Эффективность и переносимость леветирацетама в качестве монотерапии при лечении парциальной эпилепсии у пациентов молодого возраста

Т.А. Литовченко, Г.И. Гасюк, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Согласно современному определению Международной противоэпилептической лиги и Международного бюро по эпилепсии (ILAE, IBE, 2005), эпилепсия – это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями данного состояния [1]. Центральной концепцией этого определения является наличие стойких изменений головного мозга, которые повышают вероятность развития эпилептических припадков. По различным данным, распространенность эпилепсии составляет около 0,8-1,2% в популяции. Эпилептические припадки (непровоцированные и провоцированные) наблюдаются у взрослых – 1-2% в популяции, у 6-7% детей в развитых странах и у 7-14% детей в экономически неразвитых странах [2, 3]. Эпилепсия до сих пор приводит к значительному повышению инвалидности и высокому риску смертности.

Основным клиническим проявлением заболевания является эпилептический припадок. Эпилептический приступ – это внезапное появление одного или нескольких симптомов вследствие патологически чрезмерной или синхронной нейрональной активности головного моз- га [4, 5]. Клинически проявляется транзиторными патологическими феноменами, которые возникают внезапно в результате дисфункции отдельного участка и/или всего головного мозга. Патологическая симптоматика может проявляться изменением сознания, моторными, сенсорными, вегетативными изменениями.

Цель противоэпилептического лечения – полный контроль припадков при отсутствии клинически значимых побочных эффектов терапии. До настоящего времени фармакотерапия является основным и наиболее эффективным методом лечения эпилепсии.

Взгляд на эпилепсию как на неизлечимое заболевание был опровергнут современными эпидемиологическими исследованиями, которые свидетельствуют, что:

• около 70% пациентов через 5 лет адекватного лечения не имеют эпилептических припадков;

• у 20% больных наступает длительная ремиссия (2-5 лет);

• до 20-30% больных страдают эпилепсией всю жизнь.

Фармакологическое лечение эпилепсии с XIX ст. и до настоящего времени является основным и наиболее эффективным методом борьбы с этим недугом. История развития антиэпилептических препаратов (АЭП) официально начинается с 11 мая 1857 г., когда C. Locock в публикации в журнале The Lancet описал применение бромида натрия для лечения «истерической эпилепсии» у 15 женщин.

В 1868 г. T. Clouston представил отчет об исследовании дозозависимой токсичности препарата. В течение последующих 50 лет бромид натрия был практически единственным АЭП и только в 1912 г. A. Hautmann провел исследования антиконвульсивных свойств фенобарбитала. Более чем через 20 лет на экспериментальной модели были обоснованы антиэпилептические свойства фенитоина. В конце XX ст. в практику эпилептологов введены примидон, этосуксимид, карбамазепин, вальпроевая кислота, бензодиазепины. Последние два десятилетия отличаются лавинообразным ростом разработок и внедрений новых АЭП, количество которых в несколько раз превышает весь фармакологический арсенал за прошедшие два столетия [6-8]. В большинстве европейских стран и США лицензированы следующие препараты: вигабатрин, зонизамид, окскарбазепин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, прегабалин, лакозамид. Продолжается изучение патофизиологических механизмов эпилептогенеза. Однако, несмотря на значительные достижения современной эпилептологии, только у 2/3 больных эпилепсией медикаментозное лечение достаточно эффективно.

Лечение эпилепсии начинается с монотерапии препаратом, адекватным для лечения данной формы эпилепсии и типа эпилептических припадков.

Было проведено исследование, цель которого – оценить эффективность и долгосрочную переносимость леветирацетама в стартовой монотерапии у больных молодого возраста c парциальной эпилепсией, а также его эффективность при переводе с других АЭП при неэффективности или плохой переносимости последних. Выбор препарата был обусловлен его высокой эффективностью у лиц с резистентной парциальной эпилепсией, доказанной рядом многоцентровых исследований (применялся в качестве дополнительного АЭП), широким спектром действия практически на все типы эпилептических припадков, высоким уровнем безопасности и биодоступности. Первое исследование, посвященное монотерапии леветирацетама, было проведено в Швеции в 2000 г.

В 2007 г. опубликованы данные большого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, проведенного группой ведущих эпилептологов M.J. Brodie, E. Perukka et al., результаты которого убедительно показали, что при впервые диагностированной парциальной эпилепсии эффективность леветирацетама не уступает карбамазепину (уровень доказательности А), рекомендованному в качестве первого препарата в лечении парциальных припадков [9]. Л

еветирацетам имеет уникальный механизм действия, отличный от всех других АЭП: он воздействует на транспортный белок SV2А (синаптический везикулярный протеин в пресинаптических терминалях), регулируя выброс нейротрансмиттеров и таким образом снижая эпилептическую активность нейрона. Также это единственный АЭП, который подавляет эффект цинка на рецепторы GABA (ингибирует N-тип кальциевых каналов и препятствует ингибиторному действию цинка на тормозные GABA- и глицин-входы). Леветирацетам подавляет эпилептические разряды без воздействия на нормальную биоэлектрическую активность. Именно эти эффекты, по-видимому, и обусловливают отсутствие негативного влияния леветирацетама на когнитивные функции, клинически значимых межлекарственных взаимодействий и высокий уровень безопасности препарата [9, 10].

Материалы и методы исследования

Было обследовано 68 пациентов в возрасте от 16 до 27 лет (средний возраст – 22 года), среди которых 36 мужчин и 32 женщины, с верифицированным диагнозом симптоматической парциальной эпилепсии. Из общего числа больных 32 получали леветирацетам в качестве стартовой монотерапии (АЭП прежде не получали), 36 были переведены на монотерапию леветирацетамом с других АЭП вследствие недостаточной эффективности или развития значимых побочных эффектов.

Пациенты молодого возраста были отобраны для исследования в связи с тем, что, по данным литературы, леветирацетам имеет высокий уровень безопасности и не нарушает когнитивные функции, что особенно значимо. Кроме того, он не взаимодействует с гормональными контрацептивами, обладает минимальным межлекарственным взаимодействием, не требует длительной титрации (стартовая доза – терапевтическая) и не требует лекарственного мониторинга.

У 31% больных наблюдались простые и комплексные парциальные припадки, у 26% – парциальные приступы с вторичной генерализацией, у 43% – сочетание парциальных и вторично-генерализованных припадков. Были исключены больные с опухолями ЦНС, прогрессирующими заболеваниями ЦНС, сопутствующей значимой соматической и неврологической патологией. Также в исследование не включали пациентов с низким уровнем интеллекта (ниже 75 по Векслеру).

Длительность заболевания составила в среднем 4,2 ± 0,6 года (от 1,5 до 7 лет).

В данном исследовании был использован отечественный препарат левицитам, производимый заводом «Фармастарт», в условиях надлежащей производственной практики (GMP). Пациенты получали препарат в терапевтических дозировках от 1000 до 2500 мг/сут (в среднем 1480 мг/сут).

Оценку эффективности препарата проводили по его влиянию на частоту приступов. Оценивали электроэнцефалографические изменения до и в процессе лечения, фиксировали нежелательные побочные явления, а также субъективное отношение больных к терапии. Наблюдение проводилось 9-12 месяцев (в среднем 10 ± 0,5 месяцев).

Результаты исследования и их обсуждение

У 32 пациентов с диагнозом парциальной эпилепсии леветирацетам в монотерапии назначали в суточной дозировке 1000 мг в два приема, при недостаточной эффективности дозу повышали до 2000-2500 мг/сут. Частоту припадков оценивали через 6, 9 и 12 месяцев. В таблице 1 показана эффективность леветирацетама в стартовой монотерапии у больных молодого возраста с парциальными припадками.

Анализ таблицы 1 показывает высокую эффективность леветирацетама в качестве начальной монотерапии в лечении парциальных эпилептических припадков. В первые 6 месяцев снижение количества приступов на 75-100% наблюдалось у 50% больных, через 9 месяцев – у 56,3% и через год – у 62,5%. Ни у кого из обследованных больных не было учащения припадков или их утяжеления.

Кроме того, была проведена оценка эффективности препарата при переходе на монотерапию леветирацетамом с других АЭП. Для получения сопоставимых данных обследованы больные с длительностью заболевания 2-7 лет (36 человек), ранее получавшие один или два АЭП в монотерапии. Необходимость изменения терапии была обусловлена неэффективностью ранее проводимого лечения или/и наличием значимых побочных эффектов. В таблице 2 указаны основные причины перевода пациентов на монотерапию леветирацетамом.

Как видно из таблицы 2, наиболее частой причиной изменения терапии была неэффективность принимаемых препаратов (карбамазепин, ламотриджин, бензонал) или наличие неблагоприятного влияния средств на когнитивную и психоэмоциональную сферу (карбамазепин, бензонал, топирамат).

Перевод на монотерапию леветирацетамом проводили следующим образом: вначале препарат назначали в качестве дополнительного лечения в течение 3-6 месяцев в зависимости от частоты припадков и его эффективности у данного больного. Леветирацетам назначали в дозировке 1000 мг/сут с повышением до 2500 мг/сут при необходимости. При условии снижения частоты припадков у пациента ? 25% от исходного уровня проводили постепенную отмену первого препарата и перевод на монотерапию леветирацетамом. При недостаточной эффективности медикамента (снижение частоты приступов < 25%) на монотерапию не переходили. Замену препарата выполняли быстрее при наличии у больного значимых побочных явлений (гепатотоксичность, аллергические реакции, дисфункция желудочно-кишечного тракта и др.). В таблице 3 показано снижение частоты припадков при переходе с другого АЭП на монотерапию леветирацетамом.

Через 12 месяцев после начала исследования у > 56% пациентов наблюдалось снижение частоты припадков на ≥ 75%.

Необходимо отметить, что эффективность препарата обычно была выше у больных, ранее получавших терапию одним АЭП, а также зависела от длительности предшествующего лечения.

Клиническая эффективность препарата подтверждается данными электроэнцефалографии. У больных обеих групп (68 человек) в межприступный период на фоне приема леветирацетама наблюдалось уменьшение представленности эпилептиформной активности в 72% случаев.

Ни у кого из обследованных пациентов не отмечали значимых побочных явлений, которые бы потребовали отмены леветирацетама. Отказ от терапии в четырех случаях объяснялся недостаточной эффективностью препарата и в двух – причинами, не связанными с ним.

Только у 5 больных, получавших препарат, при опросе отмечали нежелательные явления: у 1 – проявления диспепсии, у 2 – умеренную головную боль, у 1 – бессонницу, у 1 – сонливость. Эти нарушения были выражены незначительно, практически не влияли на повседневную активность, в течение нескольких дней были купированы с помощью сопутствующей терапии. Не было отмечено значимых изменений лабораторных показателей (клинический и биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, УЗИ внутренних органов).

Никто из больных не жаловался на ухудшения памяти, внимания, изменений эмоциональной сферы во время приема леветирацетама.

Пациенты, ранее принимавшие карбамазепин или бензонал, при отмене предшествующей терапии на фоне приема леветирацетама отмечали субъективно улучшение памяти, внимания, повседневной активности.

При обследовании больных с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) через 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения ни в одном случае не отмечали ухудшения показателей. У 3 пациентов при переводе с бензонала и у 7 – с карбамазепина можно обозначить тенденцию к улучшению показателей краткосрочной памяти через 9 месяцев.

Таким образом, леветирацетам является эффективным средством для лечения больных парциальной эпилепсией не только в качестве дополнительной терапии, как это было показано в многочисленных исследованиях, но и «стартовой» монотерапии, а также при замене прежде неэффективного АЭП на монотерапию леветирацетамом.

Эффективность леветирацетама при переводе с другого АЭП у большинства пациентов с парциальной эпилепсией можно объяснить, с одной стороны, механизмом действия препарата, отличным от всех других ранее применявшихся АЭП (воздействие на белки SV2), а с другой – хорошей переносимостью, минимальным количеством значимых побочных эффектов, обычно не требующих отмены лекарственного средства [10, 11].

Кроме того, леветирацетам является препаратом, не оказывающим негативного влияния на когнитивные функции, что особенно значимо в детском, подростковом и молодом возрасте, в отличие от ряда других АЭП.

Многочисленные исследования леветирацетама в дополнительном лечении резистентных парциальных эпилепсий и ряд наблюдений с применением леветирацетама в монотерапии подтверждают полученные результаты, что позволяет рекомендовать препарат в качестве «стартовой» монотерапии у пациентов с парциальной эпилепсией, а также при переводе пациента с другого АЭП вследствие его недостаточной эффективности и/или плохой переносимости [9, 10, 11, 12].

Выводы

1. Леветирацетам является высокоэффективным и хорошо переносимым средством в лечении пациентов с парциальной эпилепсией.

2. Леветирацетам может быть рекомендован в качестве начальной монотерапии у пациентов с парциальной эпилепсией, а также при переходе с других АЭП на монотерапию, особенно если предшествующее лечение является недостаточно эффективноым или плохо переносимым.

3. Леветирацетам не оказывает негативного влияния на когнитивные функции и в ряде случаев может быть препаратом выбора у подростков и молодых больных.

4. Изменение терапии при неэффективности или плохой переносимости предшествующей необходимо проводить в краткие сроки, желательно на препарат с другим механизмом действия, что повысит эффективность лечения и качество жизни больных.

Список литературы находится в редакции.