Раздел:
- Практика

Лечение симптомов шизофрении: акцент на амисульприде

Амисульприд – атипичный нейролептик с уникальными фармакологическими свойствами и дозозависимым эффектом. Препарат относится к классу бензамидов и обладает как антипсихотическими, так и антидепрессивными свойствами. Амисульприд применяется в качестве стандартного лечения дистимии, психозов, и эффективен, в частности, в лечении позитивных симптомов шизофрении, а также при многих других психических патологиях. В статье A.M. Mortimer «Update on the management of symptoms in schizophrenia: focus on amisulpride», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2009; 5: 267-277), представлены современные доказательные данные в отношении применения амисульприда в лечении различных симптомов шизофрении. Подробно рассматривается влияние препарата на разные кластеры симптомов, а также на когнитивное и социальное функционирование пациентов с шизофренией.

Неврология и фармакология

Профиль химического сродства амисульприда (и сульпирида) является уникальным среди типичных и атипичных нейролептиков. Амисульприд іn vitro избирательно связывается с дофаминовыми D2/D3-рецепторами, но более активно – с последними. В отличие от других препаратов класса атипичных антипсихотиков (ААП), амисульприд лишен какого-либо сродства к серотонинергическим, ?-адренергическим, гистаминергическим или мускариновым рецепторам. Другим отличием амисульприда от альтернативных ААП является то, что он связывается только с поверхностными, но не с цитоплазматическими рецепторами, однако клиническая значимость этого факта до конца не изучена.

Пересмотренная дофаминовая гипотеза шизофрении предполагает, что гиперактивность дофаминергических нейронов в лимбической области головного мозга отвечает за положительные симптомы, тогда как недостаточная дофаминергическая активность в лобной коре приводит к развитию негативной симптоматики и нарушению когнитивных функций. В то время как D2-рецепторы широко представлены во всем головном мозге, D3-рецепторы сосредоточены в лимбической и других областях коры, которые участвуют в патофизиологии шизофрении. Преимуществом амисульприда перед альтернативными антипсихотиками может быть то, что он оказывает большее влияние на релевантные нейромедиаторные системы. Относительное отсутствие связывания с нейронами нигростриарной системы может уменьшить вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, амисульприд обладает сродством преимущественно к пресинаптическим ауторецепторам, но не к постсинаптическим, на которые в основном влияют другие антипсихотики. У крыс низкие дозы препарата повышают дофаминергическую передачу в мезолимбической системе.

На основании этих данных сделано предположение, что амисульприд ослабляет дофаминергическую гипоактивность в лобной коре и гиперактивность в лимбической системе, которые играют важную роль в патофизиологии шизофрении, без неизбежной индукции экстрапирамидных побочных эффектов. Такие уникальные фармакологические свойства в значительной степени согласуются с терапевтическим профилем препарата. Он влияет как на позитивные, так и на негативные симптомы шизофрении и имеет достаточно хорошую переносимость в силу отсутствия другого значимого сродства. Например, амисульприд обладает низкой способностью индуцировать каталепсию у крыс и, согласно данным клинических исследований, оказывает незначительное влияние на возникновение экстрапирамидных побочных эффектов. Однако неспособность вызывать каталепсию может быть видоспецифичной.

Несмотря на это, результаты нейровизуализирующих исследований у людей продемонстрировали обоснованное разделение дозировок, при которых наблюдается терапевтический эффект и не возникают экстрапирамидные побочные эффекты (Martinot et al. 1996). В более поздних работах сообщалось о двух разных профилях связывания в зависимости от дозы. Связывание с рецепторами нейронов стриарной системы наблюдали только при использовании высокой дозы (Xiberas et al. 1996). При низкой дозе отмечали связывание исключительно вне стриарной системы, что подтверждает информацию об эффективности назначения низких доз для лечения негативных симптомов. Однако есть и другие сведения о том, что амисульприд и рисперидон схожим образом связываются с D2/D3-рецепторами в лимбической и стриарной областях головного мозга у больных и здоровых добровольцев (Stone et al., 2005). Также в некоторых работах подтверждено, что связь амисульприда с D2-рецепторами зависит от дозы (La Fougere et al., 2005).

С другой стороны, необычное сродство амисульприда к пресинаптическим дофаминергическим ауторецепторам может объяснить его эффективность в лечении низкими дозировками негативных симптомов, дистимии и реккурентного депрессивного расстройства легкой степени тяжести. Более того, с помощью гипотезы быстрой диссоциации можно найти объяснение атипичного клинического профиля препарата.

В результате исследований на здоровых добровольцах было обнаружено незначительное количество фармакокинетических различий между пациентами молодого и пожилого возраста (Hamon-Vilcot et al., 1998). Установлено, что оптимальной для лечения острого рецидива шизофрении является доза 400-800 мг. При этом не наблюдалось увеличения частоты развития экстрапирамидных побочных эффектов в диапазоне доз от 100 до 1200 мг/сут (Puech et al., 1999). Тем не менее, амисульприд может вызывать такой нейроэндокринный побочный эффект, как гиперпролактинемия, возможно, в большей степени, чем типичные нейролептики.

Препарат метаболизируется неинтенсивно, но выводится почками. Это делает его потенциально подходящим для применения у пациентов с ослабленной функцией печени, однако доказательных данных, подтверждающих это, пока нет. В целом, фармакодинамические и фармакокинетические свойства амисульприда свидетельствуют о его потенциальной эффективности в различных клинических ситуациях.

Амисульприд в лечении позитивных симптомов

Амисульприд столь же эффективен в терапии позитивных симптомов, как и типичные нейролептики и некоторые другие ААП, но реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты. Например, в одном исследовании изучали вопрос о том, необходим ли антагонизм к D1-рецепторам для лечения позитивных симптомов, посредством двойного слепого рандомизированного сравнения амисульприда с флупентиксолом (Wetzel et al., 1998). Амисульприд оказался не менее эффективным и лучше переносился. Это было неоднократно показано у пациентов с острым рецидивом (Leucht S. et al., 2005).

Есть предположения, что амисульприд обладает более быстрым действием по сравнению с другими препаратами при остром рецидиве, когда ожидается преобладание позитивных симптомов. Действительно, результаты недавнего крупного исследования обобщенных данных показали, что за первые 2 недели терапии амисульпридом проявления общих и позитивных симптомов уменьшились в большей мере, чем за последующие 2 недели (Leucht et al., 2005). Кроме того, 68% улучшения были отмечены за первые 4 недели лечения. Существуют аналогичные данные небольшого исследования относительно бредового расстройства: амисульприд был эффективен в течение 2 недель и по-прежнему оставался эффективным в течение последующих 3 месяцев и имел хорошую переносимость (Bertolin Guillen et al., 2005).

Большинство доказательств указывают на то, что амисульприд – действенный и эффективный препарат в лечении позитивной симптоматики.

Амисульприд в лечении негативных симптомов

Негативные симптомы подразумевают неспособность адекватно реагировать на внутренние или внешние раздражители. Таким образом, наблюдаются нарушения умственной деятельности и соответствующие последствия. Это наиболее четко отражается в способностях к формированию и восприятию идей (мыслей) и эмоциональным реакциям (аффекту). По всей видимости, другие ключевые признаки негативного симптома, такие как снижение социального функционирования, являются вторичными по отношению к этим основным дефицитарным симптомам. К сожалению, термин «вторичные негативные симптомы» используется для описания похожих, но не релевантных проявлений, таких как депрессия, паркинсонизм и «дисфория, индуцированная антипсихотиками», которые неопытный исследователь может принять за негативный синдром (таблица).

Поэтому в любом исследовании негативных симптомов очень важно определить, что расценивать как истинные негативные симптомы.

Положительные эффекты амисульприда относительно негативной симптоматики были продемонстрированы на животных моделях. К ним относятся повышение регионального потребления глюкозы (показатель нейрональной активности) в областях мозга крысы, соответствующих областям мозга человека, которые отвечают за когнитивные функции, мотивацию и эмоции.

В клинических условиях амисульприд в низких дозах (100 мг/сут) сравнивали с плацебо в рамках крупного двойного слепого исследования, которое соответствовало критериям достоверной оценки (Danion et al., 1999). У пациентов с диагнозом резидуальной шизофрении по критериям DSM-III-R имели место выраженные негативные симптомы. В результате отмечалось существенное уменьшение выраженности негативных симптомов (примерно на треть) в группе амисульприда, а частота развития экстрапирамидного синдрома была на уровне плацебо. Выраженность позитивных, депрессивных и общих симптомов также значительно снизилась, но абсолютные изменения в процентном выражении были гораздо меньше. Уровень выхода пациентов из исследования составил 20% в терапевтической группе и 40% в группе плацебо. Трудно найти серьезные недостатки в этом исследовании и его результатах, однако если бы ученые установили эффективность, эквивалентную плацебо, то аргументировали бы перевод больных с дефицитарными симптомами на низкие дозы амисульприда, и эти данные было бы действительно сложно опровергнуть. Другие исследования с участием подобных пациентов, хотя не были столь сильны методологически, также имели сопоставимые результаты (Loo et al., 1997; Boyer et al., 1995; Rein et al., 1997).

Даже при обострении болезни, когда могут преобладать позитивные симптомы, высокие дозы амисульприда уменьшают выраженность негативных симптомов в большей мере, чем галоперидол. Однако в исследовании Moller et al. (1997) доза галоперидола была относительно высокой – 20 мг/сут. Эти замечания не касаются похожего исследования, в котором при остром рецидиве шизофрении амисульприд сравнивали с умеренно высокой (8 мг/сут) дозой рисперидона (Peuskens et al., 1999). Амисульприд также оказался эффективнее. Тем не менее, трудно удостовериться в том, что очевидные негативные симптомы не были вторичными по отношению к позитивным (например, постоянное стремление к социальной отгороженности легко интерпретировать как невосприимчивость).

Результаты открытого рандомизированного исследования при участии 60 пациентов с хронической шизофренией, которые находились в стационаре длительное время, свидетельствовали лишь о тенденции к уменьшению негативных симптомов при приеме амисульприда в течение 1 года по сравнению с галоперидолом (Speller et al., 2007). Однако амисульприд лучше переносился с точки зрения необходимости применения антимускариновых препаратов. Вполне вероятно, что эти пациенты были резистентны к лечению и имели ограниченные возможности в плане улучшения состояния при применении обоих средств. Результаты похожего, более позднего исследования показали небольшое, но существенное преимущество амисульприда в лечении негативных симптомов по сравнению с галоперидолом у больных с хроническим или подострым процессом длительностью более 1 года (Colonna et al., 2000).

Результаты метаанализа 18 рандомизированных контролируемых исследований (Leucht et al., 2004) показали, что предполагаемое превосходство амисульприда в лечении негативных симптомов действительно имеет место. Авторы отметили, что это ставит под сомнение обязательное наличие антагонизма к серотониновым 5-HT_2А-рецепторам как признака атипичности препарата, и не только с точки зрения уменьшения выраженности негативных симптомов, но и в отношении снижения частоты возникновения экстрапирамидных побочных эффектов.

В одном исследовании с применением нейровизуализации было отмечено, что у больных с негативным синдромом, которые получали низкие дозы амисульприда, как и ожидалось, наблюдались изменения кровоснабжения в лобной доле (Vaiva et al., 2002). Наиболее выраженное клиническое улучшение отмечалось у пациентов с вторичными негативными симптомами. Однако результаты метаанализа 4 исследований у лиц с первичными негативными симптомами показали, что амисульприд был еффективен, в отличие от плацебо, несмотря на то что некоторые улучшения в группе плацебо поставили под сомнение стойкость первичных негативных симптомов с течением времени (Storosum et al., 2002). Хотя с клинической точки зрения негативные симптомы обычно стабильные и трудно поддаются лечению.

Результаты недавно проведенного клинического сравнительного исследования амисульприда в низкой дозе и зипразидона у больных с преимущественно негативными симптомами показали одинаковую эффективность обоих препаратов (Olie et al., 2006). В большом рандомизированном контролируемом плацебо сравнительном клиническом испытании оланзапина наблюдались такие же результаты относительно эквивалентной эффективности (Lecrubier et al., 2006). Авторы отметили, что отсутствие экстрапирамидных и позитивных симптомов вряд ли является достоверным объяснением таких результатов, но антидепрессивный эффект мог этому способствовать.

В целом, имеются обоснованные доказательства эффективности низких доз амисульприда в лечении негативной симптоматики, однако эффект вследствие их применения при симптомах депрессии и экстрапирамидных побочных эффектов ниже.

Амисульприд при депрессии

Хорошо известно, что сниженное настроение и симптомы депрессии могут быть связаны с антагонизмом к дофаминовым рецепторам. Существуют определенные аргументы в пользу значимости дефицита дофамина при дистимии. Амисульприд в низких дозах обладает сродством к дофаминергическим ауторецепторам, тем самым увеличивая, а не снижая, выделение дофамина. В моделях на крысах низкие дозы усиливают прогедонический ответ и также эффективны на других животных моделях депрессии.

Есть аргументированные доказательства, что амисульприд в низких дозах эффективен в лечении дистимии и легкой реккурентной депрессии. Его изучали в качестве эталонного препарата в сравнительном контролируемом клиническом исследовании (Lecrubier et al., 1997).

По сравнению с флуоксетином низкие дозы амисульприда могут оказывать положительный эффект в лечении депрессивного расстройства и у некоторых пациентов с дистимией или депрессией (Smeraldi E. et al., 1998). При применении лития фармакокинетического взаимодействия не наблюдается.

Есть основания полагать, что препарат, возможно, будет эффективен в лечении депрессивной симптоматики при шизофрении, преимущественно в уменьшении выраженности суицидального поведения. Однако контролируемых исследований, которые бы подтверждали эту гипотезу, проведено недостаточно. В более поздней работе (Peuskens et al., 2002) были рассмотрены 3 исследования по изучению симптомов депрессии у лиц с обострением шизофрении, которые получали амисульприд, рисперидон и галоперидол. Амисульприд превосходил эти два препарата: эффект был лучше у пациентов с более тяжелой депрессией, улучшение отмечалось со 2-й недели лечения. Результаты двойного слепого рандомизированного 8-недельного сравнения амисульприда с оланзапином у больных шизофренией с сопутствующим депрессивным эпизодом показали эквивалентность этих препаратов (Vanelle et al., 2006). Однако при этом дозы амисульприда не были низкими. Кроме того, действие оланзапина было связано со значительным нежелательным влиянием на массу тела и обмен веществ.

В недавнем рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с симптомами депрессии и шизофренией амисульприд (дозы не были низкими) сравнивали с рисперидоном пролонгированного действия (Kim et al., 2007), где отмечено преимущество амисульприда перед текущей терапией депрессивных симптомов рисперидоном. Таким образом, практически нет сомнений в том, что амисульприд эффективен при различных депрессивных расстройствах. Доказательства того, что депрессивная симптоматика при шизофрении является интегральной частью этого состояния, менее убедительны, но даже с учетом этого может быть рекомендовано проведение клинического исследования амисульприда.

Применение амисульприда при первом эпизоде шизофрении

В группе больных, которые находились в конце продромальной или в начале психотической фазы, амисульприд по сравнению с традиционной терапией уменьшал выраженность позитивных и негативных симптомов и улучшал общее состояние. В рандомизированном исследовании Bechdolf et al. (2005) амисульприд рассматривался как препарат выбора для лечения больных, у которых отмечался конец продромальной фазы. Терапия этим препаратом заметно увеличила эффективность психосоциальных вмешательств. Результаты одного небольшого исследования амисульприда у больных с первым эпизодом показали, что после 6-месячного лечения выраженность негативных симптомов уменьшилась и улучшилось качество жизни пациентов (Murphy et al., 2006).

В Европейском клиническом исследовании первого эпизода шизофрении (EUFEST) 500 больных с первым эпизодом в 14 странах рандомизировали для приема галоперидола и ААП: амисульприда, кветиапина, оланзапина и зипразидона (Kahn et al., 2008). Несмотря на высокий уровень отмены терапии галоперидолом (72% после одного года лечения) по сравнению с другими препаратами (40, 53, 33 и 45% соответственно), авторы пришли к выводу, что эффект последних не лучше. Более высокий уровень отмены лечения галоперидолом был связан с плохими ожиданиями врача, а также с отсутствием разницы между оценками по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), хотя данные более простых шкал отличались. Результаты исследования EUFEST послужили возникновению многих споров.

Ограниченные доказательные данные о применении амисульприда у больных с первым эпизодом шизофрении затрудняют обоснование выводов о его относительной эффективности по сравнению с другими ААП или даже типичными нейролептиками, которые могут лучше переноситься, например в отношении гиперпролактинемии. Первый эпизод шизофрении – клинический сценарий, при котором лечение должно быть строго индивидуализировано для конкретного больного. Безусловно, амисульприд не будет исключен из перечня антипсихотиков первой или второй линии.

Амисульприд и терапевтическая резистентность

Существует одно сообщение об эффективной монотерапии амисульпридом резистентной шизофрении (Kontaxakis et al., 2006).

По данным одного раннего исследования, препарат был эффективным дополнением, когда побочные явления клозапина были непереносимы, что позволило уменьшить дозу клозапина вдвое у одного больного (Croissant et al., 2001). За этим последовали три небольших открытых и одно двойное слепое контролируемое плацебо исследования с многообещающими результатами в отношении уменьшения выраженности симптомов и общего улучшения. Сообщалось, что клозапин повышает уровень амисульприда в плазме крови, но способствовало ли это повышению эффективности данной комбинации – не установлено.

Согласно предварительным данным, сочетанное использование оланзапина и амисульприда может быть эффективным, как и другие комбинации ААП с амисульпридом (но не с клозапином). В другом небольшом исследовании показано, что амисульприд в комбинации с несколькими ААП (в том числе с клозапином) эффективен у большинства больных (Kampf et al., 2003).

В недавнем обзоре значительного количества исследований был сделан вывод, что амисульприд – один из ААП, которые могут потенцировать действие клозапина у больных, резистентных к терапии. Данные небольшого исследования показали, что комбинация амисульприда с клозапином позволяет уменьшить дозу клозапина на 13%, оставаясь при этом эффективной и хорошо переносимой (Ziegenbein et al., 2006). Вопрос о значении сочетанного применения клозапина и амисульприда продолжает обсуждаться. По данным очень маленького двойного слепого рандомизированного контролируемого плацебо исследования, не удалось выявить какого-либо симптоматического эффекта, однако улучшились вторичные, общие показатели эффективности и уменьшилась выраженность симптомов депрессии (Assion et al., 2008). Тем не менее, были отмечены побочные действия амисульприда.

В более позднем рандомизированном 8-недельном исследовании сравнили кветиапин с амисульпридом и клозапином у больных с частичным ответом на лечение (Genc et al., 2007). Оба препарата были действенны, но амисульприд оказался более эффективным. Добавление амисульприда к клозапину обладает полезным эффектом – снижает гиперсаливацию.

Таким образом, есть больше доказательств эффективности амисульприда в комбинации с клозапином по сравнению с любым другим ААП или даже препаратом другого класса.

Амисульприд и когнитивные функции

Для шизофрении характерно ухудшение когнитивных функций, и поэтому интересным представляется вопрос о влиянии антипсихотиков на когницию. Амисульприд не усугубляет когнитивные нарушения, индуцированные алкоголем у здоровых добровольцев, и не усиливает эффект депривации сна. По сравнению с галоперидолом (у добровольцев) амисульприд не нарушал когнитивные навыки обучения при выполнении заданий с двигательными и исполнительными функциями. Отмечали замедление мышления, но в гораздо меньшей степени, чем при использовании галоперидола. Амисульприд в разовой дозе до 200 мг не ухудшал показателей тестирования по оценке когнитивных функций у молодых мужчин и не влиял на ухудшение, которое отмечалось при дополнительном приеме лоразепама. В 5-дневном клиническом исследовании амисульприда в сравнении с галоперидолом в низкой дозе (4 мг/сут у здоровых добровольцев) амисульприд существенно не нарушал когнитивных функций, пока в последний день не назначили 400 мг препарата: на протяжении всего времени были очевидны существенно лучшие эффекты от применения галоперидола (Ramaekers et al., 1999). В небольшом исследовании здоровых добровольцев пожилого возраста амисульприд улучшал когнитивные функции по сравнению с плацебо, а галоперидол, наоборот, нарушал (Legangneux et al., 2000).

Результаты обзора 19 исследований амисульприда, в которых использовали тесты для оценки когнитивных функций, показали, что при использовании дозы до 400 мг/сут никакого влияния на когнитивные функции не отмечалось, и при более высоких дозах наблюдался лишь умеренный эффект (Rosenzweig et al., 2002). На фоне применения низких доз отмечалось наличие ЭЭГ-изменений. Тем не менее, амисульприд нивелировал усиление памяти в контексте стимулов, которые вызывают эмоциональное отвращение или раздражение. Хотя амисульприд, как и другие ААП, индуцировал менее выраженную психомоторную заторможенность по сравнению с типичными нейролептиками (что возможно связано с менее выраженными экстрапирамидными эффектами), его нельзя было отличить от других атипичных и традиционных препаратов при оценке стандартными нейропсихологическими тестами для выявления немоторных нарушений у стационарных больных шизофренией.

В одном небольшом исследовании при смене препарата наблюдалось улучшение памяти у пациентов, которые ранее получали рисперидон и затем начали принимать амисульприд (Wang et al., 2008).

В противовес нарушению когнитивных функций, существует вопрос о том, улучшает ли амисульприд в низких дозах когнитивные функции у больных шизофренией. Положительный ответ был продемонстрирован в одном небольшом исследовании пациентов с негативным симптомом с применением нейровизуализации (Kahn et al., 2008; Assion et al., 2008). Также было проведено другое долгосрочное исследование когнитивных функций у больных, которые получали ААП (Tyson et al., 2004). Результаты свидетельствовали о том, что у пациентов, принимавших антагонисты 5-HT_2A-рецепторов, наблюдалось нарушение, в то время как у тех, кто принимал препараты, которые не обладали этими свойствами (амисульприд и кветиапин), отмечались улучшение памяти и исполнительной функции. Отчасти эти результаты повторились при сравнении амисульприда и оланзапина: когнитивные функции больных улучшились при применении обоих препаратов, тем самым пошатнув представление о том, что при шизофрении антагонизм к 5-HT_2A-рецепторам – необходимая предпосылка для улучшения когнитивных функций антипсихотиками. Результаты одного недавнего рандомизированного 6-месячного клинического исследования пациентов в острый период свидетельствовали об улучшении когнитивных функций при применении оланзапина и амисульприда, но особым преимуществом амисульприда были лучшие результаты по тестам словесной памяти (Mortimer et al., 2007).

В целом, сложно обобщить клинический смысл этих исследований. Особенно важно уделять внимание когнитивным функциям при лечении психозов, и амисульприд действительно позволяет справляться с этой задачей. Тем не менее, функциональные и адаптивные эффекты небольших изменений в выполнении нейропсихологических задач малозначимы для большинства больных.

Амисульприд и адаптивная функция

Результаты одного исследования показали стабильное улучшение социальной функции во время лечения амисульпридом (Chabannes et al., 1999). В результате двойного слепого 4-месячного рандомизированного клинического исследования с применением галоперидола как препарата сравнения выявлено, что использование амисульприда связано с улучшением качества жизни и функционального статуса. В дальнейшем был сделан вывод, что амисульприд значительно эффективнее, чем галоперидол и плацебо, в улучшении социальных функций и показателей качества жизни. Данные натуралистического «зеркального» исследования в течение года показали улучшение общего функционирования и качества жизни, делая лечение амисульпридом более рентабельным, чем предшествующей терапией (Surguladze et al., 2005). По сравнению с антипсихотиками с сильным сродством к 5-HT_2A-рецепторам у пациентов, которые получали амисульприд, отмечалось долгосрочное улучшение социальных функций.

Результаты крупного исследования субъективного благополучия показали, что терапия амисульпридом была эффективной в улучшении состояния больных, но большая часть ответа была связана с избавлением от плохо контролируемых позитивных симптомов (Lambert et al., 2007).

В целом, данные этой работы повторяют вывод, что результаты эффективной терапии антипсихотиками выходят за рамки простого уменьшения и контроля симптомов и распространяются на адаптивные функции. Не установлено, превосходит ли в этом отношении амисульприд другие антипсихотики с возможным исключением из этого списка галоперидола.

Дифференциальные показания к применению амисульприда

Первые достоверные данные, которые появились в литературе в 2000 г. и касались преимуществ ААП перед разнообразием типичных нейролептиков, не подразумевали наличия дифференциальных показаний, за исключением клозапина для лечения резистентности (Falkai et al., 2000). За этим вскоре последовал метаанализ, где утверждалось, что любые преимущества применения ААП, включая амисульприд, связаны с чрезмерно высокой дозой препарата сравнения, особенно, если это был галоперидол. Авторы рекомендовали не применять ААП, кроме случаев, когда больной не может переносить побочные эффекты при приеме низких доз типичных нейролептиков. Такая рекомендация была дана на основании стоимости препаратов. В то время эта работа подверглась обширной критике и через 2 года не была внесена в британское руководство по лекарственной терапии шизофрении (Barnett et al., 2002). Несмотря на это, согласно данным более поздних работ, в сравнительных клинических исследованиях имело место применение более высоких, чем рекомендовано, доз галоперидола, что затрудняло интерпретацию результатов.

Продолжаются споры о том, обладают ли амисульприд и другие ААП подлинными преимуществами по сравнению с традиционными нейролептиками, в частности в отношении переносимости. Амисульприд был предложен в качестве единственного верного варианта, когда необходима смена антипсихотика ввиду его эффективности в уменьшении негативной и аффективной симптоматики и отсутствия ненужной аффинности с рецепторами. Данные исследования по оценке больных, которых перевели на амисульприд, показали, что эта смена не вызвала проблем. Результаты недавней работы продемонстрировали преимущества применения амисульприда больными (включая улучшение памяти), которые перешли на этот препарат после лечения рисперидоном (Wang et al., 2008).

Несмотря на эти обнадеживающие результаты, данные большого натуралистического исследования амбулаторных больных показали, что пациенты, получавшие амисульприд, с меньшей вероятностью продолжали лечение, в сравнении с теми, кто получал оланзапин, причем эти данные были затем воспроизведены (Haro et al., 2006). В противовес этим данным, в исследовании пациентов, которые принимали типичные нейролептики и перешли на амисульприд (Linden et al., 2006), наблюдалось повышение комплайенса почти вдвое.

Тем не менее, заявленное быстрое начало действия амисульприда сделало его хорошим выбором в качестве препарата первой линии терапии, а его универсальность с точки зрения влияния на позитивные, негативные, эмоциональные и когнитивные симптомы в сочетании с переносимостью делают его подходящим для продолжительного лечения. Кроме того, согласно данным 4 метаанализов, амисульприд значительно превосходит типичные нейролептики и плацебо в плане влияния на различные симптомы.

Результаты другого долгосрочного исследования больных со смешанными позитивными и негативными симптомами поддержали эти данные (Naber et al., 2003). При последующих проспективных оценках влияния амисульприда на пять разных симптомов был сделан вывод о том, что он эффективен при наличии их всех.

Таким образом, амисульприд рекомендован при большинстве клинических вариантов шизофрении, а не только в низких дозах у пациентов с преимущественно негативными симптомами. Амисульприд имеет хорошую переносимость по сравнению как с типичными нейролептиками, так и другими ААП. Без затруднений может применяться широкий интервал доз, в частности при более тяжелых случаях заболевания. Тем не менее, большинство симптомов, согласно короткой психиатрической оценочной шкале (BPRS), в том числе депрессия, тревога и ангедония, негативные симптомы, становились менее выраженными или исчезали при лечении амисульпридом в дозе от 400 до 800 мг.

По сравнению с некоторыми другими ААП есть данные об общем преимуществе в ослаблении симптомов у хронических больных по сравнению с рисперидоном, хотя в аналогичных исследованиях не выявили таких отличий. Амисульприд представляется эквивалентным по своей эффективности оланзапину у лиц с острой шизофренией, а также у стабильных пациентов в отношении влияния на различные показатели исхода заболевания.

В соответствии с двумя последними обзорами, с одной стороны, трудно отличить ААП с точки зрения эффективности (Motlova et al., 2007), а с другой – имеются существенные различия в эффективности и переносимости (Vohora et al., 2007). Тем не менее, у амисульприда есть преимущества перед другими ААП в лечении негативных и депрессивных симптомов, а также в плане переносимости, например, отсутствие увеличения массы тела на фоне терапии.

К сожалению, выводы клинических исследований эффективности антипсихотиков (CATIE), опубликованные в течение последних 2-3 лет, подвергли сомнению достоверность различий между ААП и типичными нейролептиками, как между группами, так и отдельными препаратами. Поскольку CATIE – североамериканское исследование, амисульприд в него включен не был, но существует мало очевидных причин полагать, что включение амисульприда существенно изменило бы результаты. В CATIE рандомизировали 1460 амбулаторных больных, которым требовалась смена препарата: время до прекращения терапии было принято за основную исходную переменную с точки зрения эффективности. Больные принимали один из четырех ААП или типичный нейролептик перфеназин в течение 18 месяцев. Главными выводами CATIE были следующие: во-первых, то, что атипичные препараты не показали преимуществ в отношении эффективности или переносимости по сравнению с перфеназином, во-вторых, в конце исследования 75% пациентов прекратили лечение. Возможны возражения касательно достоверности и интерпретации результатов, но они, вероятно, представляют собой не более чем «отправные точки для начала дискуссии и сосредоточения усилий для улучшения в будущем»: другими словами, выводы выдерживают проверку. В исследовании соотношения затрат и пользы при применении антипсихотических препаратов последнего поколения при шизофрении (CUtLASS), проведенном в Великобритании, использовали широко известный дизайн с применением амисульприда: результаты CUtLASS были подобны таковым CATIE.

Аргумент, что все антипсихотики, за исключением клозапина, одинаковы, может быть опровергнут путем сопоставления данных. Хотя это утверждение может быть верным для некоторых групп больных, существует значительная вариабельность в отношении побочных действий и, возможно, эффективности в той или иной степени, в частности в группе, которая получала ААП. На основании высокого уровня прекращения терапии в таких клинических исследованиях, как CATIE и CUtLASS, можно сделать вывод о том, что нет единого препарата, который бы подходил всем больным. Иными словами, сходство результатов относится к группам больных, а не к отдельным пациентам: остается потребность в навыках высокого уровня и опыте в выборе антипсихотической терапии для каждого человека, который в ней нуждается.

Выводы

Амисульприд – атипичный антипсихотик с уникальным механизмом действия. Он отличается от других ААП тем, что показан для лечения дистимии. Существуют аргументированные доказательства того, что амисульприд в низкой дозе эффективен в терапии симптомов депрессии и негативных симптомов шизофрении. Также показана эффективность амисульприда в качестве дополнения к клозапину при резистентной шизофрении. Эти преимущества по сравнению с другими антипсихотиками не исключают его общего применения: он эффективен у пациентов с позитивными симптомами, функциональными нарушениями и нарушениями когнитивных функций, при неотложном и долгосрочном лечении, при первом эпизоде и рецидивах. Поэтому амисульприд является рациональным выбором для лечения пациентов с шизофренией.

Подготовила Станислава Матюха