Терапія селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну при депресії, що розвинулася після COVID‑19

Гострий респіраторний синдром, спричинений коронавірусом (COVID-19), може бути пов’язаний із психіатричними наслідками, зокрема розвитком депресії. З’являється все більше даних літератури щодо протизапальних і противірусних властивостей антидепресантів при лікуванні COVID-19. До вашої уваги представлено огляд статті M. G. Mazza et al. «Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression», опублікованої у виданні Eur Neuropsychopharmacol (2022 Jan; 54: 1–6), яка присвячена вивченню цього питання.

Із моменту спалаху пандемії коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19), спричинена вірусом SARS-CoV-2, призвела до понад 160 млн підтверджених випадків інфікування та понад 3 млн смертей. Інфекція SARS-CoV-2 — це поліорганне захворювання із широким спект­ром ознак, від безсимптомних до тяжких або летальних форм (Wiersinga etal., 2020).

Нині з’являється все більше наукових і клінічних доказових даних того, що, крім гострої симптоматики, COVID-19 небезпечний через розвиток довгострокових наслідків, які можуть мати вплив на багато систем ор­ганів (як це спостерігалося раніше й під час спалаху ­тяжкого гострого респіраторного синдрому [SARS] та близько­східного респіраторного синдрому [MERS], також спричинюваних коронавірусами) (Rogers etal., 2020; Gupta etal., 2020).

Зокрема, вчені виявили, що найпоширенішими довгостроковими нейропсихічними наслідками є депресія, тривога, втома, проблеми зі сном і когнітивні порушення. Усе це зумовлює потребу в розробленні консенсусу щодо врахування специфічних нейропсихічних наслідків при міждисциплінарному веденні пацієнтів із COVID-19 ­після гострого періоду захворювання.

Як зазначають дослідники, про клінічно значущу депресію повідомляли близько 30–40 % пацієнтів упродовж одного, трьох і шести місяців спостереження після COVID-19 (Mazza etal., 2020, 2021; Taquet etal., 2021). ­Цікаво, що протягом трьох місяців спостерігалася ­стійка депресивна симптоматика та паралельне зменшення ­ознак посттравматичного ­стресового розладу (ПТСР), тривоги й безсоння, що свідчить про специфічні ­тривалі наслідки у тих, хто пережив COVID-19, саме у вигляді симптомів депресії (Mazza etal., 2021).

Також було встановлено, що депресія, яка ­розвинулася у пацієнта після перенесеного COVID-19, може мати вплив на когнітивні показники постраждалого і повсякденне функціонування, погіршуючи тягар ­неінфекційного стану, асоційованого з психіатричною ­інвалідизацією (Mazza etal., 2020, 2021; Manning etal., 2021; Talman etal., 2021).

Імунна відповідь на інфекцію SARS-CoV-2 і ­пов’язане із цим серйозне системне запалення, ­ймовірно, є основним механізмом, що призводить до розвитку депресії. Наприклад, за результатами спостережного ­дослідження, яке тривало впродовж 1–3 місяців, тяжка депресія була асоційована із сильним системним запаленням, тоді як ліку­вання препаратами, що пригнічують цитокіни, під час гострої фази COVID-19 чинило захисний ефект ­проти депресії, пропорційний послабленню ­системного запалення (Mazza etal., 2020, 2021; Yuan etal., 2020; Benedetti etal., 2021).

M. G. Mazza etal. також наголошують, що за ­відсутності відомих тригерних чинників аномальні імунно-запальні «установки» нині вважають основними ­патогенетичними механізмами розвитку «ендогенної» депресивної психопатології (Gibney and Drexhage, 2013).

Крім того, з’являються також публікації, автори яких припускають наявність протизапальних та противірусних властивостей низки антидепресантів при лікуванні інфекції SARS-CoV-2, загалом опосередкованих їхньою дією на σ-1-рецептор і кислотно-церамідну систему кислої сфінгомієлінази (Gulbins etal., 2013; Hoertel etal., 2021; Lenze etal., 2020).

Попри вражаючу кількість перехворілих, нині бракує звітів про ефективність фармакологічного ліку­вання депре­сії після COVID-19.

Метою роботи M. G. Mazza etal. було описати ефекти лікування селективними інгібіторами зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС) у реальних умовах надання інтегрованої амбулаторної допомоги в однорідній групі пацієнтів, у яких розвинувся великий депресивний ­епізод протягом перших шести місяців після гострого ­перебігу COVID-19.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Вчені досліджували стан 60 пацієнтів (із них 27 чоловіків, середній вік 54,82 ± 14,17 року), у яких ­розвинувся великий депресивний епізод (згідно з критеріями Діаг­ностичного та статистичного посібника з психіатричних захворювань 5-ї редакції [DSM-5]) упродовж шести ­міся­ців після одужання від COVID-19 та очищення ­організму від SARS-CoV-2. Пацієнтів спостерігали в ­умовах реальної медичної практики (надання амбулаторної психіат­ричної допомоги).

Критерії включення та виключення

Серед критеріїв включення до дослідження: інфекція SARS-CoV-2, підтверджена позитивним результатом полі­меразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою в реальному часі; нещодавно призначене ­лікування ­антидепресантами. Критерії виключення: інші супутні психіатричні захворювання, зокрема розлади, пов’язані з уживанням психо­активних речовин; вагітність; ­серйозні медичні та неврологічні розлади; лікування антипсихотиками тривалої дії впродовж останніх трьох місяців; неконт­рольоване метаболічне захворювання або інше знач­не неконт­рольоване соматичне захворювання, яке чинить вплив на настрій.

Психіатри оцінювали клінічний стан пацієнтів, призначали належне лікування антидепресантами в разі клінічної потреби та вивчали тяжкість депресії за шкалою ­Гамільтона (HDRS) із 21 пунктів. Конкретні препа­рати СІЗЗС відбирали відповідно до стандартних протоколів лікування та рекомендацій Національного інс­титуту охорони здоров’я та клінічної досконалості Великої Британії (NICE).

Були зібрані соціодемографічні та клінічні дані пацієнтів, як-от вік, стать, анамнез психічних та афективних розладів, необхідність госпіталізації через тяжкий ­перебіг COVID-19, час між розвитком цього захворювання і встановленням діагнозу депресії, тип СІЗЗС. Тяжкість депресії за показниками HDRS оцінювали на початковій ­стадії та через чотири тижні від початку лікування.

За первинний результат брали оцінку ефективності ­лікування антидепресантами депресії, що розвинулася ­після перенесеного COVID-19. Вважалося, що пацієнти досягли відповіді на лікування, якщо показник за HDRS знижувався на 50 % після чотирьох тижнів лікування.

Крім того, було проведено статистичний аналіз для порів­няння групових середніх показників і частот (t-критерій Стьюдента, тест Пірсона, критерій хі-квадрат) із вивченням впливу клінічної та демографічної змінної на ефективність терапії антидепресантами.

Щоб дослідити зміни симптоматики депресії з плином часу, було проведено повторні аналізи варіацій для перехресних досліджень (ANOVA) (відповідно до статі, анам­незу психічних та афективних розладів, типу засто­со­вуваного антидепресанту), зважаючи на ­показники за HDRS на початку та після чотирьох тижнів ­лікування антидепресантами.

Усі статистичні аналізи виконували за допомогою ­комерційно доступного програмного ­пакета (StatSoft Statistica 12, Талса, Оклахома, США) із дотриманням стандартних обчислювальних процедур у контексті загаль­ної лінійної моделі.

Результати дослід­жен­ня

Пацієнти отримували терапію сертраліном (n = 26), циталопрамом (n = 18), пароксетином (n = 10), флувоксаміном (n = 4) і флуоксетином (n = 2) у середніх дозах, еквівалентних 30,66 ± 7,27 мг флуоксетину. Зокрема, психі­атричні захворювання в анамнезі виявлено в 36 пацієнтів, у 30 з них раніше діагностували розлад настрою (24 випадки великого депресивного розладу та шість випад­ків біполярного афективного розладу), у шести — тривожний розлад (у трьох панічні атаки та ще у трьох генералізовані тривожні розлади). Відомо, що 55 (92 %) із 60 пацієнтів досягли клінічної відповіді на лікування антидепресантами.

Клініко-демографічні характеристики пацієнтів, як зазначають дослідники, не мали впливу на частоту ­відповіді. Так, порівняно з вихідним рівнем до закінчення ­чотирьох тижнів періоду спостереження у пацієнтів фіксували значуще зниження із часом показника за HDRS (базове значення — 23,37 ± 3,94 бала, після лікування — 6,71 ± 4,41 бала, критерій Фішера [F] = 618,90; p < 0,001), незалежно від статі (взаємодія час / стать: F = 0,78; p = 0,381), попереднього психіатричного анамнезу (взаємо­дія час / ­історія психіатричних захворювань: F = 0,01; p = 0,917), поперед­нього анамнезу розладів настрою (F = 0,26; p = 0,609) та типу СІЗЗС (F = 1,18; p = 0,316).

Обговорення

У більшості пацієнтів із великим депресивним епі­зодом, що розвинувся після COVID-19, спостерігалося швидке досягнення антидепресивного ефекту при лікуванні ­СІЗЗС. Рівень відповіді становив 89 і 95 % у пацієнтів із попередньою історією психіатричних ­захворювань і без неї відповідно. Це свідчить, що й за повторних епізо­дів вели­кої депресії, спровокованих COVID-19, ­пацієнти ­мають однаково хорошу відповідь на ­стандартне ­лікування антидепресантами.

Проте, відповідно до загально­відомих даних, серед паці­єнтів із депресією, які ­отримують терапію антидепресан­тами, рівень відповіді на лікування є помірним (40–60 %), а ремісії досягає ­менша кількість пацієнтів (30–45 %) із розладами настрою в анамнезі (Fava, 2003).

Депресію, як зазначають дослідники, було ­зареєстровано у 30–40 % тих, хто пере­хворів на COVID-19, і виявлено, що вона зберігається із часом (Nalbandian etal., 2021). Пато­фізіологія нейро­психічних наслідків COVID-19 зага­лом зумовлена тяжким системним запаленням і подальшим нейрозапаленням (Troyer etal., 2020).

Хоча нині бракує переконливих доказів прямої нейроінвазії SARS-CoV2, дані патологоанатомічних досліджень демонструють, що пов’язане з інфекцією SARS-CoV-2 системне запалення може спричинити ­пошкод­жен­ня паренхіми мозку та судин унаслідок порушення гематоенцефалічного і гематолікворного бар’єрів із подальшим розвитком запалення в центральній нервовій системі (Reichard etal., 2020).

Як відомо, депресія асоційована із запаленням, ­зокрема активацією мікроглії, зміною нейротрансмісії, ­активацією індолеамін-2,3-діоксигенази 1 і подальшим зниженням вмісту серотоніну, а також окисним стресом (Miller and Raison, 2016).

Вчені зауважують, що пацієнтам із ­депресією притаманні вищі рівні маркерів запалення, як-от периферичні цитокіни, хемокіни та білок гострої фази, і показники аналізу крові, характерні для ­запалення (Mazza etal., 2018).

У цьому контексті можна ­припустити, що інфекція SARS-CoV-2 здатна призвести до хроніч­ного запалення, яке спричинятиме тривалу депресивну симпто­матику. Раніше автори також виявили, що тяжкість депресії, яка розвинулася через один і три місяці після перенесеного COVID-19, можна було передбачити за базо­вим індексом системного імунного запалення (Mazza etal., 2020, 2021).

Цей результат підтверджує дані B. Yuan etal. (2020), які повідомили про тяжчу форму депресії у пацієнтів, що одужували після COVID-19, за вищого вмісту в них Toll-подібних рецепторів.

Крім того, M. G. Mazza etal. виявили захисну дію антагоністів рецепторів інтерлейкіну (ІЛ)-1β та ІЛ-6 проти депресії, яка розвинулася після пере­несеного COVID-19, що, можливо, пов’язано з їхнім впливом на зниження базового індексу системного імунного запалення (Benedetti etal., 2021).

Тому вчені припускають, що COVID-19 може спричиняти тривале системне запалення, яке, своєю чергою, може призвести до розвитку тривалої депресії.

Потенціюючи нейротрансмісію серотонінових рецепторів (5-HT), СІЗЗС можуть безпосередньо протидіяти опосередкованим індолеамін-2,3-діоксигеназою 1 згубним ефектам запалення, зменшуючи нейротрансмісію 5-HT, а також, можливо, модулюючи метаболізм триптофану та знижуючи рівні ексайтотоксину хінолінової кислоти, як було представлено на тваринних моделях асоційованої із запаленням поведінки, схожої на депресію (Eskelund etal., 2017).

До того ж усе більше даних сьогодні свідчать, що лікування анти­депресантами може зменшувати вміст периферичних маркерів запалення, зокрема ІЛ-10 і ІЛ-6, фактора некрозу пухлини α, хемокіну (мотив C–C) ліганда-2, особливо тісно пов’язаних із тяжкістю перебігу COVID-19 (Köhler etal., 2018).

Низка авторів нині вважають, що антидепресанти є потенційно корисними для лікування COVID-19, ­оскільки їх застосування зменшує ризик інтубації або смерті незалежно від характеристик пацієнта, клінічних і ­біологічних маркерів тяжкості захворювання та ­використання ­інших психотропних препаратів (Hoertel etal., 2021; Lenze etal., 2020).

Як відомо, СІЗЗС та інші класи антидепресантів можуть інгібувати кислотно-церамідну ­систему кислої сфінгомієлінази (Gulbins etal., 2013). Цей ефект запобігає інфікуванню епітеліальних клітин SARS-CoV-2 і знижує ризик інтубації або смерті пацієнтів, госпіталізованих через тяжку форму COVID-19 (Carpinteiro etal., 2020; Hoertel etal., 2021).

Флувоксамін, стимулюючи рецептор σ-1, зменшує системне запалення і може запобігати розвитку «цитокіновому шторму», який спостерігається при тяжкому перебігу COVID-19, поліпшуючи в такий спосіб прогноз для таких пацієнтів (Lenze etal., 2020).

За даними доклінічних досліджень, флуоксетин і флувоксамін також можуть чинити прямий противірусний вплив на SARS-CoV-2, можливо, завдяки своїм лізосомо­тропним властивостям (Zimniak etal., 2021).

СІЗЗС ­також залучені до процесу пригнічення активації тромбо­цитів (Schlienger and Meier, 2003).

Висновки

M. G. Mazza etal., підсумовуючи, наголошують, що всі описані вище механізми дії можуть сприяти швидкому ефекту лікування СІЗЗС, який спостерігали в межах представленого дослід­жен­ня.

Дія антидепресантів може бути безпосередньо спрямована проти нейрозапалення, зумовленого SARS-CoV-2 і пов’язаного з депресією, яка розвинулася у пацієнтів після COVID-19, та проти його згубного впливу на серотонінергічну нейротрансмісію. Отримані результати, на думку авторів, слід розглядати в контексті певних обмежень.

По-перше, спостережний план дослід­жен­ня обмежує можливість узагальнення висновків. Крім того, відсутність конт­рольної групи пацієнтів із депресією, які не пере­хворіли на COVID-19 та отримували терапію антидепресантами, невеликий розмір вибірки, а також ­моноцентричні умови дослід­жен­ня свідчать про те, що отримані результати слід розглядати як попередні. Тож є потреба у про­веденні багатоцентрових масштабніших дослід­жен­ь на кшталт випадок–конт­роль.

По-друге, у дослідників не було змоги оцінити запальний статус пацієнтів під час лікування депресії, яка розвинулася після перенесеного COVID-19, тому ­неможливо підтвердити, чи може бути відповідь на антидепресант зумовлена саме зменшенням системного запалення.

Отже, зважаючи на поширеність великого депресив­ного епізоду ­після пере­несеного COVID-19 та того ­факту, що нелікований психічний розлад пов’язаний із несприятливими клінічними результатами, зниженою ­відповіддю на анти­депресанти та підвищеним ризиком смертності від усіх причин, автори пропонують регулярно оціню­вати психопатологічний стан пацієнтів, які ­перехворіли на COVID-19, щоб мати ­змогу швидко діаг­ностувати ­депресію та призначати ­відповідну фармакотерапію для зменшення тягаря захворювання та пов’язаних із ним ­років життя з інвалідністю.

Підготувала Наталія Купко

Повні посилання на джерела знаходяться в редакції.

Сприятливий профіль сертраліну щодо впливу на когнітивні функції та кардіобезпеки

Сертраліну, на додаток до пригні­чення зворотного захоплення серотоніну, притаманні два потенційно ефективні механізми дії, які відрізняють його від ­решти представників селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну: він інгі­бує зворотне захоплення ­дофаміну ­через вплив на транспортер ­дофаміну (DAT), а також зв’язується з ­рецепторами ­сигма-1 (σ-1). Клінічне значення зворотного захоплення дофаміну сертраліном невідоме, хоча терапія препаратом підвищує рівень енергії, поліпшує мотивацію та концентрацію. Пригнічувальна дія на DAT слабша, ніж інгібування транс­портера ­серотоніну (SERT), тому деякі експерти припуска­ють, що її недостатньо для клінічної значущості. Хоча, ймовірно, достатньо пригнічення DAT навіть незначною мірою для поліпшення енергії, мотивації та концентрації, особливо в ­поєднанні з іншою дією, наприклад ­пригніченням SERT. Вплив сертраліну на ­рецептори σ-1 може сприяти анксіолітичній дії, а також бути корисним для ­пацієнтів із ­депресією, що ­супроводжується психо­тичними симптомами (Stahl, 2013).

Пацієнти з великим депресивним розладом (ВДР) часто страждають на когнітивну дисфункцію. Зокрема, у кількох клінічних дослід­жен­нях було виявлено прокогнітивний ефект антидепресантів (АД) при ВДР. У систематичному ­огляді з метааналізом даних дев’яти рандомізованих конт­рольованих плацебо досліджень (загалом 2 тис. 550 учасників) J. D. Rosenblat etal. (2015) оцінювали ефективність АД (зокрема, сертраліну) щодо різних доменів когнітивного функціонування пацієнтів із ВДР. Терапія сертраліном мала позитивний вплив на показники швидкості психомоторних реакцій та відстроченого відтворення слів (зміни середнього значення становили 0,16 і 0,24; 95 % довірчі інтервали 0,05–0,27 і 0,15–0,34 відповідно). Крім того, встановлено тенденцію до поліпшення когнітивного конт­ролю та виконавчої функції, проте без статистичної значущості (Rosenblat etal., 2015).

J. Huang etal. (2018) вивчали ефективність застосування низки АД для лікування пацієнтів із ВДР за клінічними даними 6-місячного проспективного ­обсерваційного дослід­жен­ня, яке налічувало 1 тис. 549 пацієнтів. Як зазначають дослідники, було продемонстровано, що терапія сертраліном сприяла значущому поліпшенню показників за шкалою оцінювання ­загального клінічного враження щодо тяжкості захворювання (CGI-S): із 4,5 ± 0,6 до 2,02 ± 1,08 бала; за швидким опитувальником щодо ­депресивної симптоматики (QIDS-SR16): із 14,2 ± 5,0 до 3,40 ± 3,33; за шкалою ­ін­валідності Шихана (SDS): із 17,4 ± 6,3 до 4,00 ± 4,75; за Європейсь­ким опитувальником якості ­життя (EuroQoL-5D): із 0,46 ± 0,34 до 0,90 ± 0,15 та за візуальною аналоговою шкалою для оцінювання стану здоров’я (­EQ-VAS): із 43,6 ± 27,5 до 73,7 ± 27,7; p < 0,0001 для всіх показників.

Клінічної ремісії досягли 59,8 % пацієнтів, функціональної ремісії — 47,2 %, повного одужання — 44 %. Пацієнти, які приймали сертралін, мали дещо вищу ­частоту супутніх захворювань (36 %, тоді як цей показник для інших видів лікування становив 23–26,8 %), ­проте, за деякими з ­показників терапія сертраліном була ефективнішою, ніж есциталопрамом, флуоксетином і пароксетином (Huang etal., 2018).

Згідно з настановами Національної служби охорони здоров’я Великої Британії (NHS) щодо ведення пацієнтів із депресією, сертралін є препаратом першої лінії для лікування депресив­ного розладу (NHS, 2017). Власне, завдяки його ефективності та безпеці, зокрема незначної схильності до міжлікарських взаємодій, зазначено, що слід ­віддавати перевагу призначенню ­сертраліну пацієнтам віком від 65 років; ­особам із коморбідними генералізованим тривожним, соціальним тривожним, пост­травматичним ­стресовим та обсесивно-компульсивним розладами, епілепсією, підвищеним ризиком суїциду; пацієнтам із серцево-­судинними захворюваннями та подовженим скоригованім інтервалом QTc; особам із захворюваннями нирок (NHS, 2017).

У керівництві Європейського товариства кардіологів (ESC, 2018) щодо лікування депресії та ішемічної хвороби ­серця зазначено, що сертралін є препаратом вибору в пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (Vaccarino etal., 2020).Як відомо, ВДР фіксують у 15–23 % ­пацієнтів із гострими коронарними синдромами і є незалежним чинником ризику захворюваності та смертності. A. H. Glassman etal. (2002) ­оцінювали безпеку та ефективність терапії сертраліном у 369 пацієнтів із ВДР (64 % чоловіків; середній вік 57,1 року; середній показник за шкалою депресії Гамільтона [HAM-D] 19,6 бала), 74 % із яких нещодавно перенесли гострий інфаркт міокарда, а 26 % були госпіталізовані з приводу нестабільної стено­кардії впродовж останніх 30 днів.

Протягом перших шести тижнів лікування пацієнти отримували сертралін у дозуванні 50 мг/добу або ­плацебо. ­Залежно від клінічної відповіді та пере­носимості дозу можна було збільшити до 100 мг/добу наприкінці 6-го тижня, до 150 мг/добу — на 10-му тижні та до максимальної 200 мг/добу — на 12-му тижні. Статистично значущої різниці щодо показників електрокардіо­графії між пацієнтами, які отримували сертралін або плацебо, не було. У групах терапії сертраліном і приймання плацебо на вихідному рівні та після 16 тижнів лікування показники артеріального тиску (АТ) та параметри електрокардіографії суттєво не різнилися: систолічний АТ становив 124 ± 17 і 126 ± 20 мм рт. ст. та 127 ± 18 і 130 ± 21 мм рт. ст. відповідно; діастолічний АТ 74 ± 10 і 74 ± 10 мм рт. ст. та 76 ± 10 і 77 ± 11 мм рт. ст. відповідно; частота серцевих скорочень 65 ± 13 і 65 ± 14 уд./хв та 64 ± 12 і 66 ± 12 уд./хв відповідно; тривалість інтервалу PR167 ± 27 і 172 ± 26 мс та 167 ± 27 і 173 ± 26 мс відповідно; тривалість ­комплексу QRS97 ± 19 і 98 ± 21 мс та 98 ± 20 і 98 ± 22 мс відповідно; тривалість інтервалу QTc 420 ± 45 і 424 ± 35 мс та 418 ± 27 і 419 ± 31 мс відповідно. Також не було відмінностей між пацієнтами із групи високого ризику (із вихідною фракцію викиду < 30 %).

Отже, сертралін є безпечним та ефективним засобом лікування рецидивної депресії у пацієнтів із нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або нестабільною стенокардією (Glassman etal., 2002).

Підготувала Наталія Купко