скрыть меню

Трифлузал в лечении острых и хронических форм цереброваскулярных нарушений и ассоциированной кардиальной патологии

Трифлузал (дисгрен®) – это препарат, структурно напоминающий ацетилсалициловую кислоту, но не являющийся ее производным и обладающий рядом значимых отличий в механизме действия. Он применяется в 26 странах мира и в 2008 г. был рекомендован к применению Европейской ассоциацией по борьбе с инсультом (класс доказательности І, уровень А). Препарат оказывает разносторонний эффект на агрегацию тромбоцитов. Несмотря на то что трифлузал необратимо блокирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов таким же образом, как и ацетилсалициловая кислота, он в незначительной мере ингибирует эндотелиальную ЦОГ. И трифлузал, и его длительно действующий метаболит, 3-гидрокси-4-трифлуоро-метилбензойная кислота, ингибируют распад цАМФ тромбоцитов и эндотелиальных клеток, увеличивая уровни цАМФ и блокируя внутриклеточную мобилизацию кальция и тромбоцитарно-эндотелиальное взаимодействие клеток. Трифлузал также ингибирует экспрессию ЦОГ-2, активацию фактора транскрипции NF-kappa B и NF-kappa B-индуцированных медиаторов воспаления, таких как молекула адгезии сосудистого эндотелия типа 1 (VCAM-1). Кроме того, трифлузал ускоряет синтез оксида азота в нейтрофилах, в результате увеличивая вазодилататорный потенциал. Таким образом, препарат оказывает антитромботическое действие, влияя на разные механизмы, задействованные в агрегации тромбоцитов и сосудистых воспалительных процессах, что обусловливает его преимущства.
В недавнем исследовании было показано, что трифлузал снижает уровень маркеров воспаления и выраженность функциональных дефицитов у крыс, получавших b-амилоид и/или инъекции эндотелина, что указывает на вероятные нейропротекторные свойства этого препарата, что может иметь клиническое значение в лечении болезни Альцгеймера и ишемических повреждений мозга. После орального приема трифлузал быстро гидролизируется в 2-гидрокси-4-(трифторметил) бензоевую кислоту. После однократного приема 900 мг здоровыми добровольцами абсорбция составила 0,40 для трифлузала и 2,44 – для 2-гидрокси-4-(трифторметил) бензоевой кислоты. Соответствующие значения средней максимальной плазменной концентрации составили 11,6 и 92,7 мг/л, а время конечного полувыведения – 0,53 и 34,3 часа. Первичное элиминирование трифлузала осуществляется почечным путем.
Клинические данные позволяют предположить, что данный препарат может быть эффективнее ацетилсалициловой кислоты при ряде сосудистых патологических состояний и что частота геморрагических осложнений при его использовании может быть меньшей, чем при лечении ацетилсалициловой кислотой.
Трифлузал продемонстрировал эффективность при ряде сердечно-сосудистых патологий, включая нестабильную стенокардию, заболевания периферических сосудов, инсульт, тромбоэмболические состояния, а также в профилактике сосудистых событий при проведении коронарной ангиопластики и шунтирования.
В четырех многоцентровых исследованиях оценивали эффективность и переносимость препарата в профилактике сосудистых событий у пациентов с инсультом или преходящими нарушениями мозгового кровообращения – транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Три из них были рандомизированными контролируемыми плацебо испытаниями, среди которых следует отметить Triflusal versus Aspirin in Cerebral Infarction Prevention (TACIP) и Triflusal versus Aspirin for Prevention of Infarction: a Randomised Study (TAPIRSS). TACIP было двойным слепым контролируемым плацебо мультицентровым трайлом, в котором приняли участие 2170 лиц с ишемическим инсультом (ИИ) и ТИА. Больные принимали аспирин в дозе 325 мг/сут и трифлузал по 600 мг/сут минимум год, но не более трех лет. В качестве меры исхода рассматривали комбинированную конечную точку, включавшую смерть от сосудистых причин, нефатальный ИИ и инфаркт миокарда. Примечательно, что частота мозговых кровотечений составила 1,9% в группе трифлузала и 4,0% в группе аспирина. Общая частота кровотечений в группе трифлузала была 16,7%, а в группе аспирина – 25,2%.
Сходные результаты были получены в многоцентровом двойном слепом контролируемом плацебо трайле TAPIRSS, в котором приняли участие 430 пациентов с ТИА или ИИ в анамнезе. У лиц с ИИ общий показатель кровотечений был значительно ниже при приеме трифлузала, чем на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой (2,8 против 8,3%). Анализ выживаемости показал, что разница между исследуемыми препаратами была особенно заметна после первого года наблюдения. Кроме того, кровотечения в желудочно-кишечном тракте происходили намного реже в группе трифлузала (0,9 против 4,2%). В другом меньшем по объему исследовании трифлузал снижал риск осложнений в виде кровотечений на 76% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с церебральным инфарктом.
Недавно были опубликованы результаты метаанализа, в котором сравнивали эффективность и безопасность трифлузала и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с инсультом или преходящими нарушениями мозгового кровообращения или острым инфарктом миокарда (ОИМ). Анализировали данные пяти испытаний, четыре из которых включали 2994 пациентов с ИИ и ТИА и одно – 2275 больных с ОИМ. Достоверно значимых отличий в эффективности трифлузала и ацетилсалициловой кислоты относительно частоты первичных исходов (нефатального ОИМ, нефатальных ишемических или геморрагических инсультов или сосудистой смерти) не выявлено. Трифлузал был эффективнее ацетилсалициловой кислоты в профилактике фатального ИИ, фатального/нефатального геморрагического инсульта и нефатального геморрагического инсульта. В отношении безопасности терапии не наблюдалось разницы между количеством пациентов, по крайней мере, с одним побочным эффектом. При этом общее количество больных с серьезными побочными событиями, связанными с назначенным лечением, было выше в группе аспирина, чем трифлузала. Что касается безопасности, то не отмечено значимой разницы в частоте нежелательных лекарственных реакций, но частота серьезных побочных эффектов была выше в группе аспирина. По данным обсуждаемого метаанализа, трифлузал был более безопасен в отношении следующих показателей: общего числа геморрагических событий, количества больных с внутричерепными кровотечениями или другими крупными системными геморрагиями.
По данным экспериментальных исследований, сообщается о нейропротективных эффектах, которые реализуются посредством ингибирования воспалительных реакций. Так, в одном испытании оценивали динамику изменений концентрации нескольких маркеров воспаления (провоспалительных биомаркеров, биомаркеров, связанных с апоптозом и ангиогенезом, молекул адгезии, хемокинов и металлопротеиназ) и неврологического статуса. Случайным образом на группы были распределены 30 пациентов для получения трифлузала или аспирина. Показано, что трифлузал влияет на некоторые механизмы, которые не связаны с действием аспирина (провоспалительный путь IL-6 и хемокинов MIP-1 и MCP-1), которые могут быть связаны с процессом ишемического повреждения при остром инсульте. Выявлено, что окклюзия средней мозговой артерии у крыс, получавших трифлузал, сопровождалась статистически значимым уменьшением зоны поражения через 48 часов после реперфузии по сравнению с группой, не получавшей трифлузал. Более того, лечение этим препаратом было ассоциировано с уменьшением общего объема инфарктов мозга и зоны отека. В этой связи обсуждается применение трифлузала наряду с терапией рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в лечении острого инсульта. Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее частая кардиальная аритмия. Сообщается, что распространенность этого состояния в общей популяции составляет 0,4% и значительно повышается по мере старения. Так, в США более 2 млн человек имеют ФП. Значимость ФП с точки зрения цереброваскулярной патологии состоит в том, что она ассоциирована примерно с 5% ежегодным риском развития тромбоэмболических событий и, в частности, ИИ, являясь причиной последнего в 15-30% всех случаев.
В недавно опубликованном проспективном многоцентровом рандомизированном клиническом испытании National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation (NASPEAF) сравнивали эффективность и переносимость трифлузала в сочетании с оральной антикоагулянтной терапией у лиц с ФП.
Для этого испытания были отобраны пациенты с хронической или документированной пароксизмальной ФП. Не включали больных низкого риска согласно стратификации Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) и в возрасте моложе 60 лет. Отобранных пациентов разделили на две группы. В первую группу включали больных высокого риска (с неклапанной ФП и тромбоэмболией в анамнезе и с митральным стенозом), а во вторую – промежуточного риска. Критериями исключения являлись: наличие механического клапана сердца, перенесенный в течение последних шести месяцев инсульт, уровень креатинина плазмы > 3 мг/дл, алкоголизм или наркомания, тяжелая неконтролированная артериальная гипертензия, диффузный артериосклероз и показания к лечению нестероидными противовоспалительными препаратами, показания/противопоказания к антиагрегантной или антикоагулянтной терапии.
Рандомизация была сбалансированной, компьютеризированной и централизированной. Пациентов группы промежуточного риска рандомизировали для получения лечения по одной из трех схем: оральная антикоагулянтная терапия аценокумаролем (антагонист витамина К, часто используемый в Европе) с международным нормализационным отношением (МНО) от 2 до 3; лечение трифлузалом в дозе 600 мг/сут; комбинация трифлузала с аценокумаролем с МНО от 1,25 до 2 (более низким).
В группе высокого риска не применяли монотерапию трифлузалом. Эти пациенты получали антикоагулянтную терапию с МНО от 2 до 3 или комбинированное лечение трифлузалом и аценокумаролем с МНО от 1,4 до 2,4.
В начале исследования регистрировали демографические данные, факторы риска, сопутствующие сердечные заболевания, артериальное давление, данные физикального обследования, электро- и эхокардиограмму. Клинические контрольные обследования в рамках длительного, максимум четырехлетнего периода наблюдения, проводили каждые 6 месяцев. В промежутках между контрольными обследованиями пациенты находились под наблюдением своих врачей общей практики. Для выявления событий у пациентов, выбывших из исследования, использовали данные медицинской документации или связь по телефону. Эту информацию регистрировали в конечном заключении. Контроль показателей, связанных с проводимой антикоагулянтной терапией, осуществляли в специализированных лабораториях, при этом отмечали среднюю дозу препарата, среднее значение МНО, количество контролей МНО со значениями > 3,5 и < 2, а также интервалы между контролями.
Первичным исходом была комбинация сосудистой смерти, ТИА и нефатального инсульта или системной тромбоэмболии. Вторичными событиями были тяжелые кровотечения, ОИМ, несосудистая смерть и нетяжелое кровотечение. Все эти данные анализировали для определения соотношения пользы/риска.
Инсульт и ТИА определяли как фокальный неврологический дефицит, сохраняющийся в течение более 24 часов или регрессирующий в течение 24 часов соответственно. Ишемический или геморрагический тип инсульта определяли с помощью методов нейровизуализации. Системную тромбоэмболию диагностировали при внезапном развитии сосудистой недостаточности. Сосудистая смерть включала или внезапную смерть, или другой вид смерти, наступивший в течение 30 дней после сосудистого события или прогрессирующей сердечной недостаточности. Кровотечение считалось тяжелым, если для его лечения требовалась госпитализация, трансфузия или операция.
В испытании приняли участие 1209 пациентов, из которых данные 1159 были использованы при анализе эффективности. После среднего периода наблюдения в 2,76 года частота достижения первичной конечной точки была ниже в группе комбинированного лечения, чем в таковой антикоагулянтной терапии.
В субанализе исследования NASPEAF показано, что у пациентов с митральным стенозом комбинированное лечение снижало риск сосудистых событий на 58,3% по сравнению с антикоагулянтным. В другом субанализе того же испытания выявлено, что у лиц старше 75 лет комбинированная терапия уменьшала частоту сердечно- сосудистых событий в сравнении со стандартным антикоагулянтным лечением. Частота серьезных кровотечений была ниже в группе комбинированного лечения, что было статистически не значимым.
Таким образом, в исследовании NASPEAF впервые показано, что добавление трифлузала к стандартной антикоагулянтной терапии при ФП (стратифицированной в зависимости от тромбоэмболического риска) с целью снижения МНО приводит к значительному снижению частоты сосудистых событий, причем риск кровотечений при этом не повышается. Эти данные отличаются от результатов других испытаний, в которых низкие дозы варфарина применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Значимость полученных в ходе NASPEAF результатов подчеркнута в рекомендациях NICE по ведению ФП (Royal College of Physicians) 2006 г., где их расценили как доказательства уровня 1+.

Выводы
Таким образом, трифлузал – высокоселективный дезагрегант, соответствующий требованиям современной медицины: мультимодальность механизма действия и плейотропных эффектов существенно выделяет его среди других дезагрегантов. Это – антиагрегантное средство, структурно подобное салицилатам, но не являющееся производным ацетилсалициловой кислоты. Трифлузал ингибирует синтез тромбоксана, но, в отличие от ацетилсалициловой кислоты, не снижает биосинтез простациклина. Его основной метаболит также является активным веществом.
Трифлузал эффективен, как и ацетилсалициловая кислота, в профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОИМ, ИИ и ТИА, при этом риск кровотечений при лечении трифлузалом ниже, чем при терапии ацетилсалициловой кислотой.
Трифлузал в комбинации с умеренной антикоагулянтной терапией является более эффективным в профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с ФП в сравнении со стандартным антикоагулянтным лечением, причем риск развития кровотечений при этом не повышается.
Дисгрен (трифлузал) влияет на некоторые механизмы, не связанные с действием аспирина (провоспалительный путь IL-6, хемокинов MIP-1 и MCP-1), которые могут быть ассоциированы с процессом ишемического повреждения, развивающегося в связи с острым инсультом.
Нейропротекторное действие трифлузала связано с уменьшением выраженности эффектов медиаторов воспаления, и поэтому препарат может быть хорошим терапевтическим средством при патологических состояниях, при которых регуляция воспалительных генов является важным этапом прогрессирования нейродегенеративных процессов.
В заключение, следует отметить, что лечение дисгреном (трифлузалом) было связано с более низким по сравнению с плацебо показателем конверсии в деменцию, что может быть клинически значимым.

Подготовил Константин Кремец

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 6-2, 2012

Содержание выпуска 2-1, 2012

Содержание выпуска 10 (45), 2012

Содержание выпуска 8 (43), 2012

Содержание выпуска 7 (42), 2012

Содержание выпуска 6 (41), 2012

Содержание выпуска 5 (40), 2012

Содержание выпуска 4 (39), 2012

Содержание выпуска 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Содержание выпуска 2 (37), 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.