Раздел:
- Практика

Ведение пациентов с биполярной депрессией

Лица, страдающие биполярным аффективным расстройством (БАР), даже при адекватной индивидуально подобранной терапии большую часть времени пребывают в депрессивном состоянии. По-прежнему существуют трудности в диагностике и лечении биполярной депрессии, причем как острых ее симптомов, так и остаточных. Несмотря на многочисленные данные новых исследований, целый ряд вопросов в отношении терапии, как медикаментозной, так и немедикаментозной, остаются неуточненными. В обзоре Chang и Ha, опубликованном в Indian Journal of Psychological Medicine (2011; 33 (1): 11-17), обобщены современные, основанные на доказательствах, представления о лечении биполярной депрессии как в острый период, так и в фазе ремиссии.

Биполярное расстройство – состояние, характеризующееся частыми рецидивами, которое связано c развитием психосоциальной дисфункции и значительным социально-экономическим бременем. Несмотря на клинически явные маниакальные симптомы, пациенты, страдающие БАР, большую часть своей жизни пребывают в подавленном (депрессивном) состоянии.

Даже учитывая то что количество одобренных для применения при этом заболевании препаратов постоянно растет, часто адекватное лечение не является эффективным. При ведении лиц с биполярной депрессией необходимо тщательно изучить преимущества и недостатки фармакотерапии каждым конкретным средством. Тем не менее, даже в обновленных рекомендациях алгоритмы оказания помощи при биполярной депрессии менее четко очерчены и более противоречивы, чем при мании.

Литий в лечении острой биполярной депрессии

Литий является экономически выгодным средством лечения всех фаз БАР, в том числе и острой депрессии (Chisholm et al., 2005). В современных руководствах литий рекомендован в качестве препарата первой линии терапии острой биполярной депрессии (Cipriani et al., 2005). В систематическом обзоре рандомизированных испытаний также были показаны благоприятные эффекты лития в плане предупреждения суицидов и самоповреждения у пациентов с БАР (Goodwin et al., 2009; Yatham et al., 2009). С другой стороны, в недавнем 8-недельном контролируемом плацебо исследовании по сравнению лития и кветиапина эффективность монотерапии литием в снижении тяжести депрессии (n = 136) не отличалась от таковой для плацебо (n = 133) (Cipriani et al., 2005). С целью повышения эффективности лития в лечении биполярной депрессии клинически оправданным может быть его усиление вальпроатами, ламотриджином или антидепрессантами.

Применение антиконвульсантовпри острой биполярной депрессии

Вальпроаты

Вальпроаты широко применяются в терапии БАР. Согласно данным обновленного руководства по фармакологическому лечению БАР, вальпроат может быть использован в качестве препарата первой или второй линии терапии острой биполярной депрессии как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими средствами. Результаты недавно проведенного мета- анализа продемонстрировали эффективность вальпроата в снижении тяжести острой депрессии (Goodwin et al., 2009; Yatham et al., 2009; Grunze et al., 2010), однако небольшие размеры выборок включенных в обзор исследований, ограничивают возможности обобщения этих данных.

Карбамазепин и окскарбазепин

В настоящее время как карбамазепин, так и окскарбазепин считаются препаратами первого ряда в лечении БАР. По крайней мере, у отдельных подгрупп пациентов эти лекарственные средства могут оказывать положительное влияние на колебания настроения, сравнимое с действием других стабилизаторов настроения. Кроме того, относительно низкий по сравнению с другими стабилизаторами настроения риск увеличения массы тела и метаболических нарушений способствует проведению дополнительных исследований данных препаратов у лиц с БАР.

Ламотриджин

Ламотриджин является одним из наиболее изученных в разрезе лечения биполярной депрессии антиконвульсантом и в настоящее время используется для купирования депрессивных симптомов при БАР. Несмотря на данные натуралистических испытаний относительно того, что длительная терапия ламотриджином эффективна в лечении симптомов биполярной депрессии (Calabrese et al., 1999; Frye et al., 2000), результаты контролируемых плацебо исследований не подтвердили антидепрессивное действие ламотриджина при острой биполярной депрессии (Calabrese et al., 2008). Результаты недавно проведенного систематического метаанализа пяти рандомизированных испытаний, в которых сравнивали ламотриджин с плацебо, при участии 1072 пациентов продемонстрировали эффективность ламотриджина при острой биполярной депрессии, особенно у лиц с тяжелой депрессией (Geddes et al., 2009). Кроме того, результаты недавнего рандомизированного контролируемого исследования показали терапевтические преимущества добавления ламотриджина к терапии литием у пациентов c острой биполярной депрессией (van der Loos et al., 2009). Таким образом, согласно современным рекомендациям, ламотриджин относят к средствам первой линии лечения острой биполярной депрессии.

Антипсихотики 2-го поколения в терапии острой биполярной депрессии

С появлением антипсихотических препаратов второго поколения (АВП) возникли также новые возможности лечения биполярной депрессии. Значительный объем данных рандомизированных исследований свидетельствует об антидепрессивном действии АВП, а современные рекомендации дополняются сведениями о возможной роли АВП, основываясь на опубликованных материалах.

Оланзапин

Для оценки эффективности и безопасности применения оланзапина в терапии БАР были проведены многочисленные исследования, которые в основном были сосредоточены на лечении мании.

Имеются данные по эффективности комбинации оланзапина с флуоксетином в лечении биполярной депрессии. В 8-недельном двойном слепом исследовании сравнивали эффективность оланзапина (n = 370), оланзапина в комбинации с флуоксетином (n = 86) и плацебо (n = 377). В группе комбинированной терапии эффективность в купировании депрессивных симптомов у пациентов с БАР I типа была выше по сравнению с группой плацебо и оланзапина (Tohen et al., 2003). Оланзапин также оказался более эффективным в снижении тяжести депрессии по сравнению с плацебо. Лечение оланзапином в виде монотерапии и в сочетании с флуоксетином приводило к значительному улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, по сравнению с плацебо (Shi et al., 2004). Результаты 7-недельного двойного слепого исследования продемонстрировали значительное улучшение состояния при биполярной депрессии на фоне терапии комбинацией оланзапина и флуоксетина по сравнению с ламотриджином, однако это может быть частично связано с отличиями в подборе доз препаратов (Brown et al., 2006). Однако в отношении развития метаболических нарушений ламотриджин более безопасен, чем комбинация оланзапин/флуоксетин. Оланзапин в виде монотерапии или в сочетании с флуоксетином рекомендованы в качестве средств первой или второй линии для лечения острой фазы биполярной депрессии (Yatham et al., 2009; Grunze et al., 2010).

Кветиапин

На основании результатов шести двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо исследований кветиапин стал первым АВП, лицензированным для лечения острой фазы биполярной депрессии (Grunze et al., 2010). Антидепрессивный эффект кветиапина в дозе 300 или 600 мг/сут был впервые описан в двух 8-недельных рандомизированных контролируемых испытаниях (BOLDER; Calabrese et al., 2005; Hase et al., 2006).

Эффективность кветиапина в острой фазе биполярной депрессии была воспроизведена также в ходе двух 8-недельных двойных слепых мультицентровых исследований, проведенных в центрах Европы, Канады и Азии (EMBOLDEN; Young et al., 2010; McElroy et al., 2010). Чрезмерная седация, видимо, является основной преградой для применения кветиапина в острой фазе биполярной депрессии. Во всех обновленных руководствах по лечению острой биполярной депрессии кветиапин рекомендован в качестве терапии первой линии (Yatham et al., 2009; Goodwin et al., 2009; Grunze et al., 2010).

Использование антидепрессантов при острой биполярной депрессии

Сложности ведения пациентов с биполярной депрессией связаны с тем, что данные о лечении униполярной депрессии нельзя непосредственно экстраполировать на биполярную. Несмотря на феноменологическое сходство униполярной и биполярной депрессии, их нейробиологическая взаимосвязь остается нерешенной проблемой. Поэтому терапия биполярной депрессии является основной преградой для врачей, которые лечат больных БАР, так как все большее количество данных свидетельствует о том, что пациенты с этим заболеванием намного больше времени проводят в подавленном состоянии (хотя и субсиндромально), чем в маниакальном. Психиатры в значительной мере озабочены вопросом эффективности монотерапии антидепрессантами при биполярной депрессии, а также риском смены полярности настроения и частоты смены фаз, потому добавление к лечению стабилизатора настроения антидепрессанта часто воспринимается как агрессивный подход (Belmaker et al., 2007). По данным метаанализов и системных обзоров (Gijsman et al., 2004; Visser et al., 2005; Moller et al., 2006), не было отмечено индуцированных антидепрессантами мании/гипомании; ограничения, связанные с дизайном исследования, могут существенно повлиять на результаты.

Как индивидуальные особенности пациентов, так и биохимические характеристики антидепрессантов могут влиять на аффективную нестабильность, связанную с применением этих препаратов.

Что касается риска смены фаз и передозировки, то селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в этом отношении более предпочтительны, чем трициклические антидепрессанты. Для пациентов с биполярной депрессией и недостаточным ответом на лечение стабилизаторами настроения добавление антидепрессантов может хотя бы отчасти быть эффективным. Безопасным при биполярной депрессии, например, может быть добавление флуоксетина к терапии оланзапином. Учитывая частое назначение антидепрессивных средств в лечении биполярной депрессии в реальной практике, для понимания их потенциальной роли необходимо проведение дальнейших контролируемых испытаний. Согласно действующим рекомендациям, антидепрессанты в сочетании со стабилизаторами настроения являются препаратами первой или второй линии терапии острой фазы биполярной депрессии.

Другие препараты и терапевтические методы

Для контроля нарушений сна и тревожных симптомов при острой биполярной депрессии, независимо от эффективности антидепрессантов, могут применяться бензодиазепины. Агонисты дофамина, в частности прамипексол, также изучали на предмет возможного антидепрессивного эффекта. В 6-недельном рандомизированном контролируемом плацебо исследовании прамипексол более эффективно по сравнению с плацебо снижал выраженность симптомов у пациентов с биполярной депрессией (Goldberg et al., 2004). Также была показана антидепрессивная эффективность прамипексола в лечении биполярной депрессии II типа (Zarate et al., 2004). Добавление модафинила в дозе от 100 до 200 мг/сут было эффективным в отношении депрессивных симптомов у лиц с БАР и неадекватным ответом на терапию стабилизаторами настроения (Frye et al., 2007). В частности, в терапии рефрактерных к лечению пациентов с биполярной депрессией потенциация стабилизаторов настроения инозитолом может быть эффективной. Электрошоковая терапия также может применяться в острой фазе биполярной депрессии у больных, резистентных к терапии стабилизаторами настроения. В свете того, что при БАР мания и депрессия неразделимы, длительная стабилизация настроения может рассматриваться в качестве практической цели для предотвращения развития биполярной депрессии. Наличие остаточной симптоматики между эпизодами в настоящее время считается мощным предиктором рецидивирования заболевания в долгосрочной перспективе.

Профилактическое и поддерживающее лечение

В дополнение к антидепрессивному действию лития в острой фазе биполярной депрессии полагали, что его применение связано с превентивным эффектом, причем не только в отношении развития мании, но и депрессии. Различия в результатах более ранних и более поздних исследований эффективности поддерживающего лечения могут быть связаны с когортным эффектом, то есть пациенты, отвечающие на длительное применение лития, были недоступны для более новых испытаний. Антисуицидальная эффективность лития является большим преимуществом в поддерживающей терапии у пациентов с БАР, особенно у лиц с остаточными симптомами депрессии (Cipriani et al., 2005). Также существует значительное количество доказательств, поддерживающих профилактическую эффективность вальпроатов и карбамазепина в терапии БАР.

Кроме того, вальпроаты могут быть резонным вариантом терапии у пациентов с БАР и сопутствующей алкогольной зависимостью.

Профилактическая эффективность ламотриджина сопоставима с таковой лития в рутинной клинической практике.

В недавнем 52-недельном натуралистическом исследовании у 109 пациентов с биполярной депрессией II типа, которые частично отвечали на стабилизаторы настроения, было отмечено устойчивое улучшение остаточных симптомов депрессии на фоне дополнительной терапии ламотриджином (Chang et al., 2010).

Учитывая слабую эффективность ламотриджина относительно симптомов мании, применение ламотриджина в качестве дополнительной терапии может быть клинически значимым. Длительное использование оланзапина как в качестве монотерапии, так и в комбинации уменьшает время до рецидива при обеих фазах БАР (Tohen et al., 2006; Vieta et al., 2001). В недавнем 6-месячном двойном слепом испытании добавление ламотриджина к комбинации оланзапина с флуоксетином приводило к значительному улучшению состояния пациентов группы комбинированной терапии (Brown et al., 2009). Профилактическая эффективность кветиапина была подтверждена результатами рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучали время до развития рецидива любой из фаз. Кветиапин как в виде монотерапии, так и в сочетании со стабилизаторами настроения может быть эффективным в профилактике депрессивных эпизодов (Suppes et al., 2006; Suppes et al., 2009; Duffy et al., 2009). Несмотря на отсутствие данных о длительном применении рисперидона при БАР, инъекционный рисперидон длительного действия как в качестве моно- так и дополнительной терапии может оказывать благоприятное влияние на долгосрочную стабилизацию настроения при БАР (Fagiolini et al., 2010). Хотя профилактическую эффективность монотерапии арипипразолом при биполярной депрессии не удалось доказать, необходимо изучить долгосрочную эффективность дополнительной терапии арипипразолом остаточных симптомов биполярной депрессии. В недавнем 6-месячном двойном слепом исследовании добавление к лечению стабилизаторами настроения зипразидона оказалось эффективным в повышении времени до вмешательства при депрессивном эпизоде (Bowden et al., 2010). Зипразидон характеризуется благоприятным профилем переносимости, отличным от других АВП, особенно в отношении метаболических эффектов, что является его преимуществом в лечении БАР. Клозапин, прототип АВП, который широко используется в лечении резистентной шизофрении, может также применяться в качестве средства долгосрочной профилактики депрессивных эпизодов в рефрактерных случаях (Chang et al., 2006). Что касается длительного применения антидепрессивных средств при БАР, то результаты крупного 26-недельного контролируемого плацебо исследования не подтвердили большую эффективность адъювантной терапии антидепрессантами по сравнению с плацебо в лечении биполярной депрессии у пациентов, получавших стабилизаторы настроения (Sachs et al., 2007). В систематическом обзоре был сделан вывод, что применение антидепрессантов у лиц с БАР является эффективным и не вызывает быстрой инверсии фаз в краткосрочной перспективе (Gijsman et al.). Тем не менее, высказывались предположения, что эти препараты повышают частоту смены фаз и дестабилизируют долгосрочное клиническое течение (Goldberg et al., 2003).

Роль психосоциальных интервенций в поддерживающей терапии Несмотря на то что фармакотерапия является основным методом лечения биполярной депрессии, лишь ее применения обычно недостаточно для контроля остаточных симптомов депрессии, достижения хорошей приверженности лечению и психосоциального функционирования. После ремиссии острых аффективных эпизодов у 40% пациентов с БАР сохраняются субсиндромальные проявления, 32% которых депрессивные. Последние оказывают негативное влияние на развитие рецидивов и качество жизни, повышают риск суицида (Mitchell et al., 2004). Плохая приверженность назначенному лечению также является одной из основных причин развития рецидивов при БАР. Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что психосоциальные вмешательства эффективны в улучшении долгосрочного исхода биполярной депрессии (Morriss et al., 2007). Групповая психотерапия может быть эффективным методом в улучшении психосоциального функционирования и повышении приверженности лечению (Colom et al., 2003). Показан положительный эффект когнитивно-поведенческой терапии в улучшении долгосрочных исходов БАР (Scott et al., 2006). Семейная и социальная ритм-терапия также могут выступать в качестве методов дополнительной помощи (Lauder et al., 2010). Психосоциальные интервенции должны быть обязательным компонентом в лечении биполярной депрессии и применяться как можно раньше после постановки диагноза. С целью определения вида психосоциального вмешательства, наиболее эффективного для конкретного пациента на определенных этапах биполярной депрессии, необходимо проведение дальнейших исследований.

Выводы Биполярная депрессия представляет собой сложное состояние, сопровождающееся диагностическими и терапевтическими трудностями. Принимая во внимание отличия в патофизиологии униполярной и биполярной депрессии, подходы к лечению этих состояний должны изучаться независимым друг от друга образом. Различия в рекомендациях по терапии биполярной депрессии связаны со спорными вопросами в отношении методов лечения данной патологии. Тем не менее, методы терапии первой и второй линии острой биполярной депрессии все в большей мере основываются на результатах новых исследований с хорошим дизайном. Литий, кветиапин и ламотриджин хорошо зарекомендовали себя в качестве препаратов для медикаментозного лечения биполярной депрессии. Возможную пользу антидепрессантов все еще предстоит изучить в дополнительных рандомизированных исследованиях. Психосоциальные интервенции могут повысить приверженность к психиатрическому лечению, способствуя таким образом профилактике повторных эпизодов. В данном обзоре подчеркивается необходимость многогранного и индивидуального подхода к терапии биполярной депрессии с учетом современных действующих рекомендаций.

Подготовила Татьяна Ильницкая

* * *