом:
• пациенты дошкольного возраста (3-6 лет для Турции);
• диагностированное КР (допускается коморбидное РДВГ, но не другие психиатрические диагнозы);
• тяжелое течение заболевания – балл по шкале общего клинического впечатления (CGI) ? 6;
• отсутствие ответа на тренинговые программы для родителей;
• дети не должны принимать препараты на момент включения (однако все пациенты в недавнем времени недолго применяли метилфенидат);
• в остальном участники должны иметь нормальное развитие;
• при медицинском обследовании не должны быть выявлены нарушения;
• родителям необходимо подписать информированное согласие.
Всем пациентам назначали рисперидон в стартовой суточной дозе 0,125-0,25 мг/сут в зависимости от массы тела (менее и более 20 кг соответственно). Оценку эффективности и побочных эффектов выполняли в исследовательском центре с 2-недельными интервалами. Еженедельно проводились беседы с родителями по телефону. Титрование дозы осуществляли индивидуальным образом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Планировалось не превышать дозу в 2 мг/сут. По причине нерегулярных явлений на осмотры исследование завершили 6 мальчиков и 2 девочки.
Для оценки эффективности применяли две шкалы – CGI (1 балл – «не болен», 7 – «тяжело болен») и Turgay DSM-IV Based Child and Adolescent Behavior Disorders Screening and Rating Scale (T-DSM-IV-S-C & T-DSM-IV-S-P). Результаты оценивали в начале, на 4-й и 8-неделях исследования.
Понятие «ответ на препарат» определяли как 30% снижение выраженности симптомов по субшкале T-DSM-IV-S либо уменьшение балла по CGI для оценки улучшения (GCI-I) на 2 и более.
Оценка побочных эффектов включала проведение лабораторных тестов, ЭКГ, регулярных взвешиваний, определение наличия экстрапирамидных симптомов с помощью шкалы экстрапирамидных симптомов и неврологического осмотра. Кроме того, был разработан специальный опросник с учетом побочных явлений, о которых сообщалось в других исследованиях. Статистический анализ проводили с использованием пакета SPSS 13. Показатель р < 0,05 рассматривался как статистически значимый.

Результаты исследования и их обсуждение
Средний возраст пациентов – 42,4 (SD = 14,3) месяца. К концу 8-й недели средняя доза рисперидона составила 0,78 мг (SD = 0,39). Максимальную дозу (1,5 мг/сут) применяли лишь у одного ребенка. Дозы рисперидона в исследовании были низкими: 5 детей (62,5%) получали препарат в дозе 1 мг/сут, 2 (25%) – 1 мг/сут и 1 – (12,5%) – 1,5 мг/сут.
Эффективность лечения была высокой: спустя 8 недель терапии у всех пациентов наблюдали клинически значимое улучшение. Средний показатель по CGI для оценки тяжести заболевания (CGI-S) в начале исследования составил 6,4 (SD = 0,5), в конце – 1,4 (SD = 0,5). Терапия рисперидоном привела к 78% снижению балла по CGI-S (р < 0,001). Состояние всех детей в значительной мере улучшилось (1 или 2 балла по CGI-I). Что касается оценки по T-DSM-IV-S, отмечалось снижение показателя на 37,8 и 40,8 для родительской и клинической форм соответственно. Все пациенты ответили на терапию. Имели место статически достоверные улучшения показателей по всем субшкалам T-DSM-IV-S.
Все дети хорошо переносили лечение. Родители 2 детей сообщали о слабо- или умеренно выраженной седации детей. Симптомы седации и сонливость отмечали в самом начале терапии, затем эти явления исчезали. Существенного или клинически значимого изменения веса не наблюдалось. Лишь один ребенок набрал 5,1% от своей массы тела. Показатели функций внутренних органов, данные ЭКГ и анализов крови не изменялись за время наблюдения.
В конце исследования было отмечено значительное статистически значимое 7-кратное повышение уровня пролактина. Среднее изменение последнего составило 33,9 ± 23,5 нг/мл (p < 0,05). Исходный показатель был 5,3 ± 1,4 нг/мл, а аналогичный в конце исследования – 70,0 ± 21,9 нг/мл. Таким образом, у всех 6 детей уровень пролактина был выше нормы, однако ни у кого не отмечались клинические признаки гиперпролактинемии. Также не наблюдалось неврологических, в том числе экстрапирамидных, побочных эффектов.
Таким образом, результаты сопоставимы с данными ранее проведенных исследований, в которых изучали применение рисперидона при расстройствах с социально неприемлемым поведением. Эти испытания различались по длительности и дизайну, включали детей и подростков, однако их данные свидетельствовали об эффективности рисперидона как средства для контроля агрессии и деструктивного поведения у детей и подростков с КР. Кроме того, проводились долгосрочные исследования, в которых была показана эффективность и безопасность рисперидона при поддерживающей терапии (Turgay et al., 2002; Findling et al., 2004; Croonenberghs et al., 2005; Reyes et al., 2006). Большинство из упомянутых наблюдений проводили с участием детей и подростков с IQ ниже среднего.
Примечательно, что в данном исследовании не было отмечено существенное повышение веса пациентов через 2 месяца (средняя исходная масса тела – 16 кг; на 8-й неделе – 16,3 кг). Более того, родители не сообщали о повышении аппетита у детей. Эти данные отличаются от аналогичных, полученных в других исследованиях (Pandina et al., 2006). Возможно, это связано с тем, что данное наблюдение было краткосрочным.
В ранее проведенных исследованиях кроме увеличения массы тела были отмечены простудоподобные симптомы и незначительные желудочно-кишечных нарушения.
В данном наблюдении подобных побочных эффектов не наблюдалось. Кроме того, для оценки когнитивных функций специфические тесты не применялись, однако родители не сообщали о каких-либо когнитивных нарушениях. Лишь у 2 детей отмечали симптомы седации в начале исследования. Некоторые родители сообщали, что после лечения дети лучше фокусировались на ежедневных активностях, играх и лучше вели себя в социальном отношении.
Семикратное повышение уровня пролактина было ожидаемым, но все же значимым исходом терапии рисперидоном. Это увеличение не сопровождалось клиническими симптомами. По данным ранее проведенных исследований, часто сообщается о повышении уровня пролактина как об одном из исходов лечения. В некоторых испытаниях сообщали о клинически значимых последствиях гиперпролактинемии, таких как гинекомастия, преходящая аменорея или галакторея (Turgay et al., 2002; Croonenberghs et al., 2005); в других, наоборот, об их отсутствии (Snyder et al., 2002; Aman et al., 2002). Возможное развитие нежелательных эффектов гиперпролактинемии, таких как ускоренный рост и созревание, должно тщательно мониторироваться. В дальнейших исследованиях значительное внимание необходимо уделить гиперпролактинемии, индуцированной рисперидоном, у молодых пациентов. Кроме повышения уровня пролактина, других патологических изменений лабораторных тестов в этом трайле не отмечали.
Это исследование создает основания для проведения подобных ему в будущем. Тем не менее, следует обратить внимание на некоторые ограничения. Во-первых, маленькая выборка пациентов снижала возможность статистической обработки информации, во-вторых, несовершенство инструментов, предназначенных для оценки детей дошкольного возраста, также создавало ряд ограничений.

Выводы
Возможность применения понятия КР у детей дошкольного возраста была четко установлена. Ранние интервенции позволяют замедлить прогрессирование данного заболевания. Вмешательствами первой линии считают психотерапевтические подходы, которые включают тренинги для родителей и поведенческие методы. Однако в ситуациях, когда ответа на вышеприведенные методы не отмечается, клиницисты сталкиваются с недостаточными эмпирическими данными в отношении эффективности и безопасности медикаментов у детей. Рисперидон наиболее изучен в этом отношении, однако большинство трайлов было проведено при участии детей школьного возраста. Исследования, включавшие дошкольников, обычно проводились с участием детей с задержкой развития. Однако вопросы терапии тяжелых поведенческих нарушений у нормально развивающихся детей дошкольного возраста требуют дальнейшего изучения, поскольку побочные явления и эффективность препаратов могут отличаться от таковых у детей постарше. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что рисперидон может быть эффективен в лечении КР у детей дошкольного возраста, которые в остальном развиваются нормально и обладают средним уровнем интеллекта. На фоне тщательного мониторинга и постепенного титрования дозы препарат хорошо переносится. Полученные результаты следует интерпретировать как предварительные, генерирующие гипотезы данные, что связано с существенными ограничениями этого исследования. Необходимо еще раз отметить, что назначать препараты детям дошкольного возраста рекомендуется лишь в тех случаях, когда другие методы лечения и семейные вмешательства оказались неэффективными, а нарушение развития ребенка влияет на социальные отношения, физическое и психическое здоровье. Если начата медикаментозная терапия, ее следует проводить с осторожностью, а также назначать частые последующие интервью на фоне постоянного мониторинга. Для определения эффективности и безопасности рисперидона у детей дошкольного возраста необходимы дальнейшие кратко- и долгосрочные рандомизированные контролируемые плацебо исследования.

Подготовил Константин Кремец

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 6-2, 2012

Содержание выпуска 2-1, 2012

Содержание выпуска 10 (45), 2012

Содержание выпуска 8 (43), 2012

Содержание выпуска 7 (42), 2012

Содержание выпуска 6 (41), 2012

Содержание выпуска 5 (40), 2012

Содержание выпуска 4 (39), 2012

Содержание выпуска 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Содержание выпуска 2 (37), 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.