Разделы:
Зарубежный опыт
Рекомендации по лечению пациентов с аффективными расстройствами и коморбидными соматическими состояниями
Аффективные расстройства являются довольно широкой группой психических состояний, которые связаны между собой нарушениями в эмоциональной сфере. Наличие подобных расстройств негативно сказывается на физическом здоровье,
и напротив, различные заболевания могут быть причиной эмоциональных нарушений. В рекомендациях Канадской сети по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств (CANMAT, 2012) представлен обзор имеющихся доказательств
о двусторонней связи аффективных расстройств и некоторых распространенных соматических состояний, доказательных данных об эффективности и безопасности медикаментозного и психосоциального лечения. Кроме того, предложены рекомендации по лечению пациентов с этими коморбидными состояниями.
Полный текст работы опубликован в журнале Annals of Clinical Psychiatry (2012; 24 (1): 91-109).
Соматические состояния у пациентов с аффективными расстройствами становятся все более значимой проблемой системы здравоохранения. Давно известно, что некоторые соматические заболевания связаны с повышенным риском развития расстройств настроения, и наоборот. Целью представленной в данной публикации работы было рассмотрение двусторонней связи аффективных расстройств и некоторых соматических состояний посредством анализа релевантных англоязычных публикаций с позиции доказательной медицины (вплоть до апреля 2011 г.). Особое внимание было уделено наиболее часто встречающимся состояниям у взрослых.
Сердечно-сосудистые заболевания
Расстройства настроения широко распространены у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Почти у 20% таких пациентов присутствуют симптомы, соответствующие критериям большого депрессивного (БДР) и биполярного расстройств (БПР) (Thombs
et al., 2006; Rudish et al., 2003). Таким образом, возникла потребность в проведении большого количества исследований, направленных на изучение причин взаимосвязи данных состояний. С конца 1990-х гг. было выполнено более 100 описательных обзоров литературы по данной проблеме и множество метаанализов, посвященных оценке влияния расстройств настроения на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Несмотря на различные выборки, длительность наблюдения и методы оценки депрессии и депрессивных симптомов, результаты этих исследований оказались весьма схожими. Проблеме взаимосвязи БПР и ССЗ посвящено меньше испытаний, однако после изучения смертности и показателей госпитализации у лиц с БПР отмечен более высокий уровень смертности вследствие ССЗ по сравнению с представителями общей популяции (Laursen et al., 2007). На основании этих фактов в некоторых руководствах рекомендовали проведение скрининга на наличие расстройств настроения у пациентов с ССЗ и на наличие ССЗ – у лиц с аффективными нарушениями, тем самым подчеркивая двустороннюю взаимосвязь данных состояний.
Однако такие рекомендации все еще сомнительны, в частности ввиду противоречивых результатов интервенционных исследований. За последние 10 лет в трех крупных испытаниях не удалось продемонстрировать положительного влияния терапии БДР на конечные точки (Frasure-Smith et al., 1997; Jones et al., 1996; Saab et al., 2009). Несмотря на полученные отрицательные результаты, в метаанализе все же было показано статистически значимое влияние психосоциального вмешательства на снижение частоты смертности и ССЗ, причем величина эффекта зависела от пола пациента. В опубликованном в Journal of the American Medical Association систематическом обзоре, посвященном изучению эффективности терапии БДР у пациентов с ССЗ, сообщается о четырех соответствующих критериям включения исследованиях с положительным результатом применения антидепрессантов.
В данных испытаниях применяли такие препараты, как флуоксетин, сертралин, циталопрам и миртазапин. В исследовании Strik et al., в котором сравнивали эффективность и безопасность применения флуоксетина у пациентов, впервые перенесших инфаркт миокарда (ИМ), отмечали положительную тенденцию в плане его антидепрессивного действия. Эффективность и безопасность использования сертралина у лиц с БДР изучали в испытании SADHART (n = 369) (Glassman et al., 2002). В ходе проведения данного рандомизированного исследования по лечению БДР у пациентов с нестабильной стенокардией после 16 недель терапии отмечали схожие показатели частоты развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема препарата и плацебо. Исследование CREATE (n = 284) было посвящено изу-
чению влияния циталопрама в сравнении с плацебо, а также сопоставлению эффективности комбинации краткосрочной межличностной психотерапии на фоне обычного лечения с обычной терапией больных ишемической болезнью сердца (Lespеrance et al., 2007). Согласно результатам, наблюдали положительный эффект приема данного антидепрессанта и отсутствие признаков его неблагоприятного действия. Однако в исследовании MIND-IT превосходство миртазапина над плацебо было зафиксировано лишь по некоторым (но не по всем) шкалам оценки депрессии (Honig et al., 2007). Еще больше осложнил ситуацию тот факт, что в ходе систематического обзора его авторы не нашли убедительных доказательств ни «за», ни «против» необходимости оценки БДР и, соответственно, целесообразности проведения скрининга данного расстройства как одного из мероприятий в рамках стандартного ведения пациентов с ССЗ (Thombs et al., 2008).
О наличии взаимосвязи между аффективными расстройствами и ССЗ свидетельствует ряд факторов. Если говорить о поведенческих характеристиках, пациенты с БДР или БПР более склонны вести нездоровый образ жизни, включая курение и гиподинамию, что сопряжено с повышением риска развития ССЗ (Carney
et al., 2002). Лица с диагностированными заболеваниями сердца, страдающие аффективными расстройствами, хуже соблюдают режим назначенного медикаментозного лечения и другие терапевтические меры, в частности, выполнение физических упражнений. Кроме того, пациенты с расстройствами настроения и ССЗ реже проходят лечение в стационаре, и, таким образом, реже получают должную кардиальную терапию. Несмотря на некоторую несогласованность данных, в ряде исследований у больных ССЗ и депрессией отмечали снижение вариабельности частоты сердечных сокращений (свидетельствует о повышении тонуса симпатических нервов и/или снижении тонуса блуждающего нерва), дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА) оси, повышение плазменных концентраций фактора тромбоцитов 4 и b-тромбоглобулина (указывает на усиление активации тромбоцитов), нарушение функции сосудов и повышение уровня С-реактивного бел-
ка, интерлейкинов, молекул межклеточной адгезии 1 и фибриногена (свидетельствует об усилении естественного воспалительного ответа).
Рекомендации
На сегодняшний день природа взаимосвязи между расстройствами настроения и ССЗ недостаточно ясна, и для изучения наличия и эффективности различных терапевтических стратегий необходимо проведение дальнейших исследований. Однако на основании существующих данных можно сделать следующие рекомендации.
1. Целесообразно регулярное проведение скрининга на предмет наличия депрессии у различных категорий пациентов с ССЗ, включая тех, что находятся как на стационарном, так и на амбулаторном лечении, посещают кабинет врача и центры кардиологической реабилитации (уровень 2).
2. Положительное влияние в ходе лечения депрессии после кардиального события при отсутствии ухудшений со стороны сердечно-сосудистой системы показано для таких препаратов, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (уровень 2).
3. Точно установлена необходимость тщательного контроля пациентов с ССЗ, проходящих лечение БДР, на предмет соблюдения режима терапии, ее эффективности и безопасности как для сердечно-сосудистой системы, так и для психологического состояния пациента (уровень 1).
4. Применение методов психосоциального вмешательства, включая когнитивно-поведенческую (КПТ), межличностную терапию (МЛТ) и терапию решения проблем, при легкой и умеренной депрессии эффективно как само по себе, так и в сочетании с медикаментозным лечением (уровень 2).
5. Систематические обзоры по оценке применения электроконвульсивной терапии (ЭКТ) и транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) не проводились. Использование ЭКТ безопасно для большинства пациентов с ССЗ, при условии одновременного проведения надлежащей кардиальной и нейромодулирующей терапии (уровень 3).
Цереброваскуляные заболевания
Инсульт является одной из основных проблем мирового здравоохранения. Он находится на третьем месте среди основных причин смерти лиц в возрасте старше 50 лет и на шестом месте по расходам, связанным с лечением в мире. О взаимосвязи депрессии и инсульта известно давно, однако исследования по изучению коморбидности данных заболеваний стали проводиться лишь в последние 20-25 лет. Депрессию, развивающуюся после инсульта, принято называть постинсультной депрессией (ПИД), хотя выделение данного состояния как самостоятельного типа вторичной депрессии остается спорным (House et al., 1991).
Существуют убедительные данные о том, что инсульт повышает риск развития депрессии, а депрессия – ССЗ (Robinson, 2003; Thomas et al., 2004). Мания после инсульта развивается довольно редко: хотя в одном исследовании и было зафиксировано два случая развития постинсультной мании среди 309 пациентов, перенесших инсульт, в других крупных испытаниях ни об одном случае развития мании не сообщали (House et al., 1991; Burvill et al., 1995).
ПИД оказывает негативное влияние на восстановление пациента после инсульта, поскольку способствует ухудшению физических и когнитивных функций и повышает риск смерти вследствие как медицинских причин, так и суицида (Stenager et al., 1998). С 1990 г. о связи предшествующей депрессии и инсульта сообщали в 9 проспективных исследованиях. Таким образом, можно говорить о двусторонней взаимосвязи этих заболеваний. Larson et al. показали, что относительный риск развития инсульта у пациентов с депрессивными расстройствами составляет 2,67. Эта величина превышает показатели, о которых сообщали в других исследованиях с учетом широкого спектра депрессивных симптомов, что предполагает «дозозависимую» связь депрессии и инсульта.
Согласно некоторым данным, на развитие ПИД могут влиять физиологические факторы, такие как церебральная ишемия и повреждения мозговой ткани при инсульте, психосоциальные факторы, включая стресс вследствие физиологических и когнитивных нарушений, связанных с инсультом, и генетические факторы, иссоциированные с полиморфизмом гена-переносчика серотонина. Церебральная ишемия также приводит к изменению уровня провоспалительных цитокинов и повреждениям, следствием чего может стать снижение содержания моноаминов, гиперактивность ГГА-оси и разрушение нейронных цепей, осуществляющих управление эмоциями. Кроме того, есть данные об увеличении риска развития ПИД при наличии депрессии в анамнезе у пациента или членов его семьи (Tenev et al., 2009). С другой стороны, депрессия может способствовать дебюту и прогрессированию сосудистых заболеваний, приводя в конечном итоге к инсульту, посредством активации тромбоцитов, повышения активности ГГА-оси, вариабельности частоты сердечных сокращений, активации симпатической нервной системы, повышения уровня провоспалительных цитокинов и развития инсулинорезистентности (Ramasubbu & Patten, 2003).
Вопросы эффективности и безопасности применения фармако- и психотерапии при ПИД изучали в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). В недавнем Кокрановском обзоре 13 РКИ, посвященных фармакологическим методам терапии, отмечен малый, но статистически значимый эффект приема препаратов в достижении ремиссии и снижении выраженности депрессии или депрессивной симптоматики у пациентов, перенесших инсульт (Hackett et al., 2008). В обзоре также отмечали повышение частоты развития побочных эффектов, связанных с приемом антидепрессантов, на основании чего авторы не рекомендовали рутинное назначение этих средств при ПИД. Однако данное утверждение оспаривается в другом метаанализе 16 РКИ (n = 1320), где было показано, что антидепрессанты являются эффективными препаратами в терапии ПИД (Chen
et al., 2006). На основании данных РКИ, посвященных изучению эффективности СИОЗС, были сделаны следующие выводы: прием циталопрама эффективен и безопасен; влияние флуоксетина и сертралина на течение ПИД неясное или негативное (Wiart et al., 2000; Robinson et al., 2000; Fruehwald et al., 2003; Murray, von Arbin, Bartfai et al., 2005); из трициклических антидепрессантов (ТЦА) эффективен нортриптилин (Robinson et al., 2000; Lipsey et al. 1984). На фоне лечения метилфенидатом также отмечали некоторое улучшение повседневной активности пациентов на протяжении всего курса лечения (Grade et al., 1998). Что касается психотерапевтических методов, ни в одном из 4 исследований по сравнению психотерапии, включая психологическое консультирование и специальные методы данного лечения, со стандартной терапией депрессии на фоне инсульта, преимуществ этих вмешательств не отмечали (Hackett и et al., 2008).
В Кокрановском обзоре, однако, отмечено, что терапия решения проблем и мотивационное интервью могут быть эффективны в профилактике развития депрессии у лиц, перенесших инсульт (Hackett et al., 2008). О целесообразности приема антидепрессантов с профилактической целью в Кокрановском обзоре не сообщалось, но в двух метаанализах и одном недавно проведенном исследовании прослеживалась их превентивная эффективность в плане развития депрессии (Сhen et al., 2007; Yi et al., 2010; Robinson et al., 2008).
Рекомендации
На основании существующих данных можно дать следующие рекомендации.
1. Доказательные данные первого уровня в отношении клинической эффективности терапии ПИД имеются лишь для нортриптилина. Учитывая риск развития делирия и сомнения в безопасности его применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, этот препарат рекомендован в качестве второй линии терапии.
2. Несмотря на то что имеются доказательства второго уровня в отношении эффективности циталопрама, ввиду безопасности его применения пациентами с ССЗ и лицами пожилого возраста данный препарат рекомендован в качестве первой линии лечения. Другие медикаменты 2-го уровня доказательности, такие как амитриптилин и тразодон, из-за риска развития побочных реакций и профиля эффективности назначают в качестве средств третьей линии терапии лишь у некоторых групп больных.
3. Следует избегать назначения пароксетина и флуоксетина, поскольку данные препараты являются сильными ингибиторами цитохрома Р 450 и взаимодействуют с некоторыми кардиопрепаратами. Типичные и атипичные антипсихотики могут повышать риск развития инсульта у пациентов пожилого возраста. Данные препараты следует назначать с осторожностью и в качестве дополнительной терапии резистентной депрессии или БПР (уровень 2) (Sacchetti et al., 2010) .
4. На сегодняшний день не существует убедительных доказательств в пользу эффективности психотерапии в качестве единственного метода лечения при ПИД. Однако структурированные психологические методы, такие как терапия решения проблем и мотивационное интервью, в сочетании с антидепрессантами можно применять в лечении БДР, резистентного к препаратам первой линии, и для профилактики рецидивов. Однако для уточнения целесообразности сочетанного применения упомянутых терапевтических подходов необходимо проведение дальнейших исследований.
5. Ввиду отсутствия адекватных доказательств, рутинное назначение антидепрессантов с целью профилактики депрессии и ускорения восстановления пациентов, перенесших инсульт, не рекомендуется. Для изучения эффективности применения медикаментозной профилактики в общей популяции постинсультных пациентов необходимо проведение дальнейших исследований.
6. Имеются доказательства третьего уровня в отношении эффективности ЭКТ, многократной ТМС и приема психостимуляторов, поэтому эти методы могут быть рекомендованы в качестве третьей линии терапии при резистентных формах ПИД.
Мигрень
Мигрень – распространенная форма первичной головной боли, характеризующаяся рецидивирующими приступами интенсивной головной боли в сочетании с желудочно-кишечной, неврологической и вегетативной симптоматикой. Известно, что мигрень и БДР часто сочетаются, причем данный феномен столь распространен, что его нельзя объяснить простым совпадением (Merikangas & Stevens, 1997). В ряде клинических и эпидемиологических работ представлены согласующиеся данные о взаимосвязи депрессии и мигрени. В этих исследованиях отмечали повышение риска развития депрессии у лиц с мигренью и увеличение риска мигрени у пациентов, находящихся в состоянии депрессии. Помимо этого, отмечено двустороннюю связь данных расстройств – мигрень может предшествовать дебюту депрессии, равно как и депрессия – дебюту мигрени (Breslau et al., 1994). В последующем данные выводы были подтверждены еще в нескольких исследованиях (Breslau et al., 2000, 2003; Merikangas et al., 1994). В обзоре испытаний Международного комитета по классификации головных болей, проведенном после разработки и широкого распространения четких критериев диагностики первичных головных болей, включая мигрень, специфических механизмов взаимосвязи мигрени и депрессии выявить не удалось. Таким образом, авторы обзора сделали вывод об одинаковой распространенности данного психического нарушения у лиц с мигренями и головными болями напряжения (Radat & Swendsen, 2005). В недавно проведенных исследованиях, посвященных изучению распространенности мигрени у пациентов с рекуррентной депрессией относительно здоровых индивидов, сообщается о достоверно значимой связи депрессии и головных болей в целом. Причем среди лиц, страдающих головными болями, наиболее подвержены развитию депрессии больные с приступами мигрени с аурой (отношение рисков 5,63; 95% доверительный интервал 3,94-9,0) (Samaan et al., 2009).
В нескольких исследованиях были предприняты попытки пролить свет на механизмы, лежащие в основе взаимосвязи мигрени и депрессии, однако установить их так и не удалось. Высказывали предположения, что связь данных расстройств может быть как результатом совпадения «непричинных» связей, так и объясняться причинными взаимоотношениями. Результаты исследований таких биомаркеров, как дексаметазоновое угнетение, конъюгация тирамина и связывание [3H]-имипрамина тромбоцитами свидетельствуют об общности механизмов развития мигрени и депрессии. Информация об эффективности ТЦА и антидепрессантов из группы ингибиторов моноаминоксидазы в терапии обоих расстройств и данные, предполагающие дисфункцию серотонинергической и норадренергической нейромедиаторных систем, могут способствовать более глубокому пониманию общих механизмов, лежащих в основе взаимосвязи данных состояний. Совсем недавно, с ростом числа генетических исследований, было показано, что развитие мигрени и депрессии независимо друг от друга сопряжено с функциональной вариабельностью генов (Rubino et al., 2009; Saaman et al., 2010).
Рекомендации
На основании существующих данных можно дать следующие рекомендации.
1. Лицам с депрессией показано проведение скрининговой диагностики мигрени с использованием стандартизированных и утвержденных опросников, начиная с упрощенного, состоящего из трех пунктов, опросника ID Migraine («выяви мигрень») и заканчивая более детальными, позволяющими идентифицировать различные подтипы мигрени, опросниками, такими как структурированное интервью по выявлению мигрени (Lipton et al., 2003; Samaan et al., 2010).
2. Перспективными методами лечения депрессии и мигрени являются такие физические воздействия, как ТМС и стимуляция блуждающего нерва (уровень 3).
3. Психотерапевтические вмешательства, такие как образовательные программы для пациентов, КПТ и биологическая обратная связь, играют определенную роль в терапии обоих состояний. Однако в научной литературе редко упоминается об эффективности данных стратегий в лечении коморбидных депрессии и мигрени (уровень 3).
4. Не было выявлено РКИ, в которых сообщалось бы об эффективности терапии антидепрессантами у пациентов с мигренью и депрессией. В исследованиях по типу случай/контроль и обсервационных исследованиях сообщали о положительном эффекте амитриптилина в лечении мигрени, в меньшей степени – СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (уровень 2 и 3) (Lampl & Schweiger, 2010).
5. Препараты, которые часто назначают с целью профилактики мигрени и широко применяют в лечении депрессии, представлены в таблице.
6. Несмотря на то что СИОЗС являются первой линией терапии депрессии, при наличии мигрени данные препараты могут усугублять приступы головной боли (уровень 2).
7. Для контроля симптомов мигрени пациентам с депрессией рекомендовано назначение комплексной терапии, в состав которой должны входить антиконвульсанты, в частности вальпроаты и b-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов (уровень 1).
Рассеянный склероз
Исторически о рассеянном склерозе (РС) говорят как о демиелинизирующем заболевании, хотя при этой патологии также характерно и прогрессирующее повреждение аксонов, имеющее особое значение в прогрессировании недееспособности (Murray, 2006). Согласно атласу Всемирной организации здравоохранения, распространенность РС в Канаде одна из самых высоких в мире, она составляет 132,5 случая на 100 тыс. человек. Для многих пациентов с РС проблема БДР является очень актуальной.
По данным эпидемиологических исследований сообщается, что ежегодная частота развития БДР у лиц с РС составляет 16%, а пожизненная распространенность данного расстройства может достигать 50% (Patten
et al., 2003). Эти показатели примерно в три раза выше, чем в общей популяции, и именно этим можно объяснять высокую частоту суицидов у лиц с РС. Около 1% мужчин и 0,5% женщин с РС заканчивают жизнь самоубийством в течение первых 10 лет после постановки диагноза (Bronnum-Hansen et al., 2005). Женщины в возрасте до 35 лет, наличие сильного стресса или отягощенный БДР семейный анамнез – все эти факторы могут влиять на высокую распространенность БДР в данной популяции.
Этиология БДР при РС сложна и труднообъяснима. Вероятно, она, хотя бы частично, связана с неврологическими нарушениями при РС, поскольку локализация повреждений и региональный объем спинномозговой жидкости коррелируют с развитием БДР (Feinstein
et al., 2004). Однако важную роль играет и обратная взаимосвязь – влияние депрессии на течение и исход РС. К примеру, лечение депрессии может способствовать улучшению приверженности терапии и даже приводить к благоприятным изменениям иммунологического профиля (Mohr et al., 1997, 2001).
Диагностика депрессии при РС может быть трудной. Часто аффективные нарушения псевдобульбарного характера, наблюдающиеся при РС, могут быть приняты за эпизоды депрессии (Feinstein et al., 1997). Кроме того, раздражительность как одно из наиболее частых проявлений БДР при РС часто преобладает над такими симптомами, как грусть и ангедония, а утомляемость и нарушение когнитивных функций встречаются при обоих заболеваниях. Эти симптомы часто характеризуются нарастающей интенсивностью или изменением качества, что позволяет диагностировать БДР у пациентов с РС (Patten, 2010).
Рекомендации
На основании существующих данных можно дать следующие рекомендации.
1. Данные литературы по изучению терапевтических подходов немногочисленны, однако в целом они свидетельствуют о положительных результатах. Помимо нескольких неконтролируемых исследований (Barak
et al., 1999; Benedetti et al., 2004; Scott et al., 1995), были опубликованы результаты трех контролируемых испытаний по применению антидепрессантов в лечении депрессивных расстройств (Ehde et al., 2008; Schiffer, Wineman, 1990; Mohr et al., 2001). В данных работах изучали эффективность дезипрамина, сертралина и пароксетина соответственно. Результаты суммарного метаанализа всех трех исследований подтвердили положительный эффект антидепрессантов при РС (Patten, 2009). Таким образом, можно с уверенностью рекомендовать назначение этих препаратов пациентам обсуждаемой популяции (уровень 2).
2. По результатам метаанализа было показано, что методы психотерапии с упором на стратегии преодоления стресса более эффективны, чем методы, концентрирующиеся на анализе внутренних причин (Mohr & Goodkin, 1999) (уровень 2).
3. Ввиду наличия таких проблем, как утомляемость, ортостатическая гипотензия, потеря равновесия, когнитивная дисфункция и нарушение работы мочевого пузыря, следует избегать назначения антидепрессантов с выраженным седативным или антихолинергическим эффектом (уровень 3).
4. Распространенность БДР при РС значительно выше, поэтому во время терапии антидепрессантами у пациентов с РС следует проводить мониторинг на предмет наличия гипоманиакальной и маниакальной симптоматики (уровень 4).
Эпилепсия
Эпилепсия – хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся повторяющимися судорожными приступами, обусловленными чрезмерными или беспорядочными электрическими разрядами в нервной ткани (Fisher et al., 2005). Пожизненная распространенность эпилепсии в общей популяции составляет около 5%, а ее наиболее частым коморбидным психическим расстройством является депрессия. Также известны случаи сопутствующего БПР, однако распространенность данного заболевания гораздо ниже, чем униполярной депрессии (Mula et al., 2008).
На основании существующих эпидемиологических данных можно говорить о двусторонней связи депрессии и эпилепсии. Пожизненная распространенность депрессии у лиц с эпилепсией колеблется от 6 до 50%, что превышает уровень, характерный для общей популяции (Kanner, 2003). Депрессия, связанная со временем приступа (преиктальная, иктальная или постиктальная), как правило, проходит после достижения контроля над эпилепсией, однако для пациента она может быть весьма изнуряющей. Интериктальная депрессия является наиболее распространенным вариантом депрессивного расстройства при эпилепсии: ею страдают от 30 до
70% больных. Этот вид депрессии характеризуется хронической эндогенной симптоматикой и существенно ухудшает качество жизни и социальное функционирование пациентов с эпилепсией (Mendez et al., 1993). Помимо данных, свидетельствующих об увеличении риска депрессии по мере возникновения и развития эпилепсии, в нескольких популяционных исследованиях сообщается, что наличие депрессии в анамнезе в 3-6 раз повышает вероятность развития судорожных приступов даже после ее купирования посредством фармакотерапии (Hesdorffer et al., 2000; Forsgren et al., 1990). Следствием этого является ухудшение исходов, поскольку коморбидная депрессия относится к факторам риска, сопряженным с повышением частоты суицидов при эпилепсии, а уровень смертности на ее фоне у пациентов с эпилепсией в 10 раз выше, чем в общей популяции (Kanner, 2003). Наличие депрессии приводит к усилению переживаний по поводу приступов и затрагивает все аспекты качества жизни больных даже после достижения контроля над частотой и выраженностью припадков и другими психосоциальными показателями.
Судорожные приступы при височной и лобной эпилепсиях часто сопряжены с развитием депрессии. В большинстве случаев БДР развивается при сложных парциальных припадках (лобная эпилепсия) с психической аурой (проявляется в виде деперсонализации, ускорения мышления, состояний дежавю, чувства страха, подавленности, удовольствия, ошибочного восприятия, галлюцинаций и амнезии), чем при отсутствии ауры или при ауре в виде сенсорных/моторных проявлений (Mendez et al., 1996). Данный факт позволяет предположить связь БДР с нарушениями функций лимбической системы. Установленное повышение плотности 5-HT2-рецепторов в средневисочной и префронтальной областях и увеличение связывания 5-HT1A-рецепторов у пациентов с эпилепсией также могут играть определенную роль в развитии данного поведенческого расстройства. Помимо биологических факторов, развитию стресса и депрессии у восприимчивых пациентов способствуют и такие психосоциальные факторы, как недостаточный контроль над эпилепсией, предрассудки, дискриминация, лишение водительских прав, ограничение профессиональных возможностей, смена мест работы и отсутствие поддержки со стороны семьи/общества (Kanner, 2003). Наличие в семейном анамнезе психических расстройств отмечают примерно у 50% лиц с эпилепсией, страдающих депрессией, что свидетельствует о сходной восприимчивости пациента к развитию данных расстройств (Robertson & Trimble, 1983). Противоэпилептические препараты (ПЭП), оказывающие нежелательное влияние на поведение и когнитивные функции, могут также способствовать развитию коморбидной депрессии. В частности, отрицательное влияние на поведение показано для фенобарбитона, примидона, топирамата, тиагабина и вигабатрина. Выраженный депрессогенный эффект данных ПЭП может быть связан с потенциацией системы g-аминомасляной кислоты (ГАМК), дефицитом фолиевой кислоты, «насильственной» нормализацией и политерапией (Mula & Sander, 2007). С другой стороны, такие ПЭП, как ламотриджин, карбамазепин и вальпроат, повышающие активность серотониновой трансмиссии, обладают антидепрессивным действием (Kalinin et al., 2007).
Общность патогенетических механизмов коморбидного развития эпилепсии и депрессии подтверждается в ряде работ. Было показано, что снижение активности серотонинергической и ноадренергической систем, обусловливающее патогенез депрессии, также способствует формированию очагов судорожной активности (Jobe et al., 1995). Предполагается, что другими общими патогенетическим механизмами могут быть нарушение регуляции ГГА-оси, глутаматной и ГАМК-ергической систем. На животных моделях было показано, что усиление передачи сигнала интерлейкином 1b в гиппокампе, ассоциированное с эпилептическим статусом, также может приводить к дисрегуляции ГГА-оси и серотонинергической передачи сигнала между нейронами ядра шва и гиппокампа, что связано с развитием депрессии (Pineda et al., 2010). Таким образом, прием антидепрессантов с проконвульсантными свойствами (бупропиона, мапротилина и амоксапина) может усугубить приступы, а решение об их назначении должно приниматься после тщательного обсуждения всех клинических аспектов.
Повышенная встречаемость БПР при эпилепсии может также объясняться общностью механизмов, лежащих в основе данных заболеваний. Формирование новых очагов приводит к рецидивам приступов, а также обусловливает эпизодическую природу БПР. Для обоих заболеваний были отмечены изменения систем вторичных мессенджеров (G-белка, фосфатидилинозитола, протеинкиназы С, связанного с мирстоленовой кислотой богатого аланином субстрата протеинкиназы С).
В качестве возможных механизмов реализации противоэпилептических и нормотимических эффектов ПЭП были предложены следующие: препятствование формированию новых очагов, антагонизм кальция и модулирование выходящего тока калия.
Таким образом, в отношении вопроса сочетания эпилепсии и депрессии необходимо отметить следующие моменты.
1. Вопросы эффективности и безопасности приема антидепрессантов пациентами данной популяции изучали в одном опубликованном рандомизированном контролируемом плацебо двойном слепом исследовании. По его результатам было показано, что миансерин и амитриптилин можно применять для лечения пациентов с эпилепсией (Robertson & Trimble, 1985) (уровень 2).
2. Не выявлено контролируемых исследований по изучению эффективности и безопасности приема антидепрессантов первой линии терапии (СИОЗС, СИОЗСН) в лечении депрессии, сочетающейся с эпилепсией. В двух открытых неконтролируемых исследованиях сообщали об эффективности циталопрама в терапии интериктальной депрессии (уровень 3). По результатам одного из них, прием данного антидепрессанта способствовал снижению частоты приступов (Specchio et al., 2004). Некоторые авторы рекомендуют применять эсциталопрам ввиду незначительного влияния данного препарата на фармакокинетические взаимодействия ферментов семейства Р450 с ПЭП (уровень 4) (DeVane, 1999).
3. На основании клинического опыта экспертов также рекомендуется прием 50-200 мг сертралина и 75-225 мг венлафаксина (Kanner, 2003) (уровень 4).
4. По результатам вторичного анализа рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо испытаний было показано, что помимо снижения частоты приступов у пациентов с генерализованными формами эпилепсии ламотриджин способствует регрессу депрессивной симптоматики (Ettinger et al., 2007). В открытом многоцентровом исследовании при участии лиц с эпилепсией в возрасте старше 50 лет также сообщали, что дополнительное назначение ламотриджина при эпилепсии способствует снижению выраженности симптомов депрессии (Fakhoury et al., 2008) (уровень 3).
5. При резистентной депрессии у больных эпилепсией можно назначать комплексную терапию в виде ТЦА и СИОЗС (Blumer et al., 1995) (уровень 4).
6. Не было выявлено контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности применения психосоциальных вмешательств при депрессии, сочетающейся с эпилепсией. С целью снижения выраженности депрессии и частоты приступов, а также для улучшения качества жизни пациентов применяли такие виды психосоциальных вмешательств, как расслабляющая терапия, КПТ, биологическая обратная связь и образовательные программы. Однако в Кокрановском обзоре отмечено, что доказательств в отношении эффективности этих методов недостаточно для того, чтобы рекомендовать данные интервенции (Ramaratnam et al., 2008). Тем не менее, в двух открытых контролируемых исследованиях сообщали об эффективности применения КПТ в снижении выраженности депрессивной симптоматики у пациентов с эпилепсией (уровень 3) (Davis et al., 1984; Martinovic et al., 2006).
Рекомендации
На основании существующих данных можно дать следующие рекомендации.
1. Поскольку депрессией чаще страдают пациенты с повторяющимися приступами, первым шагом эффективной терапии коморбидной депрессии при эпилепсии является достижение контроля над припадками посредством применения ПЭП.
2. Некоторые пациенты, избавившиеся от приступов, также находятся в группе риска. Так, при достижении контроля над припадками после хирургического вмешательства лица, перенесшие височную лобэктомию, находятся в группе высокого риска развития депрессии (Savard et al., 1998). Также сообщается о случаях развития депрессии у больных с улучшенным контролем над приступами, достигнутым на фоне приема ПЭП (феномен «насильственной» нормализации) (Robertson, 1998).
3. По возможности следует избегать назначения антиконвульсантов с потенциальным депрессогенным эффектом или повышающих суицидальный риск (ГАМК-ергические ПЭП, не ингибирующие обратный захват серотонина), таких как фенобарбитон, примидон, тиагабин, вигабатрин, фелбамат и топирамат. Если депрессия развилась после начала приема или при последующем титровании дозы данных ПЭП, рекомендуется понизить их дозу или перейти на прием антиконвульсантов с нормотимическими свойствами, таких как ламотриджин, вальпроевая кислота и карбамазепин (уровень 4). Если оптимальный контроль над приступами достигается лишь при применении ПЭП с потенциальными депрессогенными свойствами, проводят симптоматическое лечение эпизодов антидепрессантами (Kanner, 2003).
4. Поскольку в отношении применения СИОЗС, обладающих минимальными фармакокинетическими взаимодействиями с ферментами семейства Р450, включая циталопрам, эсциталопрам и сертралин, существуют лишь доказательства третьего уровня, данные препараты можно рекомендовать только в качестве второй линии терапии. Однако ввиду отсутствия рекомендаций по выбору медикаментов первой линии, их назначение можно считать предпочтительным. При неэффективности СИОЗС в качестве препаратов третьей линии терапии возможно назначение венлафаксина (75-225 мг). Следует избегать применения антидепрессантов с выраженным проконвульсантным действием, таких как бупропион, мапротилин и амоксапин. ТЦА и ингибиторы моноаминоксидазы рекомендуются лишь при резистентных формах депрессии; в других случаях применять ТЦА не следует, поскольку лекарственные взаимодействия с данными препаратами приводят к снижению порога судорожной готовности. Не следует назначать антидепрессанты в схеме политерапии, в высоких дозах и быстро титровать их, поскольку следствием может быть снижение порога судорожной готовности.
5. Ламотриджин в виде монотерапии или как дополнительный препарат рекомендуется в качестве средства второй линии лечения униполярной депрессии при эпилепсии (уровень 3). Данные о его влиянии при БПР, сопутствующем эпилепсии, отсутствуют.
6. Другие методы лечения резистентных форм эпилепсии следующие:
• при отсутствии ответа на монотерапию СИОЗС можно сочетать последнюю с КПТ.
• в качестве дополнительной терапии возможно назначение фолиевой кислоты, поскольку связанный с приемом ПЭП дефицит этого вещества может способствовать развитию депрессии (Mula & Sander, 2007).
• для лечения резистентной депрессии при эпилепсии допустимо применение ЭКТ, обладающей как антиконвульсивным, так и антидепрессивным эффектами (Sackeim, 1999; Coffey et al., 1995); для лечения БДР и БПР, связанных с контролируемой и рефрактерной эпилепсией, также можно применять стимуляцию блуждающего нерва (Vagus Nerve Stimulation Study Group, 1995; George et al., 2005).
Выводы
Аффективные расстройства широко распространены у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями. Коморбидная депрессия в значительной степени способствует повышению недееспособности, заболеваемости и смертности лиц с такими патологиями. В представленной работе собраны факты, свидетельствующие о двусторонней взаимосвязи коморбидных аффективных расстройств и некоторых соматических состояний, а также приведены основанные на доказательствах рекомендации по их лечению. Наиболее важным выводом, полученным на основании анализа данных литературы по этой проблеме, является то, что депрессия у пациентов с коморбидными соматическими состояниями поддается лечению. Отсутствие надлежащей терапии может приводить к ухудшению клинических исходов у лиц с соматическими заболеваниями и депрессией. Учитывая недостаток данных рандомизированных контролируемых исследований в этой области, представляется необходимым проведение дальнейших испытаний по изучению влияния терапевтических подходов на профилактику и лечение коморбидной депрессии, равно как и на клинические исходы.
Подготовила Екатерина Андрианова
Оригинальный текст документа читайте на сайте www.canmat.org
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
