Раздел:
- Клинические исследования

Антиоксидантная терапия у лиц с дисциркуляторной энцефалопатией, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа

З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев, Т.Н. Федорова, Е.К. Ким, Научный центр неврологии РАМН, Москва

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) развивается при множественных очаговых и/или диффузных поражениях головного мозга, связанных с общим сосудистым заболеванием (чаще всего артериальной гипертензией, атеросклерозом или их сочетанием). Ее основные клинические проявления включают когнитивно-мнестические нарушения различной степени выраженности, вплоть до тяжелой деменции. Этим объясняется пристальное внимание, уделяемое в настоящее время различным аспектам данной проблемы, в том числе вопросам лечения ДЭ и предупреждения или замедления темпов прогрессирования патологического процесса.

Многообразие этиологических факторов и патогенетических механизмов, участвующих в развитии хронических цереброваскулярных заболеваний, определяет сложность выбора терапии. В то же время независимо от причин, вызывающих ишемию мозга, изменения его метаболизма в ответ на гипоксию носят универсальный характер.

В последние годы в патогенезе ишемии мозга большое значение придают окислительному стрессу. Ключевыми звеньями гибели нейронов при ишемии считают генерацию активных форм кислорода, нарушение механизмов антирадикальной защиты, истощение ресурсов эндогенной антиоксидантной системы и неуправляемую активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Патогенетическое значение интенсификации процессов ПОЛ и снижения антиоксидантной защиты у лиц с сосудистыми заболеваниями головного мозга продемонстрировано в ряде клинико-биохимических исследований. Активация ПОЛ наблюдается как при острых нарушениях мозгового кровообращения, так и при хронических формах цереброваскулярной патологии – ДЭ и последствиях нарушений мозгового кровообращения. В последнем случае мозг больных находится в условиях хронической гипоксии вследствие гипертонической или атеросклеротической ангиопатии [4].

В ряде работ показано, что развитие сахарного диабета (СД) сопровождается окислительным стрессом с генерацией активных форм кислорода, истощением запасов эндогенных антиоксидантов и интенсификацией ПОЛ клеточных мембран. В свою очередь, повреждающее действие свободнорадикальных продуктов на b-клетки поджелудочной железы приводит к нарушению их функции и усугубляет течение СД [1].

В работах Н.Е. Adams et al. отмечено, что тяжесть неврологического дефицита не коррелирует с содержанием глюкозы в крови [13, 14]. Вместе с тем гипергликемия ухудшает последствия церебральной гипоксии/ишемии, что отчасти объясняет более тяжелый прогноз сосудистых заболеваний головного мозга у больных СД.

В связи с этим очевидной становится целесообразность применения в комплексной терапии хронических сосудистых заболеваний мозга препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Среди них особое внимание заслуживают L-карнитин и его производные.

Основная функция карнитина (g-триметиламин – b-оксибутират) заключается в транспорте длинноцепочечных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, где осуществляется b-окисление. Этот процесс происходит при участии ацилкарнитинтрансферазы. Основным субстратом для связывания с карнитином являются насыщенные жирные кислоты очень низкой плотности: пальмитиновая, стеариновая и олеиновая [10]. L-карнитинин и его производные проходят через гематоэнцефалический барьер и, попадая в вещество головного мозга, по-видимому, способны положительное воздействовать на его энергетический метаболизм [12].

Карнитин оказывает благоприятное влияние и при СД. В исследованиях на животных показано, что при СД снижается его концентрация в сыворотке крови [15]. При введении L-карнитина и его производных крысам и мышам с экспериментальным аллоксановым диабетом отмечалось статистически значимое снижение содержания глюкозы в крови и повышение уровня гликогена в печени [8].

В 1972 г. синтезирован структурный аналог L-карнитина, который под торговым названием милдронат выпускается латвийской фармацевтической компанией «Гриндекс».

Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] является конкурентным ингибитором g-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежат уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинзависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой – задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии [5].

Опубликованы единичные экспериментальные и клинические исследования, в которых показана терапевтическая эффективность милдроната при гипоксии и ишемии мозга. Так, при цереброваскулярных нарушениях у кроликов, вызванных антиортостазом, милдронат оказывал выраженные антигипоксический и противоотечный эффекты, существенно уменьшал нарушения гемодинамики и приводил к оптимизации кислородного баланса в моз- ге [2]. Положительное влияние милдроната на центральную и периферическую гемодинамику отмечено у пациентов с ишемической болезнью сердца [7]. Улучшение показателей мозгового кровообращения под влиянием милдроната позволило рекомендовать его применение в составе комплексной терапии лицам с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения [12].

В испытаниях in vitro и у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга также было продемонстрировано наличие у L-карнитина и милдроната антиоксидантной активности, которая выражалась в повышении (приблизительно в одинаковой степени) под влиянием этих соединений резистентности липопротеидов к ПОЛ, вызванному ионами двухвалентного железа [9]. Результаты исследований позволяют рассматривать милдронат в качестве перспективного и доступного для применения в широкой неврологической практике лекарственного средства с антиоксидантными свойствами. Однако данные о влиянии милдроната на клинико-биохимические показатели при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга отсутствуют, что обусловливает необходимость его изучения у данной категории больных.

Было проведено исследование, цель которого – оценка эффекта милдроната на динамику клинического статуса, параметров ПОЛ и психометрических показателей у пациентов с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга.

Характеристика больных, критерии включения и исключения

В исследование были включены 50 больных женского и мужского пола возрасте 40-75 лет с ДЭ I-II стадии и СД 2-го типа.

Критерии включения: наличие клинических признаков ДЭ I-II стадии на фоне артериальной гипертензии (уровень АД до 200/115 мм рт. ст.) и/или атеросклероза, подтвержденной с помощью рентгеновской компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, и наличие сопутствующего СД 2-го типа.

Критерии исключения: острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелые заболевания, тяжелая степень снижения когнитивных функций по тесту Арнольда – Кольмана.

В клинической картине заболевания у больных ДЭ I стадии ведущими были субъективные симптомы.

В неврологическом статусе выявлялась лишь рассеянная микросимптоматика. Наиболее частыми симптомами были головная боль, головокружение несистемного характера, шум в ушах, нарушение памяти в отношении недавних событий, утомляемость, расстройства эмоционально-волевой сферы, нарушение сна.

При ДЭ II стадии были выражены как субъективные, так и объективные симптомы заболевания, которые чаще всего проявлялись вестибуломозжечковыми, а также негрубыми подкорковыми и псевдобульбарными симптомами и снижением интеллектуально-мнестических функций. Длительность СД 2-го типа у всех больных превышала 5 лет.

Курс лечения продолжался в течение 21 дня. Милдронат («Гриндекс», Латвия) вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг – 5 мл 10% раствора препарата, разведенного в 200 мл физиологического раствора.

В качестве фоновой терапии больные получали сахароснижающие средства из группы производных сульфонилмочевины или бигуанида. При необходимости назначали гипотензивные и другие сердечно-сосудистые препараты.

Оценка клинической эффективности лечения

Оценка клинической эффективности лечения проводилась на основании: общего обследования (измерение АД и пульса); исследования неврологического статуса с оценкой двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств; субъективной оценки основных симптомов клинического синдрома болезни (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, расстройство памяти, депрессия и тревожность, эмоциональная лабильность) с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (от 0 – нет нарушений до 4 – грубые нарушения).

Эффект лечения исследователь и больной оценивали по 5-ступенчатой шкале: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «неудовлетворительно», «отсутствие эффекта».

Нейропсихологическое обследование включало:

• исследование внимания с помощью методики «Отыскивание чисел по таблицам Шульте» с оценкой времени поиска;

• исследование умственной работоспособности по методике «Вычитание 7 из 100» с оценкой времени выполнения задания и количества ошибок;

• исследование мышления и слухо-речевой памяти с использованием методики Арнольда – Кольмана, которая позволяет получить балльную оценку результатов выполнения проб абстрактного и практического мышления и слухо-речевой памяти [3].

Состояние процессов ПОЛ оценивали по ряду информативных кинетических параметров Fе²⁺-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ), суммарной фракции липопротеидов (ЛП) низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови, выделяемых в системе хлористого кальция с гепарином и используемых в качестве липидного субстрата окисления [6, 11]. Измерения Fе²⁺-индуцированной ХЛ проводили на люминометре-1251 (LКВ, Швеция). В работе анализировали следующие параметры ХЛ: амплитуду быстрой вспышки h (мВ), отражающую уровень преобразованных продуктов ПОЛ (преимущественно гидроперекисей липидов); устойчивость липопротеиновых структур к окислению t (с), отражающую эффективность антиоксидантной защиты, и интенсивность медленной фазы Н (мВ), характеризующую максимальную способность липидов к перекисному окислению.

Содержание глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л) определялось глюкооксидазным методом с помощью набора реактивов фирмы «Диаком глюкоза ГО».

Компьютерную статистическую обработку полученных результатов проводили на основе пакета программ STATISTICA 99 (StatSoft, США).

Результаты исследования

Переносимость лечения

Побочные явления в ходе лечения милдронатом были зафиксированы у 4 больных. Они выражались преимущественно усилениями колебаний АД (n = 3) и/или болями в области сердца (n = 2), при этом связь их с проводимой терапией была оценена лечащим врачом как неизвестная.

Эффективность лечения

Сопоставление балльной оценки тяжести клинического синдрома до начала исследования и по его завершении (спустя 21 день) выявило статистически значимое улучшение. В частности, наблюдалось ослабление таких симптомов, как головная боль, головокружение, утомляемость, нарушение сна и эмоциональная лабильность (табл. 1).

Заключительная оценка эффективности лечения врачом и пациентом

После курса терапии врач и больной оценивали эффективность лечения в соответствии с представленной в протоколе исследования 5-ступенчатой шкалой: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «неудовлетворительно», «без эффекта». Оценка «отлично» результатам терапии была дана 10% больных. Доля оценок «хорошо» и «удовлетворительно» составила соответственно 50 и 40%.

Результаты нейропсихологического исследования

После курса инфузий препарата при нейропсихологическом исследовании выявлено улучшение показателей по всем тестам, однако оно не было статистически значимым.

Динамика процессов ПОЛ

У больных ДЭ I-II стадии, отягощенной СД 2-го типа, изменения параметров ПОЛ до начала лечения проявлялись увеличением (по сравнению со здоровыми лицами) способности липопротеиновых структур к окислению, повышением радикалообразования и снижением резистентности ЛП к окислению. Лечение милдронатом в течение 21 дня привело к уменьшению максимальной интенсивности ПОЛ (Н), что свидетельствует о снижении способности липопротеиновых структур к окислению (табл. 2). Одновременно увеличивалась длительность латентного периода ХЛ (t), отражающего резистентность ЛП к ПОЛ.

Согласно результатам исследования, стабилизация липопротеиновых компонентов к ПОЛ под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости ЛП за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Возможно, что для достижения более высокой терапевтической эффективности в дальнейших исследованиях необходимо увеличивать суточную дозу милдроната до 1 г. Эта доза, как показано в работе А.О. Недошивина, не вызывает побочных явлений и позволяет ускорить достижение состояния компенсации у лиц с застойной хронической сердечной недостаточностью [7].

До начала лечения милдронатом у всех больных уровень сахара в крови был повышен в среднем до 12,1 ± 0,9 ммоль/л. На 21-е сутки лечения средний уровень сахара снизился до 9,2 ± 0,6 ммоль/л (в 1,2 раза), что позволило уменьшить дозу сахароснижающих препаратов.

Таким образом, добавление милдроната (500 мг/сут) к базисной сахароснижающей терапии проявлялось повышением резистентности ЛП сыворотки крови к ПОЛ, что свидетельствует о способности препарата оказывать антиоксидантную защиту ЛП. Гипогликемизирующая способность милдроната позволила уменьшить дозу сахароснижающих препаратов у больных ДЭ, отягощенной СД. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение милдроната в комплекс лечения лиц с сосудистыми заболеваниями головного мозга.

Выводы

Результаты клинико-биохимического исследования указывают на значимость процессов ПОЛ в патогенезе сосудистых поражений головного мозга. В условиях окислительного стресса, когда эндогенная антиоксидантная система мозга не способна осуществлять полноценную защиту от свободнорадикальной атаки, очевидна необходимость усиления антиоксидантной защиты, которая может быть осуществлена природными или нетоксичными синтетическими антиоксидантами. В качестве такого препарата может быть рекомендован милдронат, антиоксидантное действие которого при хронических цереброваскулярных заболеваниях доказано в рамках представленного исследования.

Список литературы находится в редакции.

Фарматека. – 2005. – № 12. – С. 68-71.

* * *