скрыть меню

Антиоксидантная терапия у лиц с дисциркуляторной энцефалопатией, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа

З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев, Т.Н. Федорова, Е.К. Ким, Научный центр неврологии РАМН, Москва
Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) развивается при множественных очаговых и/или диффузных поражениях головного мозга, связанных с общим сосудистым заболеванием (чаще всего артериальной гипертензией, атеросклерозом или их сочетанием). Ее основные клинические проявления включают когнитивно-мнестические нарушения различной степени выраженности, вплоть до тяжелой деменции. Этим объясняется пристальное внимание, уделяемое в настоящее время различным аспектам данной проблемы, в том числе вопросам лечения ДЭ и предупреждения или замедления темпов прогрессирования патологического процесса.
Многообразие этиологических факторов и патогенетических механизмов, участвующих в развитии хронических цереброваскулярных заболеваний, определяет сложность выбора терапии. В то же время независимо от причин, вызывающих ишемию мозга, изменения его метаболизма в ответ на гипоксию носят универсальный характер.
В последние годы в патогенезе ишемии мозга большое значение придают окислительному стрессу. Ключевыми звеньями гибели нейронов при ишемии считают генерацию активных форм кислорода, нарушение механизмов антирадикальной защиты, истощение ресурсов эндогенной антиоксидантной системы и неуправляемую активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Патогенетическое значение интенсификации процессов ПОЛ и снижения антиоксидантной защиты у лиц с сосудистыми заболеваниями головного мозга продемонстрировано в ряде клинико-биохимических исследований. Активация ПОЛ наблюдается как при острых нарушениях мозгового кровообращения, так и при хронических формах цереброваскулярной патологии – ДЭ и последствиях нарушений мозгового кровообращения. В последнем случае мозг больных находится в условиях хронической гипоксии вследствие гипертонической или атеросклеротической ангиопатии [4].
В ряде работ показано, что развитие сахарного диабета (СД) сопровождается окислительным стрессом с генерацией активных форм кислорода, истощением запасов эндогенных антиоксидантов и интенсификацией ПОЛ клеточных мембран. В свою очередь, повреждающее действие свободнорадикальных продуктов на b-клетки поджелудочной железы приводит к нарушению их функции и усугубляет течение СД [1].
В работах Н.Е. Adams et al. отмечено, что тяжесть неврологического дефицита не коррелирует с содержанием глюкозы в крови [13, 14]. Вместе с тем гипергликемия ухудшает последствия церебральной гипоксии/ишемии, что отчасти объясняет более тяжелый прогноз сосудистых заболеваний головного мозга у больных СД.
В связи с этим очевидной становится целесообразность применения в комплексной терапии хронических сосудистых заболеваний мозга препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Среди них особое внимание заслуживают L-карнитин и его производные.
Основная функция карнитина (g-триметиламин – b-оксибутират) заключается в транспорте длинноцепочечных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, где осуществляется b-окисление. Этот процесс происходит при участии ацилкарнитинтрансферазы. Основным субстратом для связывания с карнитином являются насыщенные жирные кислоты очень низкой плотности: пальмитиновая, стеариновая и олеиновая [10]. L-карнитинин и его производные проходят через гематоэнцефалический барьер и, попадая в вещество головного мозга, по-видимому, способны положительное воздействовать на его энергетический метаболизм [12].
Карнитин оказывает благоприятное влияние и при СД. В исследованиях на животных показано, что при СД снижается его концентрация в сыворотке крови [15]. При введении L-карнитина и его производных крысам и мышам с экспериментальным аллоксановым диабетом отмечалось статистически значимое снижение содержания глюкозы в крови и повышение уровня гликогена в печени [8].
В 1972 г. синтезирован структурный аналог L-карнитина, который под торговым названием милдронат выпускается латвийской фармацевтической компанией «Гриндекс».
Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] является конкурентным ингибитором g-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежат уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинзависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой – задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии [5].
Опубликованы единичные экспериментальные и клинические исследования, в которых показана терапевтическая эффективность милдроната при гипоксии и ишемии мозга. Так, при цереброваскулярных нарушениях у кроликов, вызванных антиортостазом, милдронат оказывал выраженные антигипоксический и противоотечный эффекты, существенно уменьшал нарушения гемодинамики и приводил к оптимизации кислородного баланса в моз- ге [2]. Положительное влияние милдроната на центральную и периферическую гемодинамику отмечено у пациентов с ишемической болезнью сердца [7]. Улучшение показателей мозгового кровообращения под влиянием милдроната позволило рекомендовать его применение в составе комплексной терапии лицам с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения [12].
В испытаниях in vitro и у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга также было продемонстрировано наличие у L-карнитина и милдроната антиоксидантной активности, которая выражалась в повышении (приблизительно в одинаковой степени) под влиянием этих соединений резистентности липопротеидов к ПОЛ, вызванному ионами двухвалентного железа [9]. Результаты исследований позволяют рассматривать милдронат в качестве перспективного и доступного для применения в широкой неврологической практике лекарственного средства с антиоксидантными свойствами. Однако данные о влиянии милдроната на клинико-биохимические показатели при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга отсутствуют, что обусловливает необходимость его изучения у данной категории больных.
Было проведено исследование, цель которого – оценка эффекта милдроната на динамику клинического статуса, параметров ПОЛ и психометрических показателей у пациентов с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга.

Характеристика больных, критерии включения и исключения
В исследование были включены 50 больных женского и мужского пола возрасте 40-75 лет с ДЭ I-II стадии и СД 2-го типа.
Критерии включения: наличие клинических признаков ДЭ I-II стадии на фоне артериальной гипертензии (уровень АД до 200/115 мм рт. ст.) и/или атеросклероза, подтвержденной с помощью рентгеновской компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, и наличие сопутствующего СД 2-го типа.
Критерии исключения: острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелые заболевания, тяжелая степень снижения когнитивных функций по тесту Арнольда – Кольмана.
В клинической картине заболевания у больных ДЭ I стадии ведущими были субъективные симптомы.
В неврологическом статусе выявлялась лишь рассеянная микросимптоматика. Наиболее частыми симптомами были головная боль, головокружение несистемного характера, шум в ушах, нарушение памяти в отношении недавних событий, утомляемость, расстройства эмоционально-волевой сферы, нарушение сна.
При ДЭ II стадии были выражены как субъективные, так и объективные симптомы заболевания, которые чаще всего проявлялись вестибуломозжечковыми, а также негрубыми подкорковыми и псевдобульбарными симптомами и снижением интеллектуально-мнестических функций. Длительность СД 2-го типа у всех больных превышала 5 лет.
Курс лечения продолжался в течение 21 дня. Милдронат («Гриндекс», Латвия) вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг – 5 мл 10% раствора препарата, разведенного в 200 мл физиологического раствора.
В качестве фоновой терапии больные получали сахароснижающие средства из группы производных сульфонилмочевины или бигуанида. При необходимости назначали гипотензивные и другие сердечно-сосудистые препараты.

Оценка клинической эффективности лечения
Оценка клинической эффективности лечения проводилась на основании: общего обследования (измерение АД и пульса); исследования неврологического статуса с оценкой двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств; субъективной оценки основных симптомов клинического синдрома болезни (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, расстройство памяти, депрессия и тревожность, эмоциональная лабильность) с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (от 0 – нет нарушений до 4 – грубые нарушения).
Эффект лечения исследователь и больной оценивали по 5-ступенчатой шкале: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «неудовлетворительно», «отсутствие эффекта».
Нейропсихологическое обследование включало:
• исследование внимания с помощью методики «Отыскивание чисел по таблицам Шульте» с оценкой времени поиска;
• исследование умственной работоспособности по методике «Вычитание 7 из 100» с оценкой времени выполнения задания и количества ошибок;
• исследование мышления и слухо-речевой памяти с использованием методики Арнольда – Кольмана, которая позволяет получить балльную оценку результатов выполнения проб абстрактного и практического мышления и слухо-речевой памяти [3].
Состояние процессов ПОЛ оценивали по ряду информативных кинетических параметров Fе2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ), суммарной фракции липопротеидов (ЛП) низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови, выделяемых в системе хлористого кальция с гепарином и используемых в качестве липидного субстрата окисления [6, 11]. Измерения Fе2+-индуцированной ХЛ проводили на люминометре-1251 (LКВ, Швеция). В работе анализировали следующие параметры ХЛ: амплитуду быстрой вспышки h (мВ), отражающую уровень преобразованных продуктов ПОЛ (преимущественно гидроперекисей липидов); устойчивость липопротеиновых структур к окислению t (с), отражающую эффективность антиоксидантной защиты, и интенсивность медленной фазы Н (мВ), характеризующую максимальную способность липидов к перекисному окислению.
Содержание глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л) определялось глюкооксидазным методом с помощью набора реактивов фирмы «Диаком глюкоза ГО».
Компьютерную статистическую обработку полученных результатов проводили на основе пакета программ STATISTICA 99 (StatSoft, США).

Результаты исследования
Переносимость лечения
Побочные явления в ходе лечения милдронатом были зафиксированы у 4 больных. Они выражались преимущественно усилениями колебаний АД (n = 3) и/или болями в области сердца (n = 2), при этом связь их с проводимой терапией была оценена лечащим врачом как неизвестная.

Эффективность лечения
Сопоставление балльной оценки тяжести клинического синдрома до начала исследования и по его завершении (спустя 21 день) выявило статистически значимое улучшение. В частности, наблюдалось ослабление таких симптомов, как головная боль, головокружение, утомляемость, нарушение сна и эмоциональная лабильность (табл. 1).

antioksidantnajaterra1.png

Заключительная оценка эффективности лечения врачом и пациентом
После курса терапии врач и больной оценивали эффективность лечения в соответствии с представленной в протоколе исследования 5-ступенчатой шкалой: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «неудовлетворительно», «без эффекта». Оценка «отлично» результатам терапии была дана 10% больных. Доля оценок «хорошо» и «удовлетворительно» составила соответственно 50 и 40%.

Результаты нейропсихологического исследования
После курса инфузий препарата при нейропсихологическом исследовании выявлено улучшение показателей по всем тестам, однако оно не было статистически значимым.

Динамика процессов ПОЛ
У больных ДЭ I-II стадии, отягощенной СД 2-го типа, изменения параметров ПОЛ до начала лечения проявлялись увеличением (по сравнению со здоровыми лицами) способности липопротеиновых структур к окислению, повышением радикалообразования и снижением резистентности ЛП к окислению. Лечение милдронатом в течение 21 дня привело к уменьшению максимальной интенсивности ПОЛ (Н), что свидетельствует о снижении способности липопротеиновых структур к окислению (табл. 2). Одновременно увеличивалась длительность латентного периода ХЛ (t), отражающего резистентность ЛП к ПОЛ.

antioksidantnajaterra2.png

Согласно результатам исследования, стабилизация липопротеиновых компонентов к ПОЛ под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости ЛП за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Возможно, что для достижения более высокой терапевтической эффективности в дальнейших исследованиях необходимо увеличивать суточную дозу милдроната до 1 г. Эта доза, как показано в работе А.О. Недошивина, не вызывает побочных явлений и позволяет ускорить достижение состояния компенсации у лиц с застойной хронической сердечной недостаточностью [7].
До начала лечения милдронатом у всех больных уровень сахара в крови был повышен в среднем до 12,1 ± 0,9 ммоль/л. На 21-е сутки лечения средний уровень сахара снизился до 9,2 ± 0,6 ммоль/л (в 1,2 раза), что позволило уменьшить дозу сахароснижающих препаратов.
Таким образом, добавление милдроната (500 мг/сут) к базисной сахароснижающей терапии проявлялось повышением резистентности ЛП сыворотки крови к ПОЛ, что свидетельствует о способности препарата оказывать антиоксидантную защиту ЛП. Гипогликемизирующая способность милдроната позволила уменьшить дозу сахароснижающих препаратов у больных ДЭ, отягощенной СД. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение милдроната в комплекс лечения лиц с сосудистыми заболеваниями головного мозга.

Выводы
Результаты клинико-биохимического исследования указывают на значимость процессов ПОЛ в патогенезе сосудистых поражений головного мозга. В условиях окислительного стресса, когда эндогенная антиоксидантная система мозга не способна осуществлять полноценную защиту от свободнорадикальной атаки, очевидна необходимость усиления антиоксидантной защиты, которая может быть осуществлена природными или нетоксичными синтетическими антиоксидантами. В качестве такого препарата может быть рекомендован милдронат, антиоксидантное действие которого при хронических цереброваскулярных заболеваниях доказано в рамках представленного исследования.

Список литературы находится в редакции.

Фарматека. – 2005. – № 12. – С. 68-71.

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 6-2, 2012

Содержание выпуска 2-1, 2012

Содержание выпуска 10 (45), 2012

Содержание выпуска 8 (43), 2012

Содержание выпуска 7 (42), 2012

Содержание выпуска 6 (41), 2012

Содержание выпуска 5 (40), 2012

Содержание выпуска 4 (39), 2012

Содержание выпуска 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Содержание выпуска 2 (37), 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.