Застосування тівортіну (L-аргініну) в ранньому відновному періоді у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом

Гостре порушення мозкового кровообігу сьогодні вважається глобальною епідемією. За останні 30 років поширеність інсульту зросла на 113 %, причому серед праце­здатного населення — на 25 %, смертність — на 36 %, інвалідизація — на 73 %. За даними Всесвітноьої ­організації охорони здоров’я (ВООЗ), інсульт й надалі є другою причи­ною смерті (12 % серед усіх смертей) і головним чинником інвалідності ­серед усіх захворювань. У більшості ­розвинутих країн профілактика та лікування ­гострого порушення мозко­вого кровообігу (ГПМК) є на офіційному рівні ­пріоритетним завданням у галузі охорони здоров’я, зважаючи на ­складні соціально-економічні наслідки інсульту [10, 11].

Нині відомо про ключове значення ендотеліальної дисфункції судин головного мозку у розвитку церебровас­кулярної патології, а також роль інших змін, як-от ­стеноз, тромбоз, емболія й оклюзія позачерепних і внутрішньочереп­них судин [5, 6, 7]. У декількох проспективних ­дослід­жен­нях зазначено, що у пацієнтів з ішемічним ­інсультом ­виявлено підвищення судинного тонусу при одно­часному зниженні вазо­дилятаційної здатності судин через недостатню кількість ендогенного оксиду азоту (NO) [7, 8, 9]. Цю функцію судин можна нормалізувати або й навіть підвищити ­завдяки введенню екзогенного L-аргініну. За теорією енантіомерів і рацематів саме ­лівообертальні ізомери забезпечують максимальну біодоступніссть та клінічну ефективність [1, 2].

Амінокислота L-аргінін є важливим базовим субстратом для синтезу судинного NO. Більшість дослідників визнає ефективність застосування L-аргініну як стимуля­тора продукування оксиду азоту та ­збільшення ендотелій­залежної вазодилатації як при короткостроковому, так і при ­тривалому застосуванні [1, 2, 8, 9]. Вазоди­латація важливих мозко­вих судин опору спричинює зростання середньої швидкості крово­току у великих суди­нах. Такі зміни ­можна дослідити за допомогою транс­краніальної доплерографії [4, 5, 6]. Мета дослід­жен­ня — вивчення впливу тівортіну (L-аргініну) на показники церебральної гемодинаміки у ­пацієнтів із гост­рим ішемічним ­інсультом у ранньому відновному періоді.

Матеріали та методи дослідження

У дослід­жен­ні брали участь 40 пацієнтів (26 ­чоловіків і 14 жінок), які перенесли гострий ішемічний ­інсульт та проходили лікування в Одеській обласній ­лікарні. ­Дослід­жен­ня проводили згідно з принципами Гельсінської декларації, усі пацієнти надали письмову ­інформовану ­згоду про участь у ньому. Додатково до стандартних схем ­лікування всі ­пацієнти отримували ­препарат Тівортін (аргі­ніну гідрохлорид 42 мг/мл), який вводили із 4-го дня ­після початку події (ГПМК) по 100 мл довенно крап­линно раз на добу протягом 10 днів і надалі внутрішньо розчин оральний (Тівортін Аспартат 200 мг/мл) під час їжі по 10 мл ­двічі на добу впродовж 20 днів. Стан церебрального кровотоку визначали за ­допомогою методу транскраніальної доплерографії у стані спокою, яке проводили за стандартною методикою на ­апараті «XARIO SSA66OA» («TOSHIBA», Японія) в динаміці ­лікування: на момент госпіталізації та при ­виписці ­пацієнта зі стаціо­нару [3, 4]. Проведено оцінювання харак­теристик ­середньої ­мозко­вої артерії, передньої мозкової арте­рії, зад­ньої мозко­вої артерії, основної артерії та ­сегменту V4 хребтової артерії. Зокрема, проводили аналіз середньої лінійної швидкості кровотоку; а також вираженість змін тонусу артеріальних судин і периферичного опору за показником індексу цирку­ляторного опору / індексу резистентності.

Зокрема, ГПМК у ­басейні лівої середньої мозкової артерії було у 20 пацієнтів (50 %), у басейні правої середньої мозкової артерії — у 10 пацієнтів (25 %) і ГПМК за ішемічним типом у вертебро-базилярному басейні — у 10 пацієнтів (25 %). Спочатку отримані показники аналізували серед усіх паці­єнтів (n = 40), а далі — ­залежно від лока­лізації: на боці ураження (n = 30); на протилежному до ураження боці (n = 30); а також окремо для ­групи, у яких ураження було в ділянці вертебро-базилярного басейну (n = 10). Отримані дані представлено у вигляді середнього арифметичного та похибки (М ± SE). Відмінності між групами порівнювали за допомогою парного t-критерію Стьюдента. Статистично ­достовірною між ­порівнюваними групами вважали різницю p < 0,05.

Результати дослідження

Додавання L-аргініну до терапії пацієнтів, які ­перенесли гострий ішемічний інсульт, сприяло поліпшенню реакції кровотоку в загальній групі (n = 40), зокрема збільшенням середньої лінійної швидкості кровотоку, і свідчило про відновлення резерву вазодилатації артеріол на гіперкапнію. Найімовірніше, така реакція стала позитивною завдяки відновленню здатності артеріол до вазодилатації (табл. 1).

Таблиця 1. Середні показники стану церебрального кровотоку у всіх пацієнтів до та після лікування (М ± SE)

Призначення вазодилятатора L-аргініну ­сприяло розширенню судин, що своєю чергою підвищило швидкість кровотоку в капілярах і доведено збільшило середню ­лінійну швидкість кровотоку в усіх судинах: у ­сегменті V4 хребтової артерії на 30,0 % (від 54,34 ± 3,17 см/с на момент госпіталізації до 70,62 ± 4,86 см/с на день ­виписки; р = 0,01); в основній артерії — на 25,5 % (р = 0,01); у зад­ній мозковій артерії — на 8,8 % (р = 0,02) та у ­се­ред­­ній мозковій артерії — на 8,7 % (р = 0,048). Оцінюючи швидкість кровотоку в цереб­ральних судинах на боці ураження у пацієнтів з ішемічним інсультом (n = 30: 20 пацієнтів зліва + 10 паці­єнтів справа), встановлено, що найвищим показник ліній­ної швидкості крово­току був у середній мозковій артерії: 91,00 ± 4,09 см/с до лікування зі зростанням на 16,4 % до рівня 105,90 ± 5,09 см/с після терапії (р = 0,03) (рис. 1).

Рисунок 1. Динаміка показника середньої лінійної швидкості кровотоку в церебральних судинах на боці ураження у пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровобігу

Аналіз динаміки лінійної швидкості кровотоку інших ­судин на боці ураження продемонстрував істотне ­зростання цього показника (на 34,0 %) у сегменті V4 хребтової артерії: з 47,77 ± 4,55 см/с до 64,00 ± 3,86 см/с (р = 0,01) та на 34,7 % в основній артерії: із 55,5 ± 4,79 см/с до 74,78 ± 4,64 см/с (р = 0,01). Зростання показника серед­ньої лінійної ­швидкості крово­току в задній ­мозковій ­артерії було дещо нижчим — на 9,2 % (від 63,78 ± 2,24 см/с до 69,67±1,52 см/с), проте суттєвим (р = 0,03). Значних змін щодо індексу резистентності у цих судинах не спо­стерігали — він був у межах 0,58-0,63 до ­лікування та 0,63-0,68 після терапії (р > 0,05).

У судинах на протилежному до ураження боці лінійна швидкість кровотоку в середній мозковій артерії також мала найбільше значення, порівняно з іншими судинами у пацієнтів із ГПМК, як до (84,56 ± 4,16 см/с), так і ­після (100,8 ± 6,68 см/с) лікування, із суттєвим зростання ­після проведеної терапії на 19,2 % (р = 0,04) (рис. 2). Найменшою лінійна швидкість кровотоку до ­лікування була в основній артерії (55,5 ± 4,79 см/с) та в сегменті V4 хребтової артерії (56,46 ± 5,63 %), проте в цих судинах ­згаданий показник і мав найбільше значення росту: на 34,7 % в основ­ній артерії (до 74,78 ± 4,64 см/с; р = 0,01) та на 29,4 % у сегменті V4 хребтової артерії (до73,07 ± 5,88 см/с; р = 0,046). У зад­ній мозковій ­артерії значного зростання лінійної швидкості кровотоку не вияв­лено (р = 0,50). ­Індекс резистентності у мозкових судинах на боці, протилежному до ураження, у пацієнтів із ГПМК незначно коливався і був на момент госпіталізації ­0,53-0,63; при виписці зі стаціонару — 0,62-0,65 (р > 0,05). ­Оцінювання показників динаміки середньої лінійної швидкості крово­току в пацієнтів із ГПМК за ішемічним ­типом у вер­тебро-базилярному басейні ­продемонструвало суттєві зміни у ­більшості церебральних судин (табл. 2).

Рисунок 2. Динаміка показника середньої лінійної швидкості кровотоку церебральних судинах на протилежному боці від ураження у пацієнтів із гострим порушенням мозкового  кровобігу

Таблиця 2. Середні показники стану церебрального кровотоку в пацієнтів із гострим порушенням мозкового ковообігу за ішемічним типом у вертебро-базилярному басейні до та після лікування (М ± SE)

До лікування середній показник лінійної швидкості крово­току в сегменті V4 хребтової артерії становив 60,78 ± 3,2 см/с, тоді як після лікування він зріс на 21,6 % і дорівнював 73,89 ± 4,07 см/с (р = 0,01). Зростання ліній­ної швидкості кровотоку в основній артерії у цих ­пацієнтів було на 16,5 % (від 68,00 ± 3,35 см/с до 79,20 ± 3,81 см/с, р = 0,03 ­відповідно), у задній мозковій артерії — на 8,0 % (від 64,90 ± 1,55 см/с до 70,10 ± 1,92 см/с, р = 0,04 відповідно).

Значення середньої лінійної швидкості ­кровотоку в середній мозковій артерії суттєво не різнилось ­після прове­деного лікування. Так само, як і середні дані ­індексу ­резистентності (р > 0,05).

Висновки

Застосування L-аргініну за наведеною схемою у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом мало позитивний вплив на параметри мозкового кровотоку, а саме в ­басейні середньої мозкової артерії збільшило середню лінійну швидкість кровотоку в усіх чотирьох досліджуваних цереб­ральних судинах (р < 0,05), у вертебро-базилярному басейні  — у зад­ній ­мозко­вій артерії, в сегменті V4 хребтової артерії та в основній артерії (р < 0,05). Не було доведено суттєвих змін протягом лікування щодо ­індексу резистентності, що може пояснюва­тись тим, що його значення ще до лікування у більшості пацієнтів перебувало в межах конт­рольних значень.

Отже, додавання L-аргініну до стандартної терапії ГПМК сприяє відновленню вазодилататорних ­механізмів ауторегуляції мозкового кровотоку та збільшує ефективність функціонування церебрального ендотелію.

Література

1. Quyyumi A. A., Dakak N., Diodati J. G. et al. Effect of l-arginine on human coronary endothelium-dependent and physiologic vasodilation. J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 30. Р. 1220-1227.

2. Lerman A., Burnett J. C.J., Higano S. T.et al. Long-term l-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans. Circulation 1998 Vol. 97. Р. 2123-2128.

3. Valdueza J. M., Schreiber S. J., Roehl J.-E., Klingebiel R. Neurosono­logy and Neuroimaging of stroke. Thieme Second edition. 2016. 768 P.

4. Свистов Д. В. Новые способы оценки функционального состо­яния мозгового кровообращения с применением транскраниальной допплерографии. СПб. : ВМА, 1998. С. 60.

5. Локян А. Б. Диагностическое и прогностическое значение вариабельности параметров мозгового кровообращения при ­церебральной ишемии : дис. … канд. мед. наук.  СПб., 2002. С. 160.

6. Транскраниальная допплерография в нейрохирургии / Б. В. Гайдар и др., В. Б. Семенютин, В. Е. Парфенов, Д. В. Свистов. СПб. : Элби, 2008. 281 c.

7. Peterson E. C., Wang Z., BІРtz G. Regulation of cerebral blood flow. International J of Vascular Medicine. 2011. DOI: 10.1155/2011/823525.

8. Pretnar-Oblak J. Cerebral endothelial function determined by cerebrovascular reactivity to L-Arginine. BioMed Reserch International. 2014, Article SD601515, 8 p. dx.doi.org/10.1155/2014/ 601515.

9. Zimmermann C., Wimmer M., Haberl R. L. L-arginine-mediated vasoreactivity in patients with a ІРsk of stroke. Cerebrovascular Diseases, 2004. Vol. 17, № 2-3. Р. 128-133.

10. World Stroke Organization. World stroke campaign. URL : http://www.worldstrokecampaign.org.

11. Kahle K. T., Simard J. M., Staley K. J. et al. Molecular Mechanisms of Ischemic Cerebral Edema: Role of Electroneutral Ion Transport. Physiology. 2009. Vol. 24, № 4. Р. 257-265.