скрыть меню
Разделы: Лекция

Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости

А.Б. Шмуклер, Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ
В настоящее время в психиатрии особое внимание уделяется доказательности проводимых исследований. Считается, что результаты только тех из них, которые в полной мере соответствуют принципам доказательной медицины, могут рассматриваться как достоверные и, соответственно, претендовать на внедрение в клиническую практику, а также учитываться в дальнейших научных изысканиях.
Считается, что термин «медицина, основанная на доказательствах» (evidence-based medicine) был предложен в 1990 г. группой ученых из Университета Макмастера (Торонто, Канада), хотя стремление к разработке рекомендаций по диагностике и лечению больных на основе научно обоснованных исследований, безусловно, осуществлялось значительно раньше, по крайней мере. последние 150 лет [10]. Однако именно с 90-х годов XX в. данный подход стал доминирующим.
Развитие концепции доказательной медицины связано с рядом имен [10]. Во-первых, следует упомянуть A. Cochrane. Занимаясь проблемой медицинских ошибок и в конечном итоге став эпидемиологом, он был сторонником экспериментального подхода в клинической медицине, направленного на получение достоверных данных в отношении диагностики и лечения: в основе такой научной достоверности, по его мнению, должны лежать рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Данная точка зрения сразу же привлекла внимание медицинских чиновников во многом благодаря чрезвычайно чувствительному для них посылу: стоимость медицинской помощи весьма велика, и любые процедуры, эффективность которых не доказана, не могут рекомендоваться для применения и, более того, должны быть «искоренены».
Еще одной ключевой фигурой для развития концепции доказательной медицины является A. Feinstein [10]. Будучи по первому образованию математиком и лишь в дальнейшем занявшись медициной, он очень хорошо понимал возможности и ограничения предлагаемых методик, а его способность давать меткие характеристики была весьма чувствительной для оппонентов.
В частности, чрезмерную увлеченность РКИ он называл «рандофилией», метаанализы – «статистической алхимией XXI столетия», а ряд методов клинической биостатистики сравнивал с туманом и воздушными замками [10]. Как клиницист, A. Feinstein обращал внимание на гетерогенность проявлений заболевания, наблюдаемых в клинической практике: у одних больных может наблюдаться одна группа симптомов, у других – другая, а у части пациентов отмечается их полный спектр. По его мнению, эти данные должны быть тщательно собраны, систематизированы и использованы для определения лечения и прогноза, что и составляет основу клинического суждения – ключевого понятия в его системе (книга с аналогичным названием вышла в 1967 г.). Преимущества РКИ он видел в их способности отвечать на административные вопросы, однако без прояснения клинических. При этом он с сожалением отмечал, что подход, основанный на клиническом суждении, умирает: выросло поколение, которое «никогда не слышало о нем», и в большинстве случаев клиническая эпидемиология игнорирует его, увлекшись математической моделью [10]. Подчеркивая, что он не нападает на РКИ, которые, по его мнению, внесли блестящий вклад в науку, A. Feinstein указывал, что совершенно неверно думать, что они могут ответить на вопросы клинической практики, отмечая, что «если вы не хотите думать, рандомизированные исследования – прекрасный путь избежать этого» [10]. Однако, несмотря на это, он довольно тесно сотрудничал с отделом клинической эпидемиологии и биостатистики университета Макмастера.
Появление данного подразделения в конце 60-х годов XX в. в значительной степени было связано с ростом стоимости медицинской помощи, который достиг кризисного уровня в последующие десятилетия. В основе разработок данной группы лежало положение A. Feinstein о возможности оценить эффективность клинической помощи, объединенное с подходом A. Cochrane, предлагавшего с помощью РКИ решать задачи администрирования, что оказалось весьма cвоевременным в условиях нарастающего напряжения между клинической практикой и системой организации здравоохранения. Ключевым положением этих разработок являлось утверждение о возможности использования только тех профилактических, диагностических и лечебных методов, эффективность которых была достоверно доказана и польза от применения которых превышает потенциальные нежелательные явления [13]. Указывалось, что РКИ могут дать ответ на вопрос «что работает?», а концепция A. Feinstein адресуется процессу принятия решения клиницистом в определенной клинической ситуации.
Все это позволило авторам говорить о возникновении новой научной дисциплины – медицины, основанной на доказательствах. Ее методической основой является клиническая эпидемиология, разрабатывающая методы клинических исследований, которые дают возможность делать научно обоснованные заключения, сводя к минимуму влияние систематических и случайных ошибок на результаты. Основным инструментом клинической эпидемиологии является статистика – дисциплина, занимающаяся изучением приемов систематического наблюдения над массовыми явлениями, составлением их описаний и научной обработкой последних. С помощью биомедицинской статистики описываются результаты любых биологических и медицинских испытаний, представленных в виде цифр, таблиц, графиков, гистограмм.
Однако исследовательская группа из университета Макмастера не ограничилась только статистическими описаниями. Как подчеркивал ее основатель и первый руководитель D. Sackett, доказательная медицина не исчерпывается исключительно рандомизированными исследованиями и метаанализами: «Без клинической квалификации практика рискует подавиться доказательствами, поскольку даже превосходно внешне обоснованное доказательство может быть неприменимым или несоответствующим отдельному пациенту». Так, необходимо объединение индивидуального профессионализма (квалификация и клиническое мышление, приобретаемые в процессе накопления клинического опыта) с доказательствами, полученными из систематического исследования [53].
С этой точки зрения огромной заслугой специально созданной рабочей группы по доказательной медицине являлась публикация большой серии статей, дающих рекомендации специалистам-медикам о том, каким образом оценивать результаты и выводы тех или иных публикаций, клинических исследований, обзоров, руководств по клинической практике, клинических анализов: насколько надежны приводимые данные, какова их суть, как оценивать безопасность анализируемых методов и их влияние на качество жизни больных [11, 12, 17-21, 25, 26, 39, 42, 44, 45, 47, 48, 50, 51, 60, 61]. Чрезвычайно важным является тот факт, что авторы наряду с рассмотрением значения представленных данных для медицинской службы (в том числе с точки зрения экономики здравоохранения) большое внимание уделили вопросу, каким образом они могут быть полезны для выбора тактики в отношении конкретного пациента.
В настоящее время значение этих работ, учитывая растущее число публикаций, еще больше повышается. Вместе с тем для широкого круга специалистов предлагается использовать довольно простую схему, отражающую иерархию достоверности полученных результатов (по возрастающей): описание отдельных случаев, описание серии случаев, ретроспективное исследование «случай – контроль», аналитическое одномоментное, проспективное когортное (популяционное) исследования, РКИ медицинских вмешательств (методов лечения, профилактики), метаанализ. Из этой схемы вытекают общепринятые уровни доказательности испытаний (по убывающей):
• уровень I (А) – большие двойные слепые контролируемые плацебо исследования, а также данные, полученные при метаанализе нескольких РКИ;
• уровень II (В) – небольшие РКИ, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных;
• уровень III (С) – нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов;
• уровень IV (D) – выработка группой экспертов консенсуса по определенной проблеме.
На сегодняшний день представленный подход стал общепринятым и практически канонизировался, нередко с игнорированием всех других подходов и систем доказательств (например, качественного анализа) или с низведением их значимости (отдельные «классические» случаи). В значительной степени это обусловлено тем, что он дает простые и строго регламентированные критерии для организаторов здравоохранения, менеджеров фирм-разработчиков, представителей страховых компаний и грантодателей, пациентов, их родственников и адвокатов, то есть лиц, как правило, не являющихся специалистами по собственно оказанию медицинской помощи, но которые могут быть вовлечены в ее оценку и принятие организационных и юридических решений. В этих случаях строго регламентированный подход оказывается, безусловно, выигрышным. Однако в том виде, в котором он существует в настоящее время, позволяет ли получать данные для выработки тактики ведения конкретного пациента? Сомнения в этом, в частности в отношении психиатрической помощи, налицо. Так, указывается, что существует разрыв между клиническими исследованиями и обстоятельствами конкретных больных, обусловленный преимущественно бизнес-направленностью клинических испытаний: их целью главным образом является одобрение со стороны административных структур и продвижение на рынок [22]. В некоторых работах отмечается, что стандарты доказательной медицины не вполне применимы в психиатрии, по крайней мере, на данном этапе ее развития, из чего обосновывается вывод о необходимости разработки для психиатрии специальных стандартов доказательности [16].
Но не является ли данная точка зрения артефактом клинического впечатления, столь низко оцениваемого доказательной медициной? Этот вопрос требует прояснения, на что в значительной степени и направлена данная статья.

Общие положения
При проведении корректных клинических исследований, отвечающих принципам доказательной медицины, необходимо соблюдать ряд этапов, планирование и осуществление которых должно соответствовать определенным требованиям. В основу проведенного в данной работе анализа была заложена оценка как собственно содержания этих требований, так и особенностей их выполнения при подготовке и осуществлении исследований. Конкретным содержанием анализа являлись цели и задачи, которые ставились при их планировании, подходы к формированию выборки пациентов, оцениваемые показатели, полученные результаты и их обработка, а также выводы (полнота, обоснованность и практическая значимость). Цель большинства клинических исследований, направленных на изучение новых методов терапии психических расстройств, – определение эффективности изучаемых препаратов по сравнению с плацебо, активным контролем, а также безопасность и переносимость данного лечения.
В этой связи следует упомянуть активно обсуждаемую в последнее время проблему проведения контролируемых плацебо исследований. Помимо рассмотрения этичности данного подхода (этот аспект выходит за рамки задач проводимого анализа), важным является определение возможности терапевтического действия плацебо: значительное число специалистов сознательно используют его в своей повседневной практике для терапевтических целей. Так, в США 56% семейных врачей прибегают к плацебо (правда, в этих случаях, как правило, применяется не нейтральное вещество, а лекарственное средство, не обладающее соответствующими фармакологическими свойствами), причем 97% указывают на его терапевтический эффект, 85% считают, что оно оказывает как психологическое, так и соматическое лечебное действие [27]. Только 8% специалистов высказались за то, чтобы применение плацебо в клинической практике было категорически запрещено.
Следует отметить, что подобная точка зрения была выявлена не только у врачей первичной помощи, но и у специалистов, работающих в университетских клиниках (в частности, данный опрос проводился в Чикаго), то есть потенциально более осведомленных в отношении новейших достижений медицины: 45% из них используют плацебо в своей клинической практике, 97% указывают на его терапевтический эффект, 40% предполагают также физиологическое действие в отношении курируемого заболевания и только 12% предлагают категорически запретить применение плацебо для лечения больных [55].
В упомянутых работах обращает на себя внимание то, что даже в США (при высоком уровне стандартизации помощи и контроле со стороны страховых компаний) существует практически полная (97%) убежденность специалистов в реальном терапевтическом действии плацебо. Данный факт, по-видимому, требует постановки ряда вопросов. При каких болезнях, какой их тяжести и других особенностях эффект плацебо более выражен и почему? Существует ли эффект плацебо при применении препаратов с доказанной эффективностью, и если да, то суммируется ли он с их собственно терапевтическим действием, формируя результирующий эффект в ви- де простой суммы отдельных составляющих (резуль-тирующий эффект = эффект препарата + эффект пла-цебо), частично поглощаясь (результирующий эффект = эффект препарата + k ∞ эффект плацебо, где k < 1) или усиливая «клинически обоснованное» действие препарата (результирующий эффект = эффект препарата + k ∞ эффект плацебо, где k > 1)? Какие факторы могут повлиять на этот процесс: в частности, собственно эффективность препарата (можно ли утверждать, что более эффективные лекарства обладают и более выраженным эффектом плацебо, и какие отдельные составляющие терапевтического действия являются наиболее значимыми); индивидуальные (личностные и соматические) характеристики пациентов, а также обстоятельства осуществления терапии?
Последнее является особенно важным в случаях использования плацебо в клинических исследованиях. При их проведении курация больных существенно отличается от рутинной практики. Пациенты часто (во многих случаях еженедельно) наблюдаются персоналом, им уделяют большое внимание, интересуясь обстоятельс-твами жизни, обследуют, проводят значительное число диагностических процедур, нередко малодоступных в обычных условиях.
Участие в исследовании дает шанс получать самые современные препараты (рандомизация в группы с активным лекарственным средством составляет в зависимости от дизайна исследования от 50 до 80%). В этих условиях возможность развития эффекта терапии, не связанного с фармакологическим действием изучаемого препарата, значительно возрастает. Фактически, помимо назначения медикаментозного лечения, осуществляется своего рода психотерапия.
Следует отметить, что ответы на часть из поставленных выше вопросов известны. Так, указывается, что эффект плацебо труднее «отделить» от терапевтического действия активного препарата при наличии депрессивной симптоматики по сравнению с галлюцинаторно-бредовой, а также при меньшей тяжести расстройств [14, 28, 29]. Однако большинство аспектов развития эффекта плацебо, в частности при проведении клинических испытаний, остаются без рассмотрения. Так, дизайн анализируемых в данной работе исследований (см. ниже) ни в одном случае не был направлен на минимизацию дополнительных возможностей влияния нелекарственных воздействий на результат лечения (за исключением введения периода «отмывки»), а последующий анализ полученных результатов не вводил поправки на их наличие 1.
Складывается впечатление, что на практике при проведении клинических исследований эффективность в группе плацебо рассматривается как артефакт, некое случайное стечение обстоятельств, по существу приравниваемое к спонтанному улучшению без проведения терапии. Соответственно, проблемы «отделения» изучаемого препарата от плацебо 2 решаются не путем учета факторов, которые могут сказаться на выраженности эффекта плацебо, а большей стандартизацией и «объективизацией» оценок (например, проведение диагностических тестов «третьей стороной», специально обученными высококвалифицированными независимыми экспертами): предполагается, что чрезмерно высокая эффективность терапии в группе плацебо преимущественно связана с недостаточным качеством работы исследователей [30]. В ряде публикаций демонстрируются положительные результаты такого подхода, однако это не исключает необходимости учета других факторов, сказывающихся на эффекте плацебо: в клинических исследованиях его влияние должно быть минимизировано (в отличие от повседневной клинической практики, когда его можно использовать в терапевтических целях), поскольку является «шумом» при оценке эффективности изучаемого лекарственного средства [31, 54].
Возвращаясь к анализу целей проведения клинических исследований, следует отметить, что сопоставление нового препарата с плацебо является лишь первым этапом доказательства его клинической эффективности.
На следующей стадии необходимо продемонстрировать преимущества исследуемого вещества по сравнению с другим препаратом с доказанной эффективностью. Однако проблема состоит в том, что в разных испытаниях нередко получают прямо противоположные результаты [9, 58]. Анализ этих работ выявил существенное в этом отношении значение факта, кем было организовано и финансировано то или иное исследование [5, 23]. При формальном соблюдении основных принципов доказательной медицины (рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо испытания), публикации в журналах с высоким рейтингом и требованиями к предоставляемым статьям (например, в упомянутых выше случаях это «Американский журнал психиатрии» и «Журнал клинической психофармакологии») выявляются факторы, в конечном итоге оказывающие решающее значение на основные результаты.
Согласно специально осуществленному анализу, в 90% абстрактов статей, поддерживаемых фирмами-производителями, их препарат имеет преимущество перед препаратом сравнения [23]. Хотя авторы данной работы признают высокое качество испытаний, спонсируемых фармацевтическими компаниями, в методологическом отношении нередко превышающее качество «независимых» исследований (среди таких методологических преимуществ – достаточный размер выборки, ее валидная центральная рандомизация, высокие требования к сбору материала, его мониторированию и аудиту), ряд особенностей разработанного спонсором протокола позволяет представлять «свой» препарат в более выгодном свете. К таким существенным характеристикам относятся критерии включения и исследуемая выборка, используемые дозы и их титрация, а также методика обработки полученных данных. Указывается, что рецензенты должны учитывать эти особенности в своих отзывах, а читатели в обязательном порядке обращать на них внимание при чтении научных статей, хотя формат публикаций зачастую не позволяет полностью изложить все существенные аспекты проведенного исследования. Кроме того, публиковаться должны все полученные результаты, как демонстрирующие преимущества изучаемого метода лечения, так и потерпевшие неудачу (в последнее время подобное требование становится обязательным).
Таким образом, чрезвычайно важным является как соблюдение требований проведения и изложения результатов клинических испытаний, так и умение читателя не просто формально усвоить представленные авторами основные выводы, но и самостоятельно проанализировать все особенности проведения исследовательской работы, ее сильные стороны и ограничения, понять клинический смысл полученных данных и на этой основе определить возможности их применения в своей повседневной практике. В этой связи большое значение имеет определение, в какой степени публикуемые статьи позволяют приблизиться к данной цели.

Анализ публикаций
Учитывая огромное количество работ, ежегодно публикуемых в психиатрической периодической печати, тщательное рассмотрение и отбор которых могли бы блокировать собственно рассмотрение изучаемой проблемы, было решено использовать представленную в литературе, уже осуществленную другими авторами селекцию статей. При этом представлялось целесообразным ограничиться исследованиями, касающимися фармакотерапии шизофрении современными антипсихотиками: подобные испытания достаточно многочисленны, как правило, тщательно мониторируются регуляторными органами, что положительно сказывается на их соответствии требованиям доказательной медицины.
Таким образом, выбор остановился на метаанализе международной группы авторов, посвященном прямому сравнению эффективности антипсихотиков второго поколения, зарегистрированных на момент проведения данной работы (амисульприд, арипипразол, зипразидон, зотепин, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон, сертиндол) [41]. Авторы провели поиск публикаций (по состоянию на май 2007 г.) в регистре Кокрановской группы по шизофрении, который формируется с использованием значительного числа международных баз данных (BIOSIS, CINAHL, Dissertation Abstracts, EMBASE, LILACS, MEDLINE, PSYNDEX, PsycINFO, RUSSMED, Sociofile).
Всего в результате поиска было выявлено 3620 ссылок. Из них выбрано 612 работ, в которых изучалась анализируемая проблема, однако 319 публикаций были исключены вследствие несоответствия критериям отбора (оценивались только рандомизированные слепые исследования, уровень доказательности A или В). Таким образом, в анализ было включено 293 публикации, отражавшие 78 исследований, при общем числе участников 13 558. Полный список публикаций приводится в метаанализах авторов, посвященных прямому парному сравнению указанных атипичных антипсихотиков [1, 32-38, 56]. Кроме того, в случаях, когда при проведении анализа были необходимы данные, отсутствовавшие в отобранных публикациях, по соответствующим ключевым словам осуществлялся поиск необходимых работ в базе PubMed.
Как уже указывалось, согласно критериям отбора все исследования, вошедшие в анализ, были рандомизированными и включали большое число пациентов из значительного числа исследовательских центров. Таким образом, согласно принятой классификации, данные работы имеют наивысший уровень доказательности. Однако если позволить себе усомниться в абсолютной ценности подобного канонизированного подхода (A. Cochrane некоторые авторы сравнивают с иконой [10]), необходимо обратить внимание на ряд существенных моментов.
Корректно проведенная рандомизация позволяет распределить исследуемую случайную выборку на сопоставимые группы. Однако данная методика никак не влияет на репрезентативность выборки. В целом, очевидно, что контингент пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, отличается от всей популяции лиц с данной патологией, но вопрос, в какой степени, остается без ответа: ни в одной из изученных публикаций он даже не ставился.
Дополнительный поиск в базе данных PubMed позволил выявить лишь единичные работы, касающиеся данного вопроса, которые при этом только отчасти проливали свет на интересующую проблему. Так, в одной из публикаций указывалось, что 70-77% пациентов, поступивших в психиатрическую больницу, готовы участвовать в клинических испытаниях препаратов (в том числе двойных слепых) [63]. В то же время только 13% больных из 279 обследованных с деменцией альц-геймеровского типа могли быть отобраны в соответствующее исследование как отвечавшие критериям включения/исключения [59]. Сходные результаты сообщаются и для других диагностических групп (шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, панического расстройства): число отобранных для скрининга больных составляло 10-25% от общего количества обследованных, лишь в одном случае достигая 34% [6, 7, 15, 24, 43, 49]. Кроме того, ряд авторов отмечают, что ввиду трудностей набора участников клинических исследований нередко в них включаются одни и те же пациенты, которые «кочуют» из одних испытаний в другие. Так, по данным S. Woods et al., из 137 пациентов, участвовавших на протяжении ряда лет в проводимых авторами клинических исследованиях эффективности терапии шизофрении и шизоаффективного расстройства, 27 (19,7%) человек включались последовательно в несколько из них [62].
Значительный интерес представляют прямые сопоставления контингента больных, принимавших/не принимавших участие в испытаниях. Так, в работе S. Woods et al. пациенты – участники клинических исследований (119 человек) в Центре психического здоровья New Haven (Коннектикут, США) – сравнивались с остальной выборкой больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, наблюдавшейся в этом же центре и не принимавшей участия в испытаниях (1536 человек) [62]. Авторы выявили значимые различия между группами по демографическим и некоторым социальным показателям (образование, работа, семейное положение, принадлежность к национальным меньшинствам). Кроме того, участники исследований были зарегистрированы в психиатрической службе более длительный период времени и имели большее количество (но не суммарную длительность) госпитализаций. Диагноз параноидной шизофрении чаще отмечался у пациентов, принимавших участие в испытаниях, но различия не достигали статистически значимого уровня.
В другой подобной работе на основе анализа большого материала (10 тыс. пациентов медицинской службы Управления по делам ветеранов, США) показано, что среди больных шизофренией, не входивших в проводимое исследование, лишь 23,3% соответствовали основному критерию включения [4]. При этом даже они (не говоря уже о тех пациентах, кто не соответствовал критериям включения) статистически значимо отличались от участников исследований по ряду социально-демографических (раса, возраст, семейное положение) и, что более существенно, клинико-организационных показателей (в частности, касающихся психиатрических госпитализаций, наличия стационирований в связи с соматическими причинами, характера и интенсивности амбулаторной психиатрической помощи, особенностей психофармакотерапии).
Обращает на себя внимание, что в упомянутых работах, осуществленных в США, практически не оцениваются клинические характеристики сравниваемых групп больных, что, однако, представляется наиболее значимым при решении вопроса о репрезентативности выборок пациентов, участвующих в клинических исследованиях. В этом отношении значительный интерес вызывает работа, выполненная на кафедре психиатрии и психотерапии Университета Людвига – Максимилиана (Мюнхен, Германия) [52].
Авторы сопоставили выборку из 100 стационарных больных, принимавших участие в клинических исспытаниях, начиная с 1 января 1995 г. (последний пациент, включенный в данную группу, был отобран в 1999 г.), с таким же количеством больных (100 человек), получавших лечение в университетском госпитале на об-щих основаниях, без осуществления исследовательских процедур. Последние (контрольная группа) поступали в госпиталь примерно в те же сроки, что и исследовательская группа, и отбирались таким образом, чтобы соответствовать ей по диагнозу (основной критерий отбора), полу и возрасту. В результате у пациентов двух групп не обнаруживали статистически значимых отличий по большинству социальных показателей (образование, семейное положение, условия жизни) и уровню социального функционирования (по шкале оценки общего функционирования), однако по ряду клинических различия были.
Так, хотя возраст начала болезни, возраст первой госпитализации и семейная отягощенность психозами не имели существенных различий в сравниваемых группах, длительность заболевания и число предшес-твующих госпитализаций были больше у больных, не принимавших участие в исследованиях, так же как и худшее состояние соматического здоровья и связанная с ним более интенсивная сопутствующая соматическая терапия. Кроме того, несмотря на отсутствие различий в исходном уровне тяжести симптоматики, оцененной по шкале общего клинического впечатления, для ее контроля у пациентов, не включенных в клинические испытания, судя по хлорпромазиновому эквиваленту, требовались более высокие дозы антипсихотиков. Также у больных сравниваемых групп несколько отличалась структура выявленных расстройств. В частности, у пациентов исследовательской группы отмечалась более высокая выраженность галлюцинаторно-бредовой симптоматики (p < 0,05) и апатии (значимость на уровне тенденции). Наоборот, маниа-кальный аффект (p < 0,005) и враждебность, включая собственно агрессивность (значимость на уровне тенденции), в большей степени выявлялись у больных контрольной группы. Число больных, имевших суицидальные тенденции и нарушения формального мышления, также было выше в контрольной группе (p < 0,05), а негативная симптоматика чаще выявлялась в исследовательской (p < 0,05).
Полученные результаты не кажутся неожиданными и вполне объяснимы: определенная интенсивность галлюцинаторно-бредовых расстройств, как правило, является одним из критериев включения в исследование (с менее выраженной симптоматикой пациенты не могут быть скринированы), однако при наборе больных врачи по вполне понятным причинам стараются отбирать таковых без нарушений поведения (включая агрессивные и аутоагрессивные тенденции), признаков остроты состояния, предпочитая им более аутизированных и погруженных в мир собственных переживаний пациентов с удовлетворительным соматическим статусом, уменьшающим вероятность развития нежелательных явлений терапии.
Таким образом, исходя из имеющихся немногочисленных работ, можно сделать вывод, что больные, принимающие участие в клинических исследованиях, далеко не в полной мере соответствуют «усредненному типичному пациенту» [52]. При этом вопрос, в какой степени результаты, полученные в клинических испытаниях, могут быть применимы ко всей генеральной совокупности больных, остается открытым и требует дальнейшего изучения.
В частности, далеко не очевидно, что выборки пациентов в разных исследованиях являются сопоставимыми, – этот вопрос особенно актуален при проведении метаанализов, когда обработке подвергаются результаты наблюдений, осуществленных в разное время, по различному дизайну и с разными группами исследователей, не участвовавших в совместных тренингах, которые могли бы позволить получать более согласованные данные.
Сопоставление описания испытаний, включенных в метаанализ прямого сравнения антипсихотиков второго поколения, позволило получить следующие результаты 3 [1, 32-38, 56]. Возраст участников в разных исследованиях (в данном случае не учитывались наблюдения, касающиеся исключительно лечения больных старших возрастных групп и молодых пациентов с впервые возникшими психотическими состояниями) находился в интервале 32,4 ± 11,0 / 46,4 ± 9,1 года; соотношение по полу (мужчины/женщины) – 31,8/68,2% / 88,9/11,1%.
Во всех случаях изучались лица с шизофренией, а в ряде работ дополнительно с шизоаффективным расстройством или в целом с расстройствами шизофренического спектра. Диагностика в подавляющем большинстве наблюдений (вне зависимости от региона проведения исследования – Северная Америка, Европа, Австралия и Новая Зеландия) осуществлялась по DSM-IV (в более ранних публикациях по DSM-III-R) и лишь в единичных работах – по Международной классификации болезней Всемирной организации здравоохранения, в определенной степени отличающейся от Американской национальной классификации. В исследования включались все формы шизофрении с наибольшей частотой встречаемости параноидной формы, распространенность которой в разных работах варьировала от 50,0 до 90,0% (данные представлены преимущественно в публикациях европейских авторов). Диапазон диагностики дезорганизованной формы составлял от 0 до 32,6%, недифференцированной – от 0 до 40,0%, кататонической – от 0 до 3,4%, резидуальной шизофрении – от 0 до 7,3%. Количество предшествующих госпитализаций варьировало от 5,9 ± 4,8 до 14,0 ± 10,8 (то есть согласно правилу трех сигм в последнем случае у 99,7% больных число госпитализаций находилось в интервале от 0 до 46). Длительность текущего обострения симптоматики составляла от 7 дней до 2 и более лет (разница медиан достигала 10 месяцев). Тяжесть расстройств (суммарная оценка по шкале позитивных и негативных симптомов [PANSS]) при включении больных в исследования находилась в интервале 69,3 ± 18,5 / 112,4 ± 17,6 балла, по субшкале позитивной симптоматики – 15,9 ± 5,8 / 27,2 ± 6,2 балла, негативной симптоматики – 19,6 ± 7,2 / 29,4 ± 6,9 балла. Таким образом, не только по демографическим показателям, но и по представленным в публикациях (к сожалению, далеко не в полном объеме) клиническим характеристикам, группы пациентов обнаруживали определенный спектр, по крайней мере, в своих крайних точках существенно различающихся между собой значений.
В целом можно сделать вывод, что выборки пациентов, включаемых в клинические испытания, по ряду клинико-социальных показателей не только отличаются от всей когорты больных шизофренией в этих же исследовательских центрах, но и обнаруживают существенные расхождения при сопоставлении контингента больных, принимавших участие в разных наблюдениях. Исходя из этого, полученные в анализируемых клинических исследованиях результаты не могут быть распространены на всю генеральную совокупность лиц с шизофренией и касаются лишь ограниченной группы, которая соответствует только изученной (причем учитывая заметную скудость имеющихся во многих публикациях клинических описаний, идентифицировать эту группу бывает достаточно сложно).
Следующий аспект проведенного анализа касался изучаемых в клинических исследованиях показателей. Как отмечалось выше, основными задачами изучения в этих случаях является определение эффективности и безопасности/переносимости исследуемого препарата. С этой целью используются психометрические шкалы и стандартизированные опросники, позволяющие унифицировать оценку и минимизировать влияние на нее субъективного фактора 4 . В то же время негативной стороной подобного подхода является ограниченность сведений, получаемых с помощью любой, пусть даже самой совершенной шкалы, которая, безусловно, не способна охватить весь масштаб психопатологической структуры расстройств, в значительной степени редуцируя их, а некоторые не учитывая. Все большую популярность приобретают краткие шкалы или версии шкал и опросников, экономящие время исследователей, но еще более сокращающие спектр изучаемых показателей. Так, краткая психиатрическая рейтинговая шкала (BPRS), разработанная в 1962 г. и до сих пор пользующаяся большой популярностью, содержит всего 18 пунктов (первоначальная версия имела 16 пунктов), и ее заполнение занимает только 20-30 минут [46].
В части случаев для характеристики клинического статуса больных используются лишь отдельные пункты шкал. Например, в ряде анализируемых работ тяжесть состояния больных определялась лишь по четырем пунктам шкалы PANSS («необычное содержание мыслей», «галлюцинаторное поведение», «концептуальная дезорганизация», «подозрительность»), причем для установления требуемой по протоколу глубины расстройств достаточно было иметь определенный минимальный балл лишь по двум из них 5 . При этом динамика указанных пунктов при окончательном анализе не учитывалась.
Подобный подход характерен для всех проанализированных работ: при оценке терапевтической динамики психопатологических расстройств основной акцент делался на изучении суммарных показателей («общая эффективность»), а также в значительном числе случаев показателей позитивных и негативных расстройств 6 . Ни в одной из изученных публикаций не осуществлялся детальный анализ отдельных пунктов используемых шкал (то есть отдельных проявлений заболевания), и лишь в некоторых из них проводилось изучение групп факторов (таких, например, как «нарушение мышления», «анергия», «тревога/депрессия», «враждебность/подозрительность» и др. при использовании BPRS). Однако и в этих случаях основное внимание уделялось глобальной оценке их динамики (более детальные данные, при их наличии, приводились преимущественно в виде табличного материала и практически не обсуждались в тексте).
Определенным исключением из этого являлись работы, специально посвященные изучению отдельных, наиболее привлекающих внимание авторов аспектов заболевания, в частности постпсихотической депрессии, суицидальной акти?

Наш журнал
в соцсетях:

Партнеры