Спінальна м’язова атрофія з пізнім початком

Спінальна м’язова атрофія — аутосомно-рецесивний нервово-м’язовийгенетичний розлад, зумовлений гомозиготними мутаціями гена виживання мотонейронів (SMN)1, що призводить до дефіциту білка SMN у спинному мозку. До вашої уваги представлено огляд статті J. M. Park et al. «Effect of Nusinersen in a late onset spinal muscular atrophy patient for 14 months: A case report» видання Medicine (2021; 100: 1[e24236]), у якій описано перший у Південній Кореї клінічний випадок пацієнта зі спінальною м’язовою атрофію з пізнім початком, що ­отримував ліку­вання нусінерсеном упродовж 14 місяців.

Нусінерсен — антисмисловий олігонуклеотид, який ­модулює сплайсинг пре-мРНК у такий ­спосіб, що екзон 7 включається до транскриптів мРНК SMN2, сприяючи підвищеному продукуванню функціонального білка SMN у клітинах спинного мозку. Як препарат хворобомодифікувальної терапії спінальної м’язової ­атрофії ­нусінерсен ­нещодавно схвалено у США, ­Європі та Японії, а з квітня 2019 р. і в ­Пів­­денній Кореї.

Клінічний випадок

Пацієнт чоловічої статі віком 13 років був скерований до неврологічної клініки через прогресуючу слабкість. Він народився за допомогою кесаревого розтину. Мав затримку фізичного розвитку — міг самостійно стояти лише у 18 місяців. У віці трьох років за допомогою біопсії ­м’язів і генетичного аналізу гомозиготної делеції в екзоні 7–8 гена SMN1 у нього було діагностовано спінальну ­м’язову атрофію.

Дані початкового неврологічного обстеження підтвердили слабкість проксимальних ділянок нижніх кінцівок (оцінка 2 бали за шкалою Ради медичних досліджень [MRC]) і плечей (3 бали за MRC), знижені глибокі сухо­жилкові рефлекси та позитивний симптом Говерса. ­Результати ­лабораторних досліджень відповідали нормі, за винятком незначного підвищення рівня креатинкі­нази (312 мкм/л).

Генетичне дослід­жен­ня за допомогою методу мульти­плекс­ної ампліфікації лігованих зондів виявило три варі­анти кількості копій гена SMN2. Зокрема, досліджен­ня нервової провідності підтвердило знижену м’язову активність у відповідь на електричну стимуляцію велико­гомілкового нерва, а голчаста електроміографія — гігантські потенціали рухової одиниці у всіх тестованих м’язах. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) ­м’язів ­засвідчила значні жирові інфільтрації в ­проксимальних та аксіальних м’язах, дифузні зміни жирової тканини в м’язах нижніх кінцівок і відносно збережені м’язи верхніх кінцівок (рис. 1А).

Рисунок 1. МРТ м’язів пацієнта (А); динаміка змін за HFMSE та результату ТШХ протягом 14 місяців лікування нусінерсеном (Б)

Коли нусінерсен був схвалений для застосування в Південній Кореї, пацієнтові виповнилося 15 років. Його ­вихідні показники становили на той момент становили: за розширеною шкалою оцінювання рухової функції Хаммерсміта (HFMSE) — 29 балів, сумарна ­оцінка за MRC — 42 бали, результат тесту шестихвилинної ходьби — 87,5 м. Форсована життєва ємність легень — 4,65 л (114 %), об’єм форсованого видиху за першу секунду — 3,55 л (103 %); відношення об’єму форсованого видиху за першу ­секунду до форсованої життєвої ємності легень — 89 % (у межах норми). Терапію нусінерсеном проводили згідно із затвер­дженим протоколом (Finkel et al., 2017).

Результат тесту шестихвилинної ходьби після 14 місяців лікування поліпшився з 87,5 до 113 м. Вихідна м’я­зова активність у відповідь на електричну стимуляцію до ­лікування становила 5,1 і 4,4 мВ для обох загальних малогомілкових нервів, а після– 5,9 і 4,6 мВ відповідно. Подальше ­оцінювання легеневої функції продемонструвало поліпшення ­показників форсованої життєвої єм­ності легень до 129 % (проти 114 %) та об’єму форсованого видиху за першу секунду — до 110 % (проти 103 %). Вихідний показник за HFMSE, що становив 29 балів, ­змінився до 32 балів (рис. 1Б).

Оцінка за пунктом 13 HFMSE щодо здатності спиратися на витягнуті руки та рухові функції верхніх ­кінцівок поліпшилася з 1 до 2 балів; за пунктом 15 (здатність ­пацієнта ставати на коліна з опорою на чотири точки) ­також підвищилася з 1 до 2 балів.

Обговорення

J. M. Park etal. зазначають, що терапія нусінерсеном сприяла поліпшенню рухової функції у фазі III рандомізованих конт­рольованих досліджень, завдяки чому препарат затвердили для застосування в пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією з раннім початком (Finkel et al., 2017; Mercuri et al., 2018).

Доказових даних щодо сприятливих результатів ­нусінерсену в пацієнтів старшого віку нині бракує, тож є потреба в дослід­жен­ні ефективності препарату за пізнього початку спінальної м’язової атрофії.

Описаний клінічний випадок демонструє клінічні ­докази ефективності нусінерсену в пацієнта зі спінальною м’язовою атрофією з пізнім початком. Його результати підтвер­джують той факт, що на дієвість ­нусінерсену за пізньої спінальної м’язо­вої атрофії чинить вплив вік пацієнта (Darras et al., 2019).

У дослід­жен­ні спостерігали суттєве ­поліпшення показника за HFMSE, але ступінь поліпшення при спінальній м’язовій атрофії типу 3 був меншим, ніж за типу 2 (+1,8 проти +10,8 бала відповідно), що демонструє помірну ефективність нусінерсену при згаданій патології типу3.

Такий ефект узгоджується з даними ­значного погір­шення ознак цієї недуги у дітей віком від 5 до 15 років, у яких ­частіше спостерігали збільшення ваги, ­посилення проявів конт­рактур і сколіозу та найбільш значне погіршення ­стану за показниками шкал (Mercuri et al., 2016; Montes etal., 2018).

Нещодавно провели спостережне когортне ­дослід­жен­ня за участю 139 осіб зі ­спінальною м’язо­вою атрофією пізнього початку віком від 16 до 65 років, у межах якого оцінювання результатів лікування за показниками HFMSE на вихідному рівні, через 6, 10 і 14 місяців відповідно засвід­чило стійке їх поліпшення (Hagenacker et al., 2020).

Пацієнти, які демонстрували понад 10-­бальне поліп­шення, мали спінальну м’язову атрофію типу 3 та вік 48–59 років, що відображає ефект нусінерсену ­незалежно від вікової категорії.

За отриманими даними цього дослід­жен­ня, базовий показник HFMSE в описаному J. M. Park etal. ­випадку ­становив 32 і поліпшився на 2 бали через 14 місяців. ­Серед ­побічних явищ застосування ­нусінерсену: головний біль, біль у спині, нудота, закреп і ­запаморочення, про які повідом­ляли 82 % учасників (Stolte et al., 2021).

У пацієнта, випадок якого було описано, не виявлено значних побічних явищ, які заважали б йому ­отримувати терапію нусінерсеном, лише легкий головний біль після першої ін’єкції, який зник після симптоматичного лікування.

Висновки

Представлений випадок демонструє безпеку та ефективність застосування нусінерсену при спінальній м’язовій атрофії з пізнім початком без серйозних ­побічних явищ. Оскільки це ­був перший випадок, коли ­корейський ­пацієнт зі спінальною м’язовою атрофією отримував ліку­вання нусі­нерсеном, то потрібні ­додаткові ­дослід­жен­ня для ­вивчення ефективності ліку­вання вказаним препара­том осіб зі згаданою патологією з пізнім початком.

Підготувала Наталія Купко