Разделы:
Практика
Современные аспекты диагностики и лечения биполярной депрессии
На сегодняшний день расстройства аффективной сферы являются наиболее распространенной психиатрической патологией населения развитых стран. Так, согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность униполярной депрессии среди общей популяции составляет 2-7%, при этом шанс возникновения этого расстройства на протяжении жизни – 5-17%. Если говорить о спектре биполярных аффективных расстройств (БАР), общая распространенность этой группы патологии составляет 0,5-1,5%, а шанс возникновения на протяжении жизни – около 5% [1, 2].
В Украине заболеваемость БАР сравнима с таковой в других развитых странах. Согласно данным статистики, в период с 2000 по 2009 г. показатель заболеваемости БАР в нашей стране колебался в пределах 10,1-10,3 на 100 тыс. населения [3].
По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 150 млн людей, страдающих униполярной депрессией, и до
30 млн пациентов с БАР, что сопоставимо с количеством больных сахарным диабетом (220 млн), бронхиальной астмой (235 млн) и значительно больше абсолютной распространенности туберкулеза (14 млн) и ВИЧ
(31 млн). Кроме того, депрессия (униполярная и биполярная) является одной из ведущих причин инвалидизации трудоспособного населения. Около 16 млн человек в год в возрасте до 60 лет теряют трудоспособность по причине депрессии [4].
Следует отметить, что далеко не все лица, страдающие БАР, обращаются за помощью в медицинские учреждения. Большое количество пациентов в связи с культуральными особенностями предпочитают не обращать внимание на появляющиеся симптомы депрессии либо тревоги, а в случае ухудшения состояния – заниматься так называемым самолечением в виде злоупотребления алкоголем либо обращаться за помощью к специалистам, практикующим нетрадиционные методы лечения.
Кроме того, в период гипомании или мании лица с БАР редко обращаются за помощью в связи с хорошим субъективным самочувствием. С этим фактом ассоциирована гиподиагностика БАР, поскольку вместо этого диагноза выставляется таковой униполярной депрессии, клиническую картину которой сообщают пациенты, забывая указать на симптомы гипомании и мании.
Исследование, проведенное Американской национальной ассоциацией депрессии и маниакальной депрессии, показало, что около 1/3 пациентов диагноз БАР впервые выставляется спустя 10 лет после появления первых симптомов [5]. В целом, по данным Hircshfeld, среди пациентов с БАР до 60% лечатся по поводу униполярной депрессии, 26% – тревожных расстройств
(рис. 1). Нарушения психического здоровья у таких больных могут также верифицироваться как: шизофрения, шизоаффективное расстройство, пограничное или асоциальное расстройства личности и зависимость от алкоголя или других психоактивных веществ (ПАВ).
 |
В целом, более 50% взрослых с диагнозом БАР не получают адекватную терапию во время первого аффективного эпизода [6]. Это связано также с тем фактом, что БАР в 35-65% манифестирует симптомами депрессии, и пациенты могут иметь несколько депрессивных эпизодов, предшествующих маниакальному [7]. Так, наблюдение за лицами с депрессивным расстройством продемонстрировало, что на протяжении 15 лет у 46% из них развился эпизод мании или гипомании [8]. Гиподиагностика таких больных чревата более тяжелым курсом течения заболевания, ухудшением социального функционирования и более частым проявлением суицидального поведения. Известно, что 25-50% пациентов с БАР в течение жизни совершают суицидные попытки, количество завершенных суицидов в этой категории больных составляет около 19%. Следует также отметить, что 50% суицидных мыслей – у пациентов со смешанными эпизодами. Таким образом, можно утверждать, что в ситуации, когда БАР манифестирует маниакальным эпизодом, прогноз более оптимистичный [9].
Согласно данным многочисленных исследований, БАР обычно манифестирует в возрасте 17-21 лет, что и отличает это расстройство от униполярной депрессии [10]. При равной гендерной распространенности у женщин первые симптомы заболевания проявляются обычно в более раннем возрасте, чем у мужчин. При этом первый маниакальный эпизод у женщин обычно возникает на
5 лет позже [11]. При рассмотрении континуума депрессия – мания можно заметить отчетливую гендерную корреляцию клинических особенностей БАР. Так, у женщин с БАР чаще превалируют эпизоды депрессии, чем мании, в то время как у мужчин маниакальные эпизоды отмечаются чаще. Также замечено, что возраст при манифестации БАР является наследуемой чертой. А раннее начало заболевания связано с высоким риском психозов, суицидов и развитием коморбидных заболеваний [12].
Симптоматика БАР I во временном cрезе представлена на рисунке 2.
 |
Обращает на себя внимание сезонный паттерн БАР. Так, в осенний и зимний период у пациентов с этим расстройством чаще возникают депрессивные эпизоды, а в весен-ний – маниакальные. Такую взаимосвязь между временем года и сменой фаз можно объяснить изменениями в интенсивности излучения в световом спектре и соответствующими изменениями в серотонинергической и дофаминергической системах головного мозга. Это подтверждается тем фактом, что использование фототерапии у пациентов с биполярной депрессией может спровоцировать возникновение маниакальной/гипоманиакальной фазы. Отмечено, что указанный сезонный паттерн нарушается при применении антидепрессантов и нормотимиков.
Биполярная депрессия имеет ряд отличительных черт по сравнению с униполярным депрессивным расстройством. Помимо более раннего начала и сравнительно одинакового гендерного соотношения заболеваемости, депрессивный эпизод при БАР обычно более короткий, в отличие от эпизода монополярной депрессии, и составляет в среднем 3-5 месяцев при отсутствии лечения. Так, согласно данным исследования, проведенного National Institute for Mental Health, в среднем 60% пациентов имели 3 аффективных эпизода или более на протяжении года, в то время как при униполярной депрессии частота возникновения эпизодов меньше [14]. Для биполярной депрессии характерным является более резкое начало симптомов, при этом чаще наблюдаются ретардация и гиперсомния. В противовес этому начало униполярной депрессии обычно является плавным, с более частым возникновением ажитации и инсомнии (табл. 1).
 |
Особые трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике смешанных либо дисфоричных гипоманиакальных эпизодов и униполярной депрессии с выраженной ажитацией. В этом случае о биполярной природе заболевания могут свидетельствовать такие признаки, как повышенная потребность во сне
(в противовес инсомнии), увеличение целенаправленной активности (в отличие от психомоторной ажитации) и повышенная отвлекаемость (в отличие от снижения концентрации внимания). Кроме того, помочь в установлении диагноза может тщательный сбор анамнеза заболевания относительно наличия других типов депрессивных эпизодов. Например, присутствие у пациента депрессивных эпизодов как с ажитацией, так и ретардацией может указывать в большей степени на БАР.
Согласно классификации DSM-IV-TR, существуют два подтипа биполярного расстройства – БАР I и БАР II.
БАР I характеризуется обязательным наличием ≥ 1 маниакального либо смешанного эпизода и ≥ 1 депрессивного. Для постановки диагноза БАР II необходимо присутствие у пациента ≥ 1 эпизода депрессии в сочетании с таковым гипомании. При этом не следует путать эутимный период, который сопровождает ремиссию после униполярной депрессии, с гипоманией. Следует отметить, что, несмотря на кажущийся более благоприятный прогноз при БАР II, тяжесть депрессивного эпизода при этом расстройстве обычно более существенна, чем при БАР I. Кроме того, БАР II ассоциировано с более высокой коморбидностью в отношении тревожных расстройств, меньшей длительностью ремиссии и имеет большую тенденцию к хронизации в сравнении с БАР I.
Наиболее неблагоприятный прогноз имеет так называемое БАР с быстрой сменой фаз, которое характеризуется наличием ≥ 4 аффективных эпизодов в год. Установлено, что этот вид БАР встречается, по разным данным, у 12-45% больных. Так, согласно данным контент-анализа, проведенного R.W. Kupka et al. (2005), распространенность БАР с быстрой сменой фаз у лиц с БАР II составляет 43%, с БАР I – 31% [16]. БАР с быстрой сменой фаз ассоциировано с молодым возрастом, высокой коморбидностью с зависимостью от ПАВ и более высокой степенью тяжести депрессивного эпизода [17]. Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на то, что у многих пациентов быстрая смена фаз может возникать вследствие прогрессирования БАР. В одном из исследований, посвященных этой теме, было продемонстрировано,
что у половины пациентов, резистентных к терапии, возникал «паттерн сенситизации», который проявлялся в виде укорачивания периодов ремиссии [18].
Характерной особенностью циклотимического расстройства является наличие хронических колебаний настроения с частым возникновением симптомов гипомании и депрессии. При этом количества, тяжести или длительности наблюдаемых симптомов недостаточно для постановки диагноза биполярного или депрессивного расстройств. Течение циклотимии может быть непрерывным либо интермитирующим с нечастыми периодами эутимии. Изменения настроения при этом расстройстве являются эндореактивными, то есть возникают без видимых объективных причин с характерной частой сменой полярности. Следует отметить, что у трети пациентов циклотимия прогрессирует в БАР.
В клинической картине БАР превалируют нарушения аффективной, когнитивной сфер и поведения. Фаза мании/гипомании обычно характеризуется повышенными настроением, раздражительностью, склонностью к общению при ускоренном темпе речи и мышления, сексуальностью и импульсивностью, повышенным уровнем активности, уменьшенной потребностью во сне, обостренным восприятием, паранойей. В зависимости от степени выраженности указанных симптомов выделяют субтип мании (мания либо гипомания).
В депрессивной фазе наблюдаются симптомы, противоположные по полярности мании. Аффективная сфера характеризуется сниженным, подавленным настроением. Окружающий мир таким больным представляется тусклым и одноцветным. При этом часто присутствуют крайняя раздражительность, агрессивность, эмоциональная лабильность и тревога. Также нередко наблюдается улучшение настроения и общего самочувствия в вечерние часы в начальной стадии развития депрессивного эпизода. Изменения в когнитивной сфере больных в фазе депрессии проявляются в виде заторможенности мышления, проблем с концентрацией внимания, суицидальных мыслей. Вербальная экспрессия, активность также заторможены. Больные избегают социальных контактов, предпочитая одиночество. Нарушения в поведении также проявляются в виде инсомнии, хронической усталости и ухудшении аппетита, из-за чего больные часто теряют в весе (табл. 2).
 |
Согласно классификации DSM-IV-TR, принято выделять несколько клинических вариантов течения биполярной депрессии:
• легкая, умеренная, тяжелая степень с/без наличия психотической симптоматики;
• депрессия с симптомами кататонии;
• меланхолическая депрессия (депрессивный эпизод с аффективным ипохондрическим бредом);
• атипичная депрессия;
• послеродовой депрессивный эпизод.
Кроме того, в отдельную группу можно выделить ажитированную депрессию (то есть депрессию с отсутствием или слабой выраженностью двигательной заторможенности) и анастетическую – с явлениями болезненной психической нечувствительности.
Основной целью терапии БАР является достижение ремиссии и поддержание эутимного периода. При этом преимущество следует отдавать препаратам со «сбалансированной эффективностью» с учетом переносимости, эффективности и профиля безопасности. В связи с этим среди всех медикаментов, представленных на фармацевтическом рынке, начинать терапию следует с тех, которые обладают наилучшей толерантностью. При этом необходимо учитывать, что наиболее частыми побочными эффектами являются увеличение массы тела, нейрокогнитивные нарушения и седация. Среди пациентов с БАР I и БАР II, как показывает практика, побочные реакции возникают чаще при втором варианте биполярного расстройства. Также необходимо проводить лечение коморбидных состояний, таких как зависимость от ПАВ и тревожные расстройства.
На сегодняшний день актуальна мультифазная стратегия лечения биполярной депрессии [20-22]. В основу этого подхода положена этапность терапевтических мероприятий с учетом стадии развития эпизода. Опорные пункты в оценке эффективности терапии биполярной депрессии представлены в таблице 3.
 |
Первый шаг в терапии биполярной депрессии заключается в лечении острой фазы заболевания. Эта фаза начинается с обострения или рецидива и имеет среднюю длительность в 3-8 недель. Основной задачей на этом этапе является достижение быстрого контроля над возникшими симптомами депрессии. Международный консенсус терапии и превенции биполярной депрессии разделяет терапию первой фазы на три этапа: скрининга, стабилизации и продолжения терапии. Для фазы скрининга характерен риск суицидальности и наличия психотических симптомов. При высокой выраженности такой симптоматики методом выбора может быть электросудорожная терапия (ЭСТ). При отсутствии такой опасности лечение на этом этапе включает назначение нормотимиков (литий, ламотриджин) с титрованием дозы до достижения клинического ответа либо назначение полной дозы, учитывая переносимость препарата. В соответствии с алгоритмом терапии на первом этапе применяется атипичный анти-
психотик кветиапин и, при необходимости, анксиолитики.
Целью следующей фазы – продолжения терапии – является достижение достаточных и продолжительных изменений в состоянии пациента с целью создания благоприятных условий для выздоровления, а также предупреждение возможных осложнений. На этом этапе происходит коррекция дозировки препарата, например уменьшение дозы в случае появления нежелательных побочных эффектов или увеличение – при появлении субсиндромальных симптомов. Фаза продолжения лечения обычно заканчивается выздоровлением.
Лечение в фазе поддерживающей терапии направлено на полное восстановление психологического, социального и трудового функционирования, поддержание стабильного аффективного состояния и предотвращение рецидива. На этом этапе обычно отпадает необходимость в приеме препаратов дополнительной терапии и происходит постепенное снижение дозы нормотимиков. В фазе поддерживающего лечения следует уделять достаточное внимание жалобам пациента и другим признакам, которые могут указывать на появление продромальных симптомов и, в случае необходимости, принять меры для подавления этих симптомов. Так, согласно данным исследований, при появлении субсиндромальных симптомов без дополнительных терапевтических вмешательств у 75% пациентов субсиндромальная мания переходит в манию, а у 40% – субсиндромальная депрессия разворачивается в полный депрессивный эпизод [23].
Сегодня дискутабельно включение антидепрессантов в терапию острой фазы биполярной депрессии. С одной стороны, существуют данные, указывающие на одинаковую эффективность монотерапии стабилизаторами настроения и комбинированного лечения нормотимиками в сочетании с антидепрессантами. Так, в исследовании Sachs et al. (2007) было показано, что добавление антидепрессантов в терапию этого расстройства не отличалось от плацебо по таким показателям, как длительность эпизода, частота ремиссий, выздоровлений и клинических ответов на лечение [24].
С другой стороны, в большинстве современных руководств, например Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE), добавление в терапию антидепрессантов показано пациентам с депрессивным эпизодом умеренной или тяжелой степени. Исключение могут составить только лица с высоким риском «переключения» фазы. К факторам, ассоциированным с повышенным риском перехода депрессивного эпизода в маниакальный, можно отнести молодой возраст, БАР I, БАР с быстрой сменой фаз, злоупотребление ПАВ, смешанную депрессию и подобный ответ на терапию антидепрессантами ранее. В любом случае антидепрессанты должны использоваться только в лечении в острый период и только в сочетании с нормотимиками.
Как показано во многих исследованиях, препаратом с наибольшей эффективностью в лечении биполярной депрессии является ламотриджин. Он обладает минимальным спектром побочных эффектов и может с успехом использоваться в терапии пациентов с биполярной депрессией, которые также предъявляют жалобы на гиперсомнию и избыточный вес. Ламотриджин является препаратом, одобренным FDA для длительного лечения маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодов, с большей эффективностью относительно последних. Так, в контент-анализе, проведенном J.R. Geddes et al. (2009), было продемонстрировано, что пациенты с биполярной депрессией, принимавшие ламотриджин, имели на 27% больший шанс получить клинический ответ на терапию в сравнении с группой плацебо [25]. Ламотриджин эффективен также и в качестве дополнения к терапии литием. Так, в одном из недавних исследований было показано, что литий + ламотриджин намного эффективнее в отношении подавления симптомов депрессии при БАР в сравнении с литием + плацебо.
Если говорить о терапии другими нормотимиками, такими как карбамазепин и вальпроаты, то они также демонстрируют свою эффективность в лечении биполярной депрессии, хотя и в меньшей степени, чем ламотриджин и литий. В большинстве контролируемых рандомизированных исследований показано, что эти препараты обладают выраженной противотревожной активностью и могут применяться в случае наличия указанного симптома у пациентов с БАР в депрессивной фазе. Наибольшей эффективностью указанные средства обладают в отношении профилактики развития новых эпизодов в поддерживающей фазе лечения. Следует отметить показательное исследование в плане особенностей использования карбамазепина, проведенное N. Kleindienst и W. Greil (2000). В нем было показано, что лица с классической картиной БАР, принимавшие литий в качестве поддерживающей терапии, имели значительно меньше повторных эпизодов и реже госпитализировались в сравнении с теми, кто принимал карбамазепин. Однако у пациентов с неклассической картиной заболевания наблюдалась противоположная ситуация. У этой категории больных значительно более действенной оказалась поддерживающая терапия карбамазепином [26].
Таким образом, согласно современным руководствам, терапия острой фазы биполярной депрессии заключается в назначении лития в стартовой дозе 400-600 мг либо ламотриджина по 50-200 мг, либо в сочетанном назначении этих препаратов. Ламотриджин в монотерапии рекомендуется для пациентов, не имеющих в анамнезе тяжелых или недавних маниакальных симптомов. Его рекомендуется титровать для профилактики нежелательных явлений.
При необходимости можно использовать антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и атипичные антипсихотики, например кветиапин. При атипичной манифестации биполярной депрессии (выраженный тревожный, шизоаффективный компонент либо злоупотребление ПАВ) следует обдумать вариант применения карбамазепина или вальпроатов. В случае наличия у пациента тяжелых эпизодов мании в анамнезе преимущество следует отдавать таким препаратам, как литий или соли вальпроевой кислоты.
Ламотриджин взаимодействует с вальпроатами и карбамазепином. Титрация должна быть медленней в случае использования комбинации ламотриджин + соли вальпроевой кислоты. При добавлении к вальпроатам ламотриджин необходимо титровать на уровне не более половины рекомендуемой дозы в течение первых четырех недель, затем увеличивать на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели для достижения поддерживающей дозы. При добавлении ламотриджина к карбамазепину рекомендуется титрование в половинной дозе для первых четырех недель, затем увеличить его на 50-100 мг/сут каждые 1-2 недели для достижения поддерживающей дозы.
При терапии биполярной депрессии следует помнить об особенностях применения указанных препаратов. Так, при использовании ламотриджина необходимо проводить постепенную титрацию дозировки для минимизации риска кожной сыпи, включая синдром Стивенса – Джонсона. Также нужно помнить о снижении эффективности оральных контрацептивов при применении этого препарата, а прекращение их приема ассоциировано с 50% увеличением его концентрации в плазме крови. Карбамазепин также требует постепенной титрации для снижения риска атаксии. Кроме того, при использовании данного препарата необходимо каждые 6 месяцев проводить пациенту печеночные пробы и измерять концентрацию его в плазме крови. При терапии солями вальпроевой кислоты также существует необходимость проводить скрининг функции печени, а также следить за весом пациента.
В фазе поддерживающей терапии БАР при последнем депрессивном эпизоде следует отдавать предпочтение монотерапии ламотриджином, а в случае наличия у пациента тяжелой мании в анамнезе применять ламотриджин в сочетании с литием. При этом в этой фазе лечения не рекомендуется использовать антидепрессанты в связи с высоким риском развития мании.
Следует также отметить, что для терапии биполярной депрессии в рамках БАР I и БАР II существуют определенные отличия.
| Алгоритм терапии депрессии при БАР I 1й шаг: 8 недель терапии депрессии Кветиапин 600 мг/сут или Ламотриджин в дозе 50200 мг/сут При недостаточном эффекте переход ко 2му шагу 2й шаг: терапия резистентной депрессии Оланзапин в дозе 612 мг + флуоксетин по 2550 мг/сут или Кветиапин > 600 мг/сут и ламотриджин в дозе 50200 мг/сут При недостаточном эффекте переход к 3му шагу 3й шаг: терапия рефрактерной депрессии Увеличить дозу оланзапин + флуоксетин или переключить на Литий по 0,8 мэкв/л/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150300 мг/сут или Кветиапин > 600 мг/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150300 мг/сут или Другая комплексная терапия с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоксидазы При недостаточном эффекте переход к 4му шагу 4й шаг: терапия труднокурабельной депрессии ЭСТ |
Алгоритм терапии депрессии при БАР II 1-й шаг: 8 недель терапии депрессии Ламотриджин в дозе 50-200 мг/сут или Кветиапин по 300-600 мг/сут При недостаточном эффекте переход ко 2-му шагу 2-й шаг: терапия резистентной депрессии Литий по 0,8 мэкв/л/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150-300 мг/сут или Кветиапин по 300-600 мг/сут + СИОЗС и бупропион в дозе 150-300 мг/сут При недостаточном эффекте переход к 3-му шагу 3-й шаг: терапия рефрактерной депрессии Кветиапин в дозе 300-600 мг/сут + иМАО или Литий 0,8 мэкв/л/сут + иМАО или Другая комплексная терапия с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоксидазы При недостаточном эффекте переход к 4-му шагу 4-й шаг: терапия труднокурабельной депрессии ЭСТ |
В первой линии терапии депрессии при БАР I предусмотрены дозы кветиапина ≥ 600 мг/сут как наиболее предпочитаемая терапия, а ламотриджин при этом состоянии является альтернативной в лечении первой линии. Для терапии депрессии при БАР II ведущий препарат первой линии – ламотриджин, а кветиапин является альтернативным вариантом в более низких дозах – 300-600 мг/сут.
При неэффективности обоих вариантов первой линии в течение восьми недель терапии вступают в силу препараты второй линии. Для депрессии при БАР I предпочитаемо сочетание оланзапина с флуоксетином, в то время как в алгоритме лечения депрессии при БАР II эта позиция отсутствует. Таким образом, сочетание оланзапина с флуоксетином не рекомендуется для терапии депрессии при БАР II.
Дозы кветиапина на втором шаге терапии также составляют до 600 мг/сут для БАР II и > 600 мг/сут для БАР I.
Причем в алгоритме терапии 2-го шага депрессии при
БАР I присутствует ламотриджин, а БАР II – литий в сочетании с СИОСЗ или бупропионом.
На третьем этапе терапии БАР II в наибольшей степени усиливается лечение антидепрессантами, в то время как для БАР I сохраняется акцент на терапии атипичными антипсихотиками и тимостабилизаторами.
Таким образом, БАР имеет свой уникальный лечебно-диагностический континуум, выполнение алгоритмов которого способствует не только редукции его симптомов и уменьшению частоты рекуррентных эпизодов болезни, но и улучшению социального и ролевого функционирования пациентов.
Список литературы находится в редакции.
* * *
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
