Сучасні погляди на лікування епілепсії у пацієнтів із цереброваскулярними та серцево-судинними захворюваннями

Епілепсія вважається другим за ­поширеністю хронічним неврологічним захворюванням після болей голови (Treiman, 2010). ­Однією з найчасті­ших причин розвитку симптоматичної епілепсії є цереброваскулярні захворювання.

Результати епідеміологічних досліджень свідчать, що для осіб похилого віку характерна найвища захворюваність на епілепсію серед усіх вікових груп. Як зазначили A.M. Feyissa et al. (2019), близько 10 % усіх епілепсій та 55 % уперше діагностова­них епілептичних нападів у пацієнтів віком від 60 років трапляються після пере­несеного інсульту.

В осіб віком від 60 років 40-45 % поодиноких або повторних епілептичних нападів пов’язані з ішемічним або геморагічним інсультом. Згідно з результатами дослід­жен­ня J. Zelano etal. (2016), постінсультна епілепсія збільшує ризик смерті на 68 %. Тому надзвичайно важливою є рання діагностика і ретельне лікування цього ­ускладнення інсульту.

Дані досліджень, проведених у США, Швеції та Ісландії, підтвердили, що частота ­виникнення неспровокованих епілептичних нападів вища в популяції осіб похилого та старечого віку [7].

Причинами розвитку ­епілептичних нападів у представників цієї вікової категорії перед­усім були органічні ураження головного ­мозку:

• на частку ішемічних чи геморагічних інсультів припадало 40-45 % поодиноких чи пов­торних нападів;
• пухлини чи метастази ­головного ­мозку спричинювали напади у 20 % випадків.

За результатами дослід­жен­ня E. L. Johnson etal. (2016) нейрокогнітивні ­розлади, ­зокрема ­хвороба Альцгеймера, зумовлюють 10-20 % ­епілептичних нападів в осіб ­похилого віку. Своєю чергою, ­ін­сультна епілепсія розвивається протягом першого року після інсульту в 6-8 %, а впродовж ­наступних п’яти років — у 10-12 % паці­єнтів.

Взаємозв’язок епілепсії та коморбідної патології

вгору

У пацієнтів з епілепсією поширеність коморбід­них захворювань є вищою, ніж у загальній популяції. Крім інсульту, в осіб з епілепсією в анам­незі найчастіше зазначені серцево-судинні захворювання, цукровий діабет, ­артеріальна гіпер­тензія, бронхіальна астма, хронічний ­бронхіт, виразка шлунка/кишечника, артрит, ­захворювання щито­подібної залози, мігрень, хвороба Альцгеймера та онкопатологія [39].

Супутні захворювання можуть бути безпосеред­ньою причиною епілепсії (інсульт), мати комплексні зв’язки з епілепсією (психічні розлади) або асоційованими з епілепсією без явних взаємозв’язків (серцеві захворювання) [33].

Загалом пацієнти з епілепсією мають гірший стан здоров’я і частіше повідомляють про погану якість життя, пов’язану зі здоров’ям, аніж представники загальної популяції. Конт­роль нападів є основною клінічною метою. Призначаючи оптимальне лікування епілепсії, необхідно брати до уваги супутні захворювання, потенційні ­побічні ефекти та взаємодію з іншими ­лікарськими засобами [13].

Власне, вибір протиепілептичного препарату (ПЕП) має сприяти поліпшенню загального ­стану здоров’я та якості життя пацієнтів з епілепсію. Останнім часом з’явилися «нові» ПЕП, які загалом не є  набагато ефективнішими за «старі», проте мають поліпшений фармако­кінетичний профіль і їх ­краще переносять пацієнти.

Такі переваги, як зазначають дослідники, роблять вказані препарати потенційно ­кориснішими для лікування пацієнтів з епілепсією та іншими су­путніми захворюваннями [31].

Першочерговим завданням лікаря є запобігання виникненню нападів, проте виявлення й терапія коморбід­ностей також мають бути клінічної метою. Сьогодні бракує систематичних досліджень, присвячених визначенню оптимальних ПЕП для лікування пацієнтів з епілепсією та іншими коморбідностями.

J. Ruiz-Gimenez etal. (2010) проаналізували ­публікації, присвячені дослід­жен­ням щодо лікування епілепсії в осіб із супутніми патологіями, у базі даних Medline, Кокра­нів­ській бібліотеці та інших вебджерелах, для ­виявлення ­доступних клінічних рекомендацій, які ґрунтуються на доказо­вих даних.

Дослідники дійшли висновку, що ­знач­на ­частка паці­єнтів з епілепсією мають ­коморбідну патоло­гію, що є важливим чинником під час вибору належ­них ПЕП. Нині ­рівень наукових доказів щодо ­лікування епілеп­сії у пацієн­тів з іншими супутніми ­захворюваннями ­низький і рідко підтверджується даними клінічних досліджень, тож є потреба в оцінюванні наявних даних, які демон­струють ефективність і безпечність використання певних ПЕП за наявності певних захворювань.

Тож на підставі доступних наразі даних вони створили пере­лік ПЕП, застосування яких рекомендовано в конкретних ситуаціях, а також тих препаратів, яких слід уникати, відповідно до наявних доказів.

Супутні захворювання в пацієнтів з епілепсією та зумовлені ними особливості фармакотерапії

вгору

Інсульт

Ішемічний інсульт визнаний одним з основних чинників ризику розвитку структурної епілепсії, особливо в осіб похилого віку [6]. У пацієнтів літнього віку, за даними досліджень, ­інсульти можуть стати причиною епілеп­сії у ­понад 30 % випадків [9, 22].

Епілептичні напади у таких пацієнтів можуть ­виникати як у ­ранній (­гострі симптоматичні напади — до 7 діб ­після ­інсульту), так і в пізній постінсультний ­період.

Ранні напади зазвичай пов’язані з початковими змінами в перифокальній ділянці: внутрішньоклітинна біо­хімічна дисфункція призводить до тимчасової пері­інфарктної деполяризації та підвищення позаклітинної концентрації глутамату, наслідком чого є ­електрична гіпер­збудливість тканин мозку та епілептиформні розряди нейронів.

Пізні напади, як правило, зумовлені виразнішою пере­будовою нервової тканини, зокрема: ­

• деаферентацією;
• зміною властивостей мембран нейронів;
• селективним зниженням кількості нейронів у ­певних ­ділянках ­мозку [4].

За різними наявниними нині даними, від 1,1 до 10 % пацієнтів з ­інсультом страждають на гострі симптоматичні напади, а у 3-25,2 % осіб після інсульту розвивається епілепсія [6, 37, 16, 5].

Гострі симптоматичні напади, як зазначають дослідники, є серйозним ускладненням інсульту і ­пов’язані з підвищеним ризиком виникнення ­епілеп­сії. ­Негайні наслідки гострих симптоматичних нападів, ­зокрема аспі­раційна пневмонія та епілептичний статус, можуть мати тяжкий характер [36].

У масштабному дослід­жен­ні J.-P. Zöllner etal. (2020) аналізували частоту гострих симптоматичних нападів після ішемічного інсульту в популяції країн Центральної Європи та оцінювали їхній вплив на захворюваність і смертність.

Шкала Національного інституту охорони здоров’я (NIHSS) є найчастіше використовуваним інструментом у всьому світі для оцінювання клінічної тяжкості ­інсульту. Зокрема, результати попередніх досліджень підтвердили зв’язок між гострими симптоматичними нападами після інсульту та гіршими показниками за цією шкалою на вихідному рівні.

Дослідники визначали частоту гострих нападів ­після ішемічного інсульту за 2004-2016 рр. у центрально­європейському регіоні за даними масштабного популяційного реєстру та встановлювали чинники ризику цих нападів. Також вони визначали вплив нападів на захворюваність і смертність. Аналіз даних щодо 135 117 клінічних випадків продемонстрував, що частота ­таких нападів становила 1,3 %. Зокрема, ризик нападів варіював від 0,6 % (для пацієнтів із початковим бальним показником за NIHSS < 3 балів) до 7,0 % (для осіб із початко­вим показником за NIHSS > 31).

Крім того, ризик нападів був значно вищим за наяв­ності гострих неврологічних інфекцій (­відношення ­шан­сів: 3,4; 95 % ДІ 2,8-4,1). Нижчий преморбідний функціональний рівень також суттєво збільшував ­ризик розвитку нападів (ВР: 1,7; 95 % ДІ 1,4-2,0).

Смертність пацієнтів із ­гострими симптоматичними нападами була майже ­вдвічі вищою порівняно з осо­бами групи конт­ролю, зіставними за віком, статтю та тяжкістю інсульту.

Тож дослідники дійшли висновку, що гострі симптома­тичні напади збільшують захворюваність і смертність у випадку ішемічного інсульту, а ризик їх розвитку коре­лює зі збільшенням кількості балів за шкалою NIHSS на початковому рівні.

Найважливіші висновки цього дослід­жен­ня полягають у тому, що ризик гострих симптоматичних нападів зростає з підвищенням бального показника за шкалою NIHSS на момент госпіталізації: на 9,2 % за кожне підвищення значення на один бал.

Окрім того, учені виявили, що ризик нападів зростає за наявності гострої інфекції (наприклад, пневмонії, інфек­ції сечовивідних шляхів, сепсису).

До того ж було продемонстровано, що гострі симптоматичні напади пов’язані зі збільшенням смертності від ішемічного інсульту після виписки з лікарні, навіть ­після коригування даних щодо тяжкості інсульту, преморбідного функціонального стану, віку та статі.

У таблиці наведено частку пацієнтів з епілептичними нападами у загальній популяції осіб з інсультом і відмінності за частотою клінічних характеристик між цими ­групами (із/без епілептичних нападів) за ­певними показниками.

Пацієнти з ішемічним інсультом із гострими симптома­тичними нападами також частіше потрапляли до відділення інтенсивної терапії та потребували штучної венти­ляції легень, аніж особи групи конт­ролю.

Дослідники зазначають, що під час аналізу не брали до ­уваги ­низку важливих чинників, зокрема етіологію інсульту, розмір вогнища ураження та його розташу­вання, інформацію про попередні напади, тип нападів і застосовувані ПЕП.

Інформацію про результати електро­енцефало­графії (ЕЕГ) також не розглядали, тож дані щодо розвитку після­інсультних нападів, на думку вчених, можуть бути дещо заниже­ними [3].

Протиепілептична терапія у пацієнтів з інсультом

Через різні причини такі традиційні ПЕП, як бензо­діазепіни, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал і вальпроєва кислота, є менш рекомендованими для терапії осіб після інсульту. Передусім це зумовлено наявністю повідомлень про затримку функціонального відновлення внаслідок їх використання у пацієнтів з інсультом [24].

Крім того, вказані ПЕП можуть ­значуще взаємодіяти із саліцилатами та пероральними антикоагулянтами. ­Однак фенітоїн і вальпроєва ­кислота для внутрішньо­венного введення є варіантами вибору в гост­рих ­клінічних ситуаціях.

Такі ПЕП, як леветирацетам, ламотриджин, габапентин, окскарбазепін та топірамат, імовірно, не взаємо­діють з анти­агрегантами чи антикоагулянтами та не чинять вплив на функціональний прогноз після ­інсульту, як вважають дослідники [26].

Дані дослід­жен­ня впливу леветирацетаму і ­габапентину в осіб, які перенесли інсульт, підтвердили ­ефективність вказаних препаратів та їхню безпечність для таких па­цієн­тів [19, 2].

За результатами клінічних досліджень, як зазначають вчені, застосування ламотриджину і габапентину було ­дієвішим за карбамазепін в осіб літнього віку з епілеп­сією ­після інсульту [30].

У проспективному рандомізованому дослід­жен­ні за участю 64 пацієнтів з інсультом, які мали ­перший епілептичний напад, підтверджено, що ­учасники краще пере­носили лікування ламотриджином, ніж карбамазепіном, за відсутності суттєвих відмінностей щодо ­ефективності цих препаратів [11].

Як відомо, найрекомендованішими ­протиепілептичними препаратами для лікування пацієнтів з ­епілепсією ­після перенесеного інсульту, за даними дослід­жен­ня J. Ruiz-Gimenez etal. (2010), є леветирацетам, ламо­триджин і габа­пентин (як засіб додат­ко­­­­вої терапії).

Менш дієвим є застосування окскарбазепіну, фені­тоїну, топірамату, вальпроєвої кислоти, карбамазепіну. Наприклад, відомо про погану сумісність останнього з антико­агулянтами, що збільшує ризик остеопорозу та знижує ефективність застосування статинів.­При­значення ­таким пацієнтам бензодіазепінів, фено­барбіталу та примідону слід уникати.

Серцево-судинні захворювання

Ішемічна хвороба серця та інфаркт міокарда ­часто ­поєднуються з кардіоемболічними або ­гемодинамічними ішемічними інсультами. Гіпертрофія лівого ­шлуночка, спричинена артеріальною гіпертензією, також ­збільшує ризик епілептичних нападів.

Ще більшою частотою ­церебральних ускладнень характеризується ­дилатаційна кардіоміопатія, особливо в разі її поєднання з фіб­риля­цією передсердь [32].

Як зазначали дослідники, при інфекційному ендокардиті у 11 % хворих можуть розвиватися ­епілептичні напади через емболізацію септичним матеріалом, форму­вання церебральних абсцесів або розрив мікотич­них аневризм [35].

За даними епідеміологічних досліджень, частота соматичної коморбідності епілепсії порівняно із загальною популяцією є вищою для:

• захворювань серця — в 1,8-2,5 раза;
• серцевої недостатності — в 1,7 раза;
• артеріальної гіпертензії — в 1,9 раза;
• цукрового діабету — у понад 1,6 раза [10].

У Нідерландах результати дослід­жен­ня С. Kendir etal. (2018) за участю майже 68 тис. пацієнтів встановили, що серцево-­судинні захворювання найчастіше асоціюються з епілеп­сією (відношення ризиків [ВР] 4,09; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 3,29-5,10) і кардіальними аритміями (ВР 2,23; 95 % ДІ 1,99-2,50).

Наприклад, поширеність структурних захворювань ­серця серед осіб, що страждають на епілепсію, майже у 8 разів вища за загальну популяцію. Поєднання ­епілеп­сії та міокардіальної дисфункції може бути зумовлене вродже­ною структурною патологією серця, що нерідко зумовлюють кардіальні аритмії з ішемією мозку. ­Останні, ­своєю чергою, спричиняють емболії, які призводять до інсультів і розвитку постінсультної епілепсії [10].

Дослідники зауважують, що до розвитку серцево-­судинних захворювань та епілепсії також можуть призводити генетично детерміновані каналопатії із залученням Na+ каналів мозку та серця [28].

З епілептичними нападами, що являють ­собою ­серйозні стреси, у популяції цих пацієнтів можуть бути пов’язані:

• вегето-вісцеральні дисфункції [20];
• фатальні аритмії [18];
• синдром такоцубо (стрес-індукована кардіо­міопатія з дисфункцією верхівки та середніх сег­ментів міокарда), що може призвести до ­розвитку гострої серцевої недостатності [40];
• інфаркт міокарда [20].

Відомо, що серцеві аритмії є одними з найпоширеніших ускладнень і причин смерті у пацієнтів з епілепсію.

У дослід­жен­ні за участю 1 424 320 осіб з епілеп­сією експерти оцінювали тягар різних підтипів аритмій. ­Зокрема, було проаналізовано частоту аритмій, їхні гендерні відмінності за підтипами, результати ­лікування та ­прогнози щодо смертності.

Близько чверті (n = 277 230; 23,9 %) пацієнтів мали серцеві аритмії.

Найчастіше дослідники фіксували:

1) фібриляцію передсердь — у 9,7 %;

2) аритмії неуточненого генезу — у 7,3 %;

3) раптову зупинку серця — в 1,4 %;

4) атріовентрикулярну блокаду — в 1,2 %;

5) шлуночкову тахікардію — в 1 %.

Чоловіки частіше страждали як на серцеві аритмії загалом (відношення шансів: 1,1; р < 0,001), так і на ­аритмії, пов’язані із загрозою для життя.

Тож вчені дійшли висновку, що розроблення методів ранньої діагностики та оперативних терапевтичних заходів для зменшення негативних результатів лікування ­через супутні аритмії у пацієнтів з епілепсією є вкрай важливим завданням [8].

Серед пацієнтів з епілепсією виділяють групи осіб ­високого індивідуального ризику кардіоваскулярних ускладнень, зумовлених лікарськими препаратами, а саме:

• похилого та дитячого віку, із супутньою серцево-­судинною патологією (захворювання серця, аритмії, брадикардія < 50 ударів на хвилину);
• із генетичними ушкод­жен­нями іонних каналів ­серця (вроджений, зокрема латентний, і набутий синдром подовження інтервалу QT);
• з електролітним дисбалансом (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпоцинкемія);
• із низьким рівнем метаболізму («повільні» мета­­болізатори P450);
• із дисфункцією автономної нервової системи;
• із вираженими порушеннями функції печінки і ­нирок;
• які отримують одночасно препарати, що подовжують інтервал QT, і/або інгібують цитохром Р450 [29].

Необхідно також згадати про проблему раптової несподіваної смерті при епілепсії, частота якої у пацієнтів із цією недугою у 20 разів вища порівняно із загальною популяцією.

Дані численних досліджень протягом ­останніх років підтвердили її високе медичне та ­соціальне значення. ­Зокрема, доведено зв’язок такої смерті із гене­ралізованим тоніко-клонічним нападом, що свідчить ­про реальну ­потенційну загрозу життю пацієнтів за не­сприятливого фармакорезистентного перебігу хвороби [45].

У контексті з’ясування причинно-наслідкового ­зв’язку між генералізованим тоніко-клонічним ­нападами як основ­ним чинником ризику раптової ­несподіваної смерті при епілепсії та летальним кінцем ­після ­нього розглядають кілька ланок такого процесу: розлади ­центральних мозкових механізмів, надалі — порушення залежних від них дихальних і серцево-­судинних функцій, тобто руйнування так званих нейро-кардіо-респіра­торних ­зв’язків [21].

P. Ryvlin etal. (2013) на підставі даних ­спостереження за 16 випадками раптової несподіваної смерті при епілепсії описали послідовність подій так:

1) розвиток генералізованого тоніко-клонічного нападу з подальшою негайною та короткою фазою приско­реного ­дихання з переходом у брадипное;

2) брадикардія, пригнічення ­активності на ЕЕГ;

3) кінцеве апное й асистолія.

Отже, основні чинники раптової несподіваної смерті при епілепсії — порушення з боку дихальної, серцево-­судинної та центральної нервової систем — є тісно пов’язаними та взаємно обтяжуючими.

Протиепілептична терапія у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями

До кардіологічно безпечних і таких, що швидко стабілізують стан хворого ПЕП, належать леве­тирацетам, ­габапентин, тіагабін (в Україні не зареєстрований), вальпроєва кислота.

Тож для пацієнтів із хронічними стабільними серцевими ­хворобами слід підбирати ПЕП із низькою взаємодією з кардіо­логічними лікарськими засобами.

Як наголошує Н. М. Грицай (2015), слід уникати застосування таких препаратів, як:

• карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та його ­деривати, що є індукторами цитохрому Р450 у ­печінці;
• фенітоїн та вальпроєва кислота, яким притаманний високий ступінь зв’язування з протеїнами плазми.

За невідкладної терапії епілептичного ­статусу ­фенітоїн для внутрішньовенного введення може ­спричинити аритмії та гіпотонію. Цей ризик вищий, якщо в анамнезі є захворювання серця або якщо інфузія ­препарату здійснюється швидко.

У разі, якщо внутрішньовенне застосування ­фенітоїну необхідне пацієнтові із ­серцевими захворюваннями, швидкість інфузії не має ­перевищувати 10 мг/хв. Крім того, у таких пацієнтів слід ­проводити моніторинг електрокардіографічних ­показників та ­артеріального ­тиску. Внутрішньовенне застосування фенітоїну або фосфенітоїну протипоказане пацієнтам із тяжкими захворюваннями серця та атріо­вентрикулярною блокадою II або III ступеня [1].

Препарати вальпроєвої кислоти є хорошою альтернативою застосування фенітоїну, оскільки вони не спричиняють відхилень у частоті серцевих скорочень або артеріального тиску, навіть за швидкої внутрішньовенної інфузії.

Леветирацетам, судячи з наявних результатів досліджень, є безпечним для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, хоча даних щодо його ­використання для невідкладної допомоги бракує.

Бензодіазепіни можливо застосовувати за умови ретельного конт­ролю дихальної функції [27, 14, 25].

Деякі ПЕП, як зазначають дослідники, можуть викликати побічні ефекти з боку серцево-судинної ­системи. Найчастішими кардіоваскулярними ускладненнями при застосуванні протиепілептичної терапії є артеріальна ­гіпотензія й аритмія, особливо в разі швидкого ­введення парентеральних препаратів.

Власне, симпто­матичну серцеву блокаду було ­описано під час ­використання проти­епілептичних ­препаратів із вольтаж-­залежною блокадою натрієвих каналів, особ­ливо — карба­мазепіну [38].

Порушення серцевого ритму і провідності, особливо брадикардія та атріовентрикулярна блокада, є проти­показанням для призначення карбамазепіну, оскільки у пацієнтів, які приймали цей ПЕП, достовірно частіше спостерігали:

• синусову брадикардію; ­
• атріовентрикулярну блокаду і блокаду ніжок пучка Гіса;
• шлуночкову екстрасистолію;
• синдром слабкості синусового вузла.

У пацієнтів, що приймали вальпроати, достовірно час­тіше виникали синусова тахікардія та ­суправентрикулярна екстрасистолія.

Леветирацетам є препаратом вибору для лікування пацієнтів з епілепсією та кардіальними порушеннями, оскільки він не чинить вплив на діяльність серцево-­судинної системи, не взаємодіє з іншими препаратами, не має впливу на ферментативну систему ­печінки, не потребує титрування дози і, отже, дає можливість ­швидше скоротити частоту епілептичних нападів, а ­значить, і ризик фатальних аритмій [44].

Відповідно до оновлених 2013 р. настанов Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE, 2013), леветирацетам має найвищий рівень доказовості (А) за початкової монотерапії фокальних нападів у дорослих, а при лікуванні літніх пацієнтів (яким найчастіше притаманні коморбідні серцево-судинні захворювання) із ­фокальними епілептичними нападами таку ефектив­ність доведено для ламотриджину й габапентину.

За довгострокового протиепілептичного лікування ­пацієнтам із хворобами серця слід з обережністю застосовувати карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн та ­уникати їх використання в разі порушення атріовентрикуляр­ної провідності [17].

Прегабалін варто використовувати з обережністю особам із серцевою недостатністю внаслідок систолічної дисфункції лівого шлуночка [23].

Також, як зазначають автори окремих досліджень, необхідно уникати призначення ПЕП, що індукують ферменти, через їхні ­численні взаємодії з лікарськими засобами, які зазвичай використовують за серцево-судинних захворювань [26].

Рекомендованими ПЕП для таких пацієнтів є леветирацетам, ламотриджин, топірамат, препарати вальпроєвої кислоти та зонізамід. Габапентин може бути ­корисним як препарат додаткової терапії.

Висновки

вгору

Серед осіб з епілепсією поширеність супутніх захворювань, передусім цереброваскулярних і серцево-судинних, є суттєво вищою, ніж у загальній популяції.

Така коморбідність зумовлена як комплексними зв’язками патологій на структурному та функціональному рівнях, так і віковими особливостями цих пацієнтів.

Основною клінічною метою лікування пацієнтів з епілепсією є конт­роль нападів, проте призначаючи оптимальну фармакотерапію, обов’язково слід брати до ­уваги ­супутні пато­логії, потенційні побічні ефекти та взаємодії проти­епі­леп­­тичних препаратів з іншими ­лікарськими засо­бами.

Література

1. Adams B. D., Buckley N. H., Kim J. Y. et al. Fosphenytoin may cause hemodynamically unstable bradydisrhythmias. J Emerg Med. 2006. Vol. 30. P. 75-9.

2. Belcastro V., Costa C., Galletti F. et al. Levetiracetam in newly diagnosed late-onset post-stroke seizures: a prospective observational study. Epilepsy Res. 2008. Vol. 82, № 2-3. Р. 223-6.

3. Bentes C. et al. Post-stroke seizures are clinically underestimated. J. Neurol. 2017. Vol. 264. Р. 1978-1985.

4. Beghi E. et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia. 2010. Vol. 51. Р. 671-675.

5. Bryndziar T. et al. Seizures Following Ischemic Stroke: ­Frequency of Occurrence and Impact on Outcome in a Long-Term Population-Based Study. J. Stroke. Cerebrovasc Dis. 2016. Vol. 25. Р. 150-156.

6. Camilo O., Goldstein L. B. Seizures and epilepsy after ischemic stroke. Stroke. 2004. Vol. 35. Р. 1769-1775.

7. Cloyd J., Hauser W., Towne A. et al. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly. Epilepsy Res. 2006 Jan. Vol. 68, № 1. Р. S39-48.

8. Desai R., Rupareliya C., Patel U. et al. Burden of Arrhythmias in Epilepsy Patients: A Nationwide Inpatient Analysis of 1.4 Million Hospitalizations in the United States. Cureus. 2017 Aug 8. Vol. 9, № 8: e1550.

9. Forsgren L., Bucht G., Eriksson S., Bergmark L. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: a prospective population-based study. Epilepsia. 1996 Mar. Vol. 37, № 3. Р. 224-9.

10. Gaitatzis A., Carroll K., Majeed A. W., Sander J. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population. Epilepsia. 2004 Dec. Vol. 45, № 12. Р. 1613-22.

11. Gilad R., Sadeh M., Rapaport A. et al. Monotherapy of lamotrigine versus carbamacepine in patients with poststroke seizure. Clin Neuro­pharmacol. 2007. Vol. 30. Р. 189-95.

12. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE Subcommission on AED Guidelines. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013 Mar. Vol. 54, № 3. P. 551-63.

13. Hinnell C., Williams J., Metcalfe A. et al. Health status and health-related behaviors in epilepsy compared to other chronic conditions. A national population-based study. Epilepsia. 2010 (Article online in advance of print. Published Online: January 7 2010).

14. Hulhoven R., Rosillon D., Bridson W. E. et al. Effect of levetiracetam on cardiac repolarization in healthy subjects: a single-dose, randomized, placebo- and active-controlled, four-way crossover study. Clin Ther. 2008. Vol. 30, № 2. Р. 260-70.

15. Johnson E. L., Krauss G. L., Kucharska-Newton A. et al. Dementia in late-onset epilepsy: The Atherosclerosis Risk in Communities study. Neurology. 2020 Dec 15. Vol. 95, № 24: e3248-e3256.

16. Jungehulsing G. J., Heuschmann P. U., Holtkamp M. et al. Incidence and predictors of post-stroke epilepsy. Acta. Neurol. Scand. 2013. Vol. 127. Р. 427-430.

17. Kaul S., Meena A. K., Murthy J. M. Carbamazepine induced bradicardia. Neurol India. 2000. Vol. 48, № 4. Р. 403-4.

18. Kendir C., van den Akker M., Vos R., Metsemakers J. Cardiovascular disease patients have increased risk for comorbidity: A cross-sectional study in the Netherlands. Eur J Gen Pract. 2018 Dec. Vol. 24, № 1. Р. 45-50.

19. Kutlu G., Gomceli Y. B., Unal Y. et al. Levetiracetam monotherapy for late poststroke seizures in the elderly. Epilepsy Behav. 2008. Vol. 13. Р. 542-4.

20. Lotufo P. A., Valiengo L., Benseñor I. M., Brunoni A. R. A systematic review and meta-analysis of heart rate variability in epilepsy and antiepileptic drugs. Epilepsia. 2012 Feb. Vol. 53, № 2. Р. 272-82.

21. Manolis T., Manolis A., Melita, H., Manolis A. Sudden unexpected death in epilepsy: The neuro-cardio-respiratory connection. Seizure. 2019. Vol. 64. Р. 65-73.

22. Menon B., Shorvon S. D. Ischaemic stroke in adults and epilepsy. Epilepsy Res. 2009. Vol. 87. Р. 1-11.

23. Murphy N., Mockler M., Ryder M. et al. Decompensation of chronic heart failure associated with pregabalin in patients with neuro­pathic pain. J Card Fail. 2007. Vol. 13. Р. 227-9.

24. Naidech A. M., Kreiter K. T., Janjua N. et al. Phenytoin exposure is associated with functional and cognitive disability after subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2005. Vol. 36. Р. 583-7.

25. Nau K. M., Divertie G. D., Valentino A. K. et al. Safety and efficacy of levetiracetam for critically ill patients with seizures. Neurocrit Care. 2009. Vol. 11, № 1. Р. 34-7.

26. Patsalos P. N., Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003. Vol. 2. Р. 473-81.

27. Ramael S., Daoust A., Otoul C. et al. Levetiracetam intravenous infusion: a randomized, placebo controlled safety and pharmacokinetic study. Epilepsia. 2006. Vol. 47. Р. 1128-35.

28. Ravindran K., Powell K. L., Todaro M., O’Brien T. J. The pathophysiology of cardiac dysfunction in epilepsy. Epilepsy Res. 2016 Nov. Vol. 127. Р. 19-29.

29. Reilly J. G., Ayis S. A., Ferrier I. N. et al. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet. 2000 Mar 25. Vol. 355, № 9209. Р. 1048-52.

30. Rowan A. J., Ramsay R. E., Collins J. F. et al. New onset geriatric epilepsy. A randomized study of Gabapentin, Lamotrigine, and Carbamazepine. Neurology. 2005. Vol. 64. Р. 1868-73.

31. Ruiz-Gimenez J., Sanchez-Alvarez J.C., Canadillas-Hidalgo F., Serrano-Castro P. J. Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and other comorbidities. Seizure. 2010. Vol. 19. Р. 375-382.

32. Russell J. W., Biller J., Hajduczok Z. D. et al. Ischemic cerebrovascular complications and risk factors in idiopathic subaortic stenosis. Stroke. 1991. Vol. 22. Р. 1143.

33. Ryvlin P. Optimizing therapy of seizures in specific clinical situations. Are the exceptions the rule? Neurology. 2006. Vol. 67, № 4: S1-2.

34. Ryvlin P., Nashef L., Lhatoo S. et al. Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. The Lancet Neurology. 2013. Vol. 12, № 10. Р. 966-977.

35. Salgado A. V., Furlan A. J., Keys T. F. et al. Neurologic complications of endocarditis: a 12-year experience. Neurology. 1989. Vol. 39. Р. 173.

36. Strzelczyk A. et al. Costs, length of stay, and mortality of super-refractory status epilepticus: A population-based study from Germany. Epilepsia. 2017. Vol. 58. Р. 1533-1541.

37. Szaflarski J. P. et al. Incidence of seizures in the acute phase of stroke: a population-based study. Epilepsia. 2008. Vol. 49. ­Р. 974-981.

38. Takyanagi K., Hisauchi I., Watanabe J. et al. Carbamazepine-induced sinus node dysfunction and atrioventricular block in elderly women. Jpn Heart J. 1998. Vol. 39. Р. 469-479.

39. Tellez-Zenteno J.F., Matijevic S., Wiebe S. Somatic comor­bidity of epilepsy in the general population in Canada. Epilepsia. 2005. Vol. 46, № 12. Р. 1955-62.

40. Wan S., Liang J. Takotsubo cardiomyopathy: etiology, diagnosis, and optimal management. Research Reports in Clinical Cardiology. 2014. Vol. 5. P. 297-303.

41. Zelano J., Redfors P., Åsberg S., Kumlien E. Association between poststroke epilepsy and death: A nationwide cohort study. Eur Stroke J. 2016 Dec. Vol. 1, № 4. Р. 272-278.

42. Zöllner J.-P., Misselwitz B., Kaps M. et al. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) on admission predicts acute symptomatic seizure risk in ischemic stroke: a population-based study involving 135,117 cases. Scientific Report. 2020. Vol. 10. Р. 3779.

43. Грицай Н. М. Хвороби серцево-судинної системи та епілеп­сія. Здоров’я України. Неврологія. Психіатрія. Психотерапія. 2015 Березень. Вип. 5, № 1.

44. Литовченко Т.А., Гримайло В.Н. Кардиальные нарушения у пациентов с эпилепсией. Применение леветирацетама в терапии эпилепсии у пациентов с кардиальными нарушениями. Міжнародний неврологічний журнал. 2015. Вип. 1, № 71. Р. 19-24.

45. Мар’єнко Л.Б., Мар’єнко К. М. Раптова несподівана смерть при епілепсії: огляд літератури та власні спостереження. Запо­різький медичний журнал. 2019. Вип. 21, № 6. Р. 843-852.