Раздел:
- Практика

Антиконвульсанты в терапии алкогольного абстинентного синдрома

Целесообразность использования антиконвульсантов в качестве дополнения к бензодиазепинам для лечения алкогольного абстинентного синдрома (ААС) является на сегодняшний день актуальным и дискутабельным вопросом. В статье «Аlcohol withdrawal: when to choose an adjunctive anticonvulsant», опубликованной в журнале Current Psychiatry (2010; 9 (4): 2728, 3539), D.R. Spiegel и D. Radac представили три клинических случая, в которых для терапии ААС успешно назначали антиконвульсанты как дополнительные средства к лоразепаму.

Бензодиазепины – основа детоксикационной терапии с обширной доказательной базой их эффективности и относительной безопасности. Однако риск психомоторных и когнитивных нарушений, связанных с их использованием, может ограничить попытки ранней реабилитации больных стационара. Перекрестная толерантность с алкоголем также ограничивает потенциальные выгоды от применения бензодиазепинов у амбулаторных пациентов с расстройствами вследствие употребления психоактивных веществ.

Добавление антиконвульсантов к терапии бензодиазепинами показало, что они уменьшают тяжесть ААС и риск судорожного приступа, а также ускоряют выздоровление, особенно у лиц с множественными эпизодами данного синдрома. После детоксикации долгосрочное применение антиконвульсанта может уменьшить риск рецидива путем снижения влечения к алкоголю после прекращения его приема без склонности к формированию зависимости к препарату.

Вальпроевая кислота, леветирацетам и габапентин имеют свои преимущества при неотложной и длительной терапии алкогольной зависимости, эффективны также при ААС. Они имеют низкий потенциал формирования зависимости, хороший профиль безопасности и свойства стабилизатора настроения.

Нейробиологическое обоснование

ААС проявляется как комплекс клинических симптомов, включающий среди прочего делирий и судорожные приступы.

Хроническое потребление алкоголя приводит к нейроадаптации в головном мозге в форму даунрегуляции ГАМКАрецепторов и апрегуляции NMDAрецепторов. В течение ААС эта нейроадаптация приводит к снижению активности ГАМК и повышению таковой глутамата, который является причиной перевозбуждения, тревоги и судорожных припадков.

Существует недостаточно данных относительно времени наступления рецидива после детоксикации алкоголезависимых пациентов. Теория под названием «затяжной абстинентный синдром» предполагает, что абстинентные алкоголики начинают пить снова изза тех же, но ослабленных, нейроадаптаций, которые являются причиной острого ААС.

Преимущества дополнительной терапии

Ntias et al. провели клинический обзор 57 рандомизированных контролируемых исследований (в общей сложности 4051 пациент), в которых оценивали действенность и безопасность бензодиазепинов при лечении ААС. Бензодиазепины показали те же уровни эффективности, что и другие препараты (относительный риск [ОР] 1,00), в частности антиконвульсанты (ОР 0,88), согласно изменениям баллов по шкале оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома (CIWAAr) в конце лечения. Бензодиазепины оказались менее эффективны при контроле возникновения судорожных приступов в сравнении с антиконвульсантами (ОР 1,99), однако имели значительные преимущества при сопоставлении с другими средствами (ОР 0,23).

Хотя в литературе монотерапия антиконвульсантами ААС не поддерживается, потенциал их использования в качестве дополнительного лечения очевиден. Вальпроевая кислота, леветирацетам и габапентин обладают уникальными механизмами действия и демонстрируют преимущества по сравнению с применением бензодиазепинов в виде монотерапии ААС. Дополнительное использование вальпроевой кислоты, леветирацетама и габапентина при детоксикации также показало их эффективность в снижении риска рецидива и отсроченного рецидива.

Клинический случай № 1

После попытки самоубийства путем принятия большой дозы алкоголя, больная Д., 45 лет, через 10 часов после поступления в палату неотложной помощи была переведена в психиатрическое отделение. У нее наблюдались такие симптомы, как тошнота, тремор, головные боли, возбуждение, дезориентация и слуховые галлюцинации.

История болезни показала 25 лет алкогольной зависимости, многократные госпитализации по причине ААС, множество неудачных попыток бросить пить. Больная Д. сообщила о приеме в среднем 16 эквивалентов напитков (например, 12 унций пива ежедневно), но отрицала прием наркотиков.

Лабораторные данные при поступлении включали концентрацию алкоголя в крови – 290 мг/дл (0,29%), средний корпускулярный объем – 96 fl, гаммаглутамилтрансферазу – 164 Ед/л, аспартатаминотрансферазу (АСТ) – 43 Ед/л, аланинаминотрансферазу (АЛТ) – 31 Ед/л и щелочную фосфатазу – 151 Ед/л. Исследования мочи на наличие наркотических веществ, ацетаминофена, салицилатов, витамина В1 (тиамин), В12 (цианокобаламин), В9 (фолаты) и электролитов (включая магний) были нормальными.

Исследователи оценивали тяжесть ААС с помощью CIWAAr. Начальный балл больной Д. составил 17, что указывало на риск развития ААС средней степени тяжести, если не начать лечение.

Использование вальпроевой кислоты при передозировке алкоголем

В палате неотложной помощи на основании симптомов был назначен лоразепам согласно протоколу детоксикации. Также добавили вальпроевую кислоту в дозе 1250 мг (20 мг/кг массы тела) в два приема в течение первых 24 часов. Затем назначили поддерживающую терапию вальпроевой кислотой по 500 мг дважды в день. На протяжении 12 часов с момента начала комбинированного лечения балл больной по шкале CIWAAr был 7, что соответствовало легкой степени тяжести ААС, с последующим снижением до менее 5. В течение 36 часов балл снизился до 0 без резидуальных симптомов абстиненции.

Больной назначили лоразепам в дозировке 7 мг в течение 10 часов до начала применения вальпроевой кислоты. На протяжении следующих трех дней она получала 2 мг лоразепама, побочные эффекты вследствие применения вальпроевой кислоты не наблюдались. При выписке больной была назначена вальпроевая кислота пролонгированного действия в дозе 1250 мг (25 мг/кг массы тела) один раз в день в течение 2 недель, пока она не перешла на амбулаторное наблюдение.

При дополнительном назначении антиконвульсантов может уменьшиться количество лоразепама, необходимого для детоксикации. По сравнению с монотерапией бензодиазепинами преимущества комбинированной терапии, особенно при амбулаторном лечении пациентов с ААС и профилактике рецидива, включают:

• минимальное взаимодействие с алкоголем (избегание увеличения психомоторного дефицита, когнитивного снижения и интоксикации);

• более низкий потенциал формирования зависимости;

• вероятную эффективность в стабилизации настроения до, во время и после ААС.

Учитывая риск возникновения судорожных припадков во время ААС, назначение антиконвульсантов имеет эмпирический смысл. В одном исследовании наблюдалось снижение риска появления припадков, связанных с ААС, на 1% у 545 алкоголезависимых пациентов стационара, которых лечили вальпроевой кислотой. В другом испытании при участии 37 больных не обнаружено судорожных припадков при использовании вальпроевой кислоты для лечения ААС.

Антиконвульсанты могут снижать частоту и тяжесть рецидивов, тогда как бензодиазепины склонны повышать риск таковых. В течение 6недельного исследования пациенты, которые получали поддерживающую терапию вальпроевой кислотой, имели более высокие исходные уровни абстиненции и лучший исход по сравнению с группами, где проводилась только детоксикация.

Один недостаток вальпроевой кислоты – потенциальная гепатотоксичность – серьезный повод для размышлений при назначении пациентам с поражением печени.

Клинический случай № 2

Больной Н., 42 года, поступил в палату неотложной помощи после перенесенного судорожного припадка. Его история болезни включала артериальную гипертензию, алкогольную зависимость и судорожные припадки во время ААС. Он отрицал историю психического заболевания, семейный анамнез был неизвестен. Больной не принимал антигипертензивные средства. Каждый вечер он употреблял по шесть банок пива в течение недели и по двенадцать – по выходным. Последнее употребление алкоголя, по словам больного, имело место за 4 дня до поступления.

Балл больного Н. по шкале CIWAAr составил 19, что соответствовало средней степени тяжести ААС. Компьютерная томография головного мозга показала диффузную атрофию без признаков острого внутричерепного процесса. При поступлении концентрация алкоголя в крови равнялась нулю, и анализ мочи на наркотики был негативным. Уровень амилазы, липазы и лактатдегидрогеназы указывал на наличие острого панкреатита. Уровень АСТ был повышен до 131 Ед/л, АЛТ – до 42 Ед/л, средний корпускулярный объем был в пределах нормы.

Леветирацетам для лечения судорожных припадков вследствие ААС

Пациент был проконсультирован психиатрической службой на второй день после поступления, ему назначили леветирацетам по 500 мг каждые 8 часов. Также он получал лоразепам в дозе 1 мг каждые 8 часов в течение 2 дней, затем по 1 мг каждые 12 часов в течение 2 дней, далее по 1 мг каждые 24 часа. На второй и третий день после поступления оценка по шкале CIWAAr составила 9 баллов, после назначения леветирацетама – 23 балла. Больного перевели на 3 мг лоразепама в сутки в течение оставшегося времени госпитализации и выписали на седьмой день; оценка по шкале CIWAAr составила 2 балла. Побочных эффектов вследствие применения леветирацетама не наблюдалось. Больной покинул больницу с рекомендацией принимать 500 мг леветирацетама перорально трижды в день в течение 2 недель.

Леветирацетам официально одобрен FDA для дополнительной терапии взрослых с парциальными припадками. Применение леветирацетама для дополнительного лечения ААС было поддержано несколькими многообещающими исследованиями. Потенциальные преимущества детоксикации леветирацетамом включают:

• недостаток ГАМКергических свойств, что ограничивает риск интоксикации или дыхательной недостаточности при употреблении алкоголя;

• низкий риск взаимодействия препаратов, поскольку они метаболизируются вне печени и выводятся преимущественно почками.

Леветирацетам являлся препаратом выбора для лечения больного Н. изза наличия в его истории болезни судорожных припадков во время алкогольной абстиненции и острого панкреатита. Антиконвульсанты могут быть более эффективны, чем лоразепам, для снижения риска возникновения припадков во время ААС. Применение вальпроевой кислоты в данном случае было небезопасным в связи с риском панкреатита. Выбор дозировки леветирацетама основывался на небольшом опыте исследований его эффективности и рекомендациях по его применению для терапии парциальных припадков.

Испытания также продемонстрировали потенциал леветирацетама для профилактики рецидива в течение амбулаторного лечения. В 10недельном исследовании при приеме леветирацетама наблюдалось уменьшение стандартной кратности приема спиртных напитков у алкоголезависимых пациентов с 5,3 до 1,7 раза в день. Однако это были данные небольшого открытого испытания, а в больших контролируемых исследованиях выявлена эффективность других препаратов, одобренных FDA, таких как дисульфирам, налтрексон и акампросат, для профилактики рецидива.

Клинический случай № 3

Больной Б., 38 лет, поступил в палату неотложной помощи после 13дневного запоя. Он повышал количество употребляемого алкоголя в течение более 6 недель. Затем больной согласился на лечение алкогольной абстиненции, он получал 49 мг лоразепама в течение 3 дней. Это привело к тому, что его перевели из терапевтического отделения в отделение реанимации изза повышенного возбуждения, которое, возможно, было парадоксальным растормаживанием вследствие чрезмерного применения лоразепама.

История болезни больного Б. насчитывала судорожные припадки вследствие употребления алкоголя, эпизоды делирия, черепномозговую травму, связанную с краниотомией, а также ампутацию правой руки. Больной выпивал около 24 банок пива в день. Он отрицал табакокурение, но признал употребление в прошлом кокаина, марихуаны и героина.

При поступлении у больного Б. концентрация алкоголя в крови составила 360 мг/дл (0,36%), уровень АСТ был повышен до 72 Ед/л, АЛТ – до 42 Ед/л, лактатдегидрогеназы – до 384 Ед/л. Анализ мочи на наличие наркотических веществ был отрицательным, оценка по шкале CIWAAr составила 23 балла. По Ричмондской шкале седации/ажитации больной имел 1 балл, что соответствовало очень легкой степени седации.

Габапентин для лечения острого ААС

Основываясь на данных Bonnet et al. и клиническом опыте, больному Б. был назначен габапентин в дозе 1200 мг трижды в день и лоразепам по 2 мг каждые 8 часов для преодоления ААС. Дозировку лоразепама снижали на 50% каждый день, пока больной не был выписан. На второй, третий и четвертый день оценка по шкале CIWAAr составила 6, 9 и 2 балла соответственно. По Ричмондской шкале седации/ажитации его баллы повысились с 1 в первый и второй день до 0 в день выписки, указывая на бодрое и спокойное состояние.

Больному было необходимо в общей сложности 2 мг лоразепама на протяжении всей госпитализации. Алкогольную детоксикацию больного завершили на четвертый день и выписали с назначением габапентина по 1200 мг трижды в день. Две недели спустя, когда он поступил на 28 дней в отделение алкогольной реабилитации, рецидива не было.

Габапентин одобрен FDA в качестве дополнительной терапии парциальных припадков. Исходя из данных исследований оффлейбл назначения препарата, габапентин в целом был эффективен в качестве дополнительного средства при алкогольной детоксикационной терапии. Дополнительное лечение антиконвульсантами больного Б. было выбрано в связи с наличием случаев судорожных припадков вследствие употребления алкоголя в анамнезе. Исследователи отдали предпочтение габапентину вместо вальпроевой кислоты изза поражения печени больного, а также, потому что габапентин не метаболизируется в печени.

Габапентин может снижать потребление алкоголя и влечение к нему у алкоголезависимых лиц. Он может помочь пациентам лучше переносить состояние абстиненции путем увеличения количества дней воздержания. Габапентин не взаимодействует с алкоголем, не вызывая ни седации, ни синергических эффектов. Связанный с ним низкий потенциал формирования зависимости может быть ценным для амбулаторного лечения ААС и поддержания воздержания от алкоголя после детоксикации.

Подготовила Станислава Матюха