Комбінована терапія антипсихотиками: pro et contra

Багато пацієнтів із шизофренією не задоволені ефективністю монотерапії, що є стимулом продовжувати пошуки оптимальних схем терапії, ­зокрема одночасного використання двох і більше анти­психотиків [1]. Серед причин, які змушують лікарів вдаватися до політерапії, найчастішою є слабка відповідь на монотерапію (52,8 %) [2]. Задля досягнення кращої терапевтичної відповіді на практиці є поєднання двох (наприклад, хлорпромазин і флуфеназин, хлорпромазин і оланзапін, рисперидон і клозапін), трьох (галоперидол, клозапін та зуклопентиксол), та навіть ­чотирьох антипсихотиків (хлорпромазин, прометазин, галоперидол та зуклопентиксол) [2, 3].

Стрімко зростає і використання поліфармакотерапії антипсихотиками при тривалому лікуванні хвороби Альц­геймера — за період із 2005 р. до 2011 р. ­застосування ≥ 2 антипсихотиків через декілька років після встановлення діагнозу зросло з 5,9 до 18,3 % [4]. Водночас комбі­нування антипсихотиків є складною справою, яка потребує врахування багатьох чинників, як-от: адекватність дозування та тривалості; взаємодія між препаратами; здатність пацієнта оплачувати додатковий антипсихотич­ний препарат та ін. Одним із чинників, що ускладнюють підбір оптимальної схеми терапії, є метаболічні порушення, які часто виникають у пацієнтів, що приймають анти­психотичні препарати. Антипсихотики другого ­покоління можуть призводити до метаболічних змін, як-от збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну [5]. Причому найефективніші препарати для зниження психотичної симптоматики (оланзапін і клозапін) водночас пов’язані із найвищим ступенем метаболічних порушень [6].

Відтак актуальним питанням стає такий підбір препаратів для політерапії, який забезпечив би максимальну ефективність щодо зменшення тяжкості симптоматики і заразом був пов’язаний із мінімальною частотою побічних дій. Після зіставлення профілей ризиків пацієнта та антипсихотиків залишається не так багато опцій терапії, для більшості побічних ефектів однією з них є призначення арипіпразолу [7]. У літературі наявні також дані щодо можливого позитивного ефекту терапії при додаванні арипіпразолу до схеми лікування оланзапіном [8].

У цій статті на прикладі комбінування оланзапіну та арипіпразолу проаналізовано сильні та слабкі ­сторони антипсихотичної політерапії.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Пошук даних відбувався з використанням баз даних PubMed, APA PsychNET та Google Scholar українською та англійською мовами за комбінацією слів «antipsychotic polypharmacy», «antipsychotic combination», «оланзапін/olanzapine», «арипіпразол/aripiprazole», «olanzapine and aripiprazole combination» без обмеження щодо дати та дизайну дослід­жен­ня.

Для визначення додаткових досліджень також були проаналізовані списки літератури з отриманих статей. Останній пошук літературних джерел відбувся 15.12.2020. Зважаючи на те, що дослід­жен­ня, які увійшли до огляду, мали різний дизайн і методологію, був представлений якісний опис ефективності та побічних ефектів комбінованої фармакотерапії.

Результати дослід­жен­ня

Питання переваг політерапії порівняно з ­монотерапією досі лишається відкритим через брак великих рандомізованих досліджень. Натомість багато пацієнтів не задоволені ефективністю монотерапії, що є стимулом продовжувати пошуки оптимальних схем лікування [1]. Підбір антипсихотичної терапії має бути індивідуальним та враховувати всі переваги та ризики, пов’язані з ­призначенням препарату [9]. Зважаючи на те, що у багатьох випадках монотерапія є більш рекомендованою порівняно з політерапією, бажано поєднувати антипсихотики з протилежними профілями побічних ефектів, уникаючи ­подвоєння небажаної активності [10].

Комбінування антипсихотичних препаратів може досягати своєї ефективності шляхом:

1. Взаємодії з більшою кількістю рецепторів.
2. Взаємодії з різними типами рецепторів
3. Зменшення побічних ефектів за використання менших доз препаратів [3].

Оланзапін

Оланзапін — атиповий антипсихотичний препарат, є похідним тієнобензодіазепіну, та антагоністом дофа­мінових D2, D3, D4, серотонінових 5-HT2А, 5-HT2В, 5-HT2С, 5-HT6, гістамінових H1, α1-адренергічних та мускаринових рецепторів. Активність змішаних рецепторів оланзапіну подібна до активності клозапіну, оскільки він має більшу спорідненість до рецепторів 5-НТ2А, ніж рецепторів дофаміну D2 [11].

Препарат може бути ефективнішим за інші неклозапінові анти­психотики, які нині вважають першим вибором терапії шизофренії, та завдяки його сприятливому ­фармакологічному профілю досі лишається одним із ­найуживаніших препаратів для тривалої терапії шизо­френії попри те, що має відомі побічні дії, зокрема збільшення маси тіла [6, 9]. Якби ефективність була єдиним чинником, на який слід зважати, оланзапін міг би бути кращим варіантом терапії першої лінії для ­пацієнтів із хронічною шизофренією, що потребують ефективного тривалого ліку­вання (для профілактики рецидивів, стійкості відповіді та стійкості терапії) та у резистентних до іншої анти­психотичної терапії [9]. Водночас ­оланзапін має несприятливий метаболічний профіль і пов’язаний із високим ризиком метаболічних порушень [6, 12]. ­Зокрема, ­терапія оланзапіном має такі побічні ефекти, як збільшення маси тіла (у середньому на 2,78 кг), гіпертригліцеридемія, ­інсулінорезистентність, цукровий діабет, окрім того, він пов’язаний із подовженням інтер­валу QTc (у ­середньому на 4,29 мс) [6, 13]. Комбінування препаратів, яке б дало змогу зберегти ефективність оланзапіну та зменшити його побічні ефекти, є актуальною потребою в лікуванні психотичних симптомів [9].

Арипіпразол

Арипіпразол — антипсихотичний препарат третього покоління з механізмом дії, який поєднує частковий агонізм до D2 та 5НТ1А рецепторів та антагонізм ­стосовно рецепторів 5НТ2А [14]. Він є препаратом першої ­лінії при короткотривалих маніакальних епізодах і другої ­лінії для запобігання повторному виникненню ­розладів настрою [15]. Порівняно з іншими антипсихотиками арипіп­разол має один із найсприятливіших ­метаболічних профілів та ­значно менше пов’язаний зі збільшенням маси тіла, рівня глюкози крові, холестерину та тригліцеридів, окрім того, його дія пов’язана зі зниженням пролактину та інтервалу QTc [12, 16]. Також він має низький рівень моторних побічних ефектів і пов’язаний із достатньо ­нечастими явищами акатазії й тремору (10-11 % або менше) [16].

Ба більше, імовірно, що арипіпразол може ­зменшувати прояви метаболічного синдрому внаслідок використання інших атипових антипсихотиків. У дослід­жен­ні метаболічної безпеки арипіпразолу De Hert etal. спостерігали значне зниження показників ліпідного профілю, редукцію всіх виявлених випадків діабету внаслідок попередньої анти­психотичної терапії, зменшення інсулінорезистентності, індексу маси тіла та зменшення проявів метаболічного ­синдрому за критеріями ATP-III (Adult Treatment Panel), адапто­ваними критеріями ATP-III (American Heart Association) та IDF (Inter­national Diabetes Federation) [17].

В аналізі систематичних оглядів S. Ijaz etal. дійшли висновку, що порівняно з іншими комбінаціями чи монотерапією поєднання арипіпразолу з іншим антипсихотиком має сприятливий вплив на рівень глюкози та гіперліпідемію [18]. У систематичному огляді побічних ефектів при комбінованій антипсихотичній терапії J. A. Gallego etal. підсумували, що попри те, що комбінування більше двох антипсихотиків є маловивченим явищем і потребує ретельної уваги щодо конт­ролю потенційної кумуляції побічних дій, використання арипіпразолу разом з іншим антипсихотичним препаратом може знизити прояви таких небажаних ефектів, як збільшення ваги, дисліпідемія, пролактинемія та сексуальна дисфункція [19]. Отже, сприятливий метаболічний профіль арипіпразолу робить його надзвичайно цікавим як засіб комбінованої терапії [17].

Порівняння особливостей терапії арипіпразолом та оланзапіном

Арипіпразол має один із найсприятливіших метаболічних профілів порівняно з іншими антипсихотиками, ­значно менше впливаючи на збільшення маси тіла, рівень глюкози крові, холестерин та тригліцериди; оланзапін, навпаки, має найнесприятливіший метаболічний профіль, значно підвищуючи ці показники та частіше призводячи до проблем із надмірною масою тіла, ­підвищення пролактину та пролонгації QTc незалежно від расової належності [6, 8, 20].

Оланзапін має кращий загальний результат, седативну дію, ефективніше поліпшує соціальне функціонування, чинить вплив на позитивні та негативні симптоми; ­обидва препарати приблизно однаково діють на депресивні симптоми [6, 8, 12]. До того ж оланзапін є більш сприятливим із погляду порівняння ціна/ефективність, ніж арипіпразол [21]. Узагальнене порівняння ефектів ­монотерапії оланзапіном та арипіпразолом представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Порівняння особливостей монотерапії оланзапіном та арипіпразолом

Збільшення маси тіла

Останнім часом увага дослідників прикута до можливості комбінування оланзапіну та арипіпразолу для корек­ції маси тіла. Британська асоціація психофармако­логії, зважаючи на позитивний метаболічний профіль арипіпра­золу та низьку ймовірність погіршення психо­тичних симптомів (за даними рандомізованих досліджень і досліджень на тваринах), пропонує додавати його до ­схеми терапії психозів, зокрема до ­оланзапіну чи ­клозапіну, як рекомендоване лікування для кори­гу­вання маси тіла та профілактики ожиріння [22]. У ­подвійному ­сліпому рандо­мізованому конт­рольованому ­плацебо ­перехресному дослід­жен­ні D. C. Henderson etal., ­вивчаючи вплив додавання арипіпразолу до терапії оланзапіном на ­низку клінічних показників при шизофренії, виявили, що комбінована терапія порівняно з монотерапією оланзапіном призводить до зниження рівня тригліцеридів, ­холестерину ліпопротеїдів низької щільності без змін у вираженості психіатричних симптомів [13].

Серія клінічних випадків 29 пацієнтів із шизофренією, де оцінювали зміни біохімічних показників крові до та після додавання арипіпразолу до схеми лікування ­оланзапіном, продемонструвала значуще зниження ­індексу маси тіла (ІМТ), рівня глюкози крові натще та глікованого гемоглобіну [23]. Іншою тактикою може бути поступовий перехід з оланзапіну на арипіпразол протягом 2 тижнів, що має позитивний вплив на метаболічний профіль, зумовлюючи зниження маси тіла та ліпідемії [24].

Також є відомості про надзвичайно швидке зниження маси тіла. Зокрема, X. Boland and P. Chhabra описали випадок пацієнта із шизофренією, у якого на тлі приймання оланзапіну (20 мг/добу) та амісульпіриду (600 мг/добу) протягом 4 місяців відбулось значне збільшення маси тіла (16,7 кг) [25]. При заміні амісульпіриду на арипіпразол (15 мг/д) автори спостерігали різку втрату маси тіла (20 %) протягом 4 місяців. Випадки, які представили S. Englisch etal., доповнюють дані про зменшення маси тіла за комбінації оланзапіну та арипіпразолу [26].

Додавання арипіпразолу до антипсихотичної терапії оланзапі­ном є перспективною терапією для корекції ліпідного ­обміну, сповільнення швидкості збільшення маси тіла або навіть її зменшення, проте задля уникнення ­небажаних ефектів слід ретельно конт­ролювати вагу в динаміці.

Пролактин

У систематичному огляді та метааналізі M. Huhn etal. виявили, що арипіпразол є чи не єдиним ­антипсихотиком, який достовірно не підвищує пролактин, а знижує його [6]. В іншому дослід­жен­ні автори встановили, що арипіп­разол знижує рівень пролактину незалежно від того, чи це моно­терапія виключно цим препаратом, чи комбінована терапія з іншим антипсихотиком [27].

M. J. Byerly etal. у рандомізованому відкритому до­сліджен­ні поступового переходу від оланзапіну/рисперидону до арипіпразолу за шизофренії виявили, що ­після додавання арипіпразолу до схеми терапії відбувалося значуще та тривале зниження рівня пролактину, причому ефект фіксували незалежно від того, чи це було титрування арипіпразолу в бік збільшення разом із ­поступовим зниженням дози оланзапіну/рисперидону, чи негайний початок приймання арипіпразолу в повній дозі з поступо­вим зниженням дозування оланзапіну/рисперидону [28].

Отже, пролактинознижувальний ефект арипіпразолу може бути конт­раргументом оланзапіну в комбінуванні цих антипсихотиків та, як наслідок, зумовлювати відновлення менструального циклу та зменшення остеопорозу тощо. Додавання арипіпразолу з поступовим зниженням дози оланзапіну може бути однією з тактик ­комбінованої терапії.

Когнітивне функціонування

У дослід­жен­ні N. Zheng etal., вивчаючи ­комбіновану терапію оланзапіном та арипіпразолом при хворобі Альцгеймера, дійшли висновку, що таке лікування значущо поліпшує когнітивне функціонування порівняно з монотерапією оланзапіном (поліпшення за шкалою MMSE на 63 % при комбінуванні проти 31 % при моно­терапії) та має менший ризик появи таких побічних ­ефектів, як сухість у роті, сонливість, головокружіння, закрепи й збільшення маси тіла [29].

Як повідомляє H. S. Duggal, додавання арипіпразолу до схеми терапії оланзапіном може прискорити ремісію таких негативних і позитивних симптомів шизофренії, як психомоторна загальмованість, знижена продукція мовлення, маячення переслідування та відношення, сплощення афекту (зниження за шкалою позитивних і негативних симптомів на 69 і 50 % відповідно) [30].

Обсесивно-компульсивний синдром

Тривале застосування антисеротонінергічних антипсихотиків другого покоління, як-от клозапін та оланзапін, може бути пов’язане із виникненням коморбідних обсесивно-компульсивних синдромів у пацієнтів із шизо­френією [31]. S. Schönfelder etal. описують клінічний випадок пацієнтки з параноїдною шизофренією, у якої приймання оланзапіну (20 мг/добу) протягом 10 років супроводжувалось виникненням обсесивно-компульсивних проявів. Після додавання до схеми терапії арипіпразолу (15 мг/добу) дослідники спостерігали зниження обсесивно-компульсивних ознак уже через 12 тижнів [32].

Це підтверджується і спостереженнями, описаними U. H. Yesilkaya and Y. H. Balcioglu, у яких додавання ­навіть 2,5 мг/добу арипіпразолу до 20 мг/добу оланзапіну спричинило зменшення обсесивно-компульсивних проявів, яке автори пов’язують із частковим агонізмом арипіпразолу до 5-HT1А та дофамінових рецепторів, антагоністом яких є оланзапін [33].

Побічні ефекти

Наявні повідомлення, що комбінування арипіпразолу з неклозапіновими антипсихотиками може погіршувати перебіг психозу при шизофренії [34].

Як оланзапін, так і арипіпразол мають негативний вплив на продукцію цитокінів незалежно від метаболічного профілю та можуть сприяти зростанню рівня С-пептиду, тому при їхньому призначенні, особливо в комбіна­ції, треба бути обережним [24, 35].

У нещодавньому дослід­жен­ні M. I. Stefanou etal. представили клінічний випадок чоловіка з параноїдно-галюцинаторною шизофренією, у якого на тлі застосування оланзапіну з’явилась компульсивна сексуальна ­поведінка та парафілія, яка після відміни препарату та переходу на рисперидон повністю ремісувала протягом тижня [36].

Однак після додавання до схеми терапії арипіпразолу ­через гіперпролактинемію гіперсексуальна поведінка виникла знову і повністю ремітувала лише за тиждень ­після повної відміни арипіпразолу [36].

Також є свідчення про те, що гіперсексуальність може бути побічною дією застосування аріпіпразолу, хоча її виникнення як результат терапії оланзапіном чи ­комбінацією оланзапіну та аріпіпразолу нині мало вивчене [37-39].

Інші дослід­жен­ня, що стосуються таких небажаних ефектів оланзапіну, як компульсивна мастурбація, гіперсексуальність мають характер повідомлень про ­клінічні випадки [40-42].

Відтак, можна припустити, що комбінована терапія оланзапіном та аріпіпразолом може підвищувати ризик виникнення гіперсексуальної поведінки більше, ніж приймання кожного препарату окремо, однак для однозначних висновків необхідні подальші дослід­жен­ня.

Повторна госпіталізація

У національному когортному дослід­жен­ні за участю 5 тис. 234 пацієнтів із біполярним розладом I типу L. Win­gаrd etal. спостерігали меншу ймовірність повторної госпіталізації осіб із маніакальним епізодом протягом року при комбінованій терапії оланзапіном та аріпіпразолом, аніж при комбінуванні оланзапіну з кветіапіном, арипіп­разолу з літієм/вальпроатами чи при комбінованій ­терапії трьома і більше препаратами. Однак при згаданій комбінованій терапії ймовірність повторної госпіталізації була вищою, ніж при поєднанні оланзапіну і вальпроатів чи оланзапіну і літію [43]. В іншому національному когортному дослід­жен­ні взаємодії полі- та ­монотерапії з повторною госпіталізацією за участю 62 тис. 250 пацієнтів із діагностованою шизофренією автори ­виявили, що ті, хто приймали комбінацію оланзапін–арипіпразол, мали менший ризик повторної госпіталізації, ніж за монотерапії арипіпразолом, але вищий, аніж за монотерапії оланзапіном [44]. Водночас автори роблять висновок, що поліфармакотерапія загалом є ефективнішою за монотерапію для тривалого лікування та призводить до ­меншої смерт­ності [44]. Також у літературі наявні дані, що поліфармако­терапія антипсихотиками при хворобі Альцгей­мера ­порівняно з невикористанням пов’язана з ­підвищеною смертністю, ніж монотерапія [45].

Обговорення

За даними досліджень останніх років, комбінована антипсихотична терапія в багатьох випадках може демонструвати більшу ефективність порівняно з монотерапією. Тому це питання потребує докладнішого подальшого дослід­жен­ня для пошуку можливих причин розбіжностей і виявлення оптимального співвідношення користь/ризик. Метаболічні порушення, що виникають у пацієнтів із психозами вже внаслідок тривалого перебігу захворювання, а особливо при лікуванні атиповими анти­психотиками, потребують пошуку нових ­терапевтичних стратегій, зокрема комбінування антипсихо­тиків для досягнення найкращого ефекту.

Оланзапін є високопотентним атиповим антипсихотиком із широким спектром терапевтичної дії, але він має несприятливий метаболічний профіль, що може призводити навіть до припинення або відмови від лікування.

Арипіпразол є менш потентним антипсихотиком порів­няно з оланзапіном, але має власні особливості дії та дуже сприятливий метаболічний профіль, що й визначає доцільність його застосування. Комбіновану терапію ­завжди вважали третьою лінією антипсихотичної терапії після монотерапії високими дозами та ­лікування клозапіном, але можливість поєднання антипсихотиків із різними механізмами дії та, відповідно, різними ­фармакологічними якостями уможливлює використання цієї ­стратегії вже на початку втручання. Хоча й деякі автори повідомляють про меншу ефективність комбінованої терапії оланзапіном та арипіпразолом порівняно з монотерапією щодо зниження психічних симптомів, більшість дослідників дійшли інших висновків [13, 24, 30, 32, 33].

Політерапія оланзапіном та арипіпразолом має низку переваг над монотерапією щодо впливу на метаболічний профіль, як-от більше зниження рівня тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, пролактину тощо. Стратегія саме комбінування антипсихотиків, а не поступового переходу, дає змогу уникнути симптомів скасування, пов’язаних із виведенням першого антипсихотику, поєднувати переваги першого препарату зі ­сприятливими ефектами доданого засобу. Крім того, перехід з одного антипсихотику на інший потребує додаткового ­нагляду та догляду в перехідний період і може затягнутися ­через симптоми припинення, натомість як додавання ­другого анти­психотичного препарату допомагає розв’язати ці проб­леми [46]. До слабких сторін комбінованої терапії оланзапіном та арипіпразолом належать можливе виникнення гіперсексуальної поведінки (­судячи з невеликої кількості повідомлень, достатньо нечасте), можливий негативний вплив на продукцію цитокінів і збільшення ­рівня С-пептиду та певні ризики підвищеної ­регоспіталізації та смертності. Наскільки можливо, потрібно уникати ­невиправдано високих дозувань препаратів за комбінованої терапії та ­ретельно слідкувати за станом пацієнта для ­виявлення та своєчасного коригування несприятливих фармако­динамічних і фармакокінетичних взаємодій [46]. Крім того, при виборі стратегії терапії (моно- чи полі­терапія) слід брати до уваги низку застережень щодо ­комбінованої тактики лікування, як-от: серцевий розлад в анам­незі, порушення функцій печінки чи нирок, високий ІМТ, інтенсивне паління чи вживання алкоголю, зловживання психо­активними речовинами, гіперліпідемія, вік старше 70 років та супутнє приймання інших препаратів [46-48].

І хоча комбінована терапія оланзапіном та арипіпра­золом сама собою дороговартісніша за монотерапію, вона економічно ефективніша, адже додаткове ­приймання проти­діабетичних антигіпертензивних і гіполіпідемічних препаратів для корекції діабету та ­гіперхолестеринемії є значно дорожчим [13, 14].

Отже, комбінована терапія має низку як переваг, так і слабких сторін порівняно з монотерапією, тож перед вибором стратегії лікування слід ретельно проаналізувати всі можливі аспекти та ретельно обґрунтувати свій вибір (табл. 2).

Таблиця 2. Комбінована терапія оланзапіном та арипіпразолом

Висновки

Ефективне та безпечне комбінування антипсихотичних препаратів є актуальною проблемою, із якою ­стикаються лікарі. Необхідно підбирати препарати ­індивідуально в такий спосіб, щоб досягати кумуляції позитивного ­ефекту та зменшити побічну дію лікарських засобів у ­комбінації.

Однією з можливих ефективних поєднань може бути котерапія оланзапіном та арипіпразолом, яка ­потенційно дає змогу досягати високої ефективності антипсихотичної терапії за низького ризику метаболічних ускладнень. Потрібні подальші дослід­жен­ня щодо комбінованої терапії для виявлення як усіх можливих чинників і механізмів успішної взаємодії, так і потенційних ризиків.

Література

1. Ortiz-Orendain J., Castiello-de Obeso S., Colunga-Lozano L. et al. Antipsychotic combinations for schizophrenia. The Cochrane database of systematic reviews. 2017. Vol. 6, № 6, CD009005. URL: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009005.pub2

2. Kassaw C. Assessment of Antipsychotic Combination Therapy among Patients with Schizophrenia on Follow-up at Amanuel Specialized Mental Hospital: doctoral dissertation / Addis Ababa University. Ethiopia, 2016.

3. Freudenreich O. and Goff D. C. Antipsychotic combination therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of current combinations. Acta psychiatrica Scandinavica. 2002. Vol. 106, № 5. P. 323-330. URL: https://doi.org/10.1034/j.1600-0447.2002.01331.x

4. Orsel K. et al. Psychotropic drugs use and psychotropic polypharmacy among persons with Alzheimer’s disease. European Neuropsychopharmacology. 2018. Vol. 28, № 11. P. 1260-1269.

5. Howes O. D. et al. A prospective study of impairment in glucose control caused by clozapine without changes in insulin resistance. American Journal of Psychiatry. 2004. Vol. 161. № 2. Р. 361-363.

6. Huhn M. D. et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 2019. Vol. 394, № 10202. Р. 939-951.

7. Citrome L., Eramo A., Francois C. et al. Lack of tolerable treatment options for patients with schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015. Vol. 11. Р. 3095-3104. DOI: 10.2147/ndt.s91917.

8. Fleischhacker W. W. et al. A double-blind, randomized comparative study of aripiprazole and olanzapine in patients with schizophrenia. Biological psychiatry. 2009. Vol. 65, № 6. Р. 510-517.

9. Citrome L., McEvoy J. P., Todtenkopf M. S. et al. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment of schizophrenia: the past, present, and future. Neuropsychiatric disease and treatment. 2019. Vol. 15. P. 2559-2569. URL: https://doi.org/10.2147/NDT.S209284.

10. Guinart D. and Correll C. U. Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia: why not?. The Journal of clinical psychiatry. 2020. Vol. 81, № 3. Р. 0-0.

11. Bhana N., Foster R. H., Olney R., Plosker G. L. Olanzapine. Drugs. 2001. Vol. 61, № 1. Р. 111-161.

12. Pillinger T., McCutcheon R. A., Vano L. et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. Psychiatry. 2020. Vol. 7, № 1. Р. 64-77. URL: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30416-X.

13. Henderson, D. C., Fan, X., Copeland, P. M., Sharma, B., Borba, C. P., Boxill, R., Freudenreich, O., Cather, C., Evins, A. E., & Goff, D. C. (2009). Aripiprazole added to overweight and obese olanzapine-treated schizophrenia patients. Journal of clinical psychopharmacology, 29(2), 165-169. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31819a8dbe

14. Harrison, T. S., & Perry, C. M. (2004). Aripiprazole. Drugs, 64(15), 1715-1736.

15. Dhillon S. (2012). Aripiprazole: a review of its use in the management of mania in adults with bipolar I disorder. Drugs, 72(1), 133-162. https://doi.org/10.2165/11208320-000000000–00000

16. Preda, A., & Shapiro, B. B. (2020). A safety evaluation of aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Expert opinion on drug safety, 19(12), 1529-1538. https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1832990

17. De Hert, M., Hanssens, L., van Winkel, R., Wampers, M., Van Eyck, D., Scheen, A., & Peuskens, J. (2007). A case series: evaluation of the metabolic safety of aripiprazole. Schizophrenia bulletin, 33(3), 823-830. https://doi.org/10.1093/schbul/sbl037

18. Ijaz, S., Bolea, B., Davies, S. et al. Antipsychotic polypharmacy and metabolic syndrome in schizophrenia: a review of systematic reviews. BMC Psychiatry 18, 275 (2018). https://doi.org/10.1186/s12888-018–1848-y

19. Gallego, J. A., Nielsen, J., De Hert, M., Kane, J. M., & Correll, C. U. (2012). Safety and tolerability of antipsychotic polypharmacy. Expert opinion on drug safety, 11(4), 527-542. https://doi.org/10.1517/14740338.2012.683523

20. Rosenblatt, J. M. M. L. C., & Richard, E. K. R. A. B. (2008). The moderating impact of ethnicity on metabolic outcomes during treatment with olanzapine and aripiprazole in patients with schizophrenia. The Journal of clinical psychiatry, 70(3), 318-325.

21. Dutina, A., Stašević-Karličić, I., Pandrc, N., Prokić, A., & Janković, S. M. (2019). Cost/effectiveness of aripiprazole vs. olanzapine in the long-term treatment of schizophrenia. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo, 147(7-8), 468-474.

22. Cooper, S. J., Reynolds, G. P., With expert co-authors (in alphabetical order):, Barnes, T. R. E., England, E., Haddad, P. M., … & McGowan, O. (2016). BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. Journal of Psychopharmacology, 30(8), 717-748.

23. Khaleel, S. M., Khalaf, M. M., & Hasan, M. S. (2020). Potential Mitigation of Olanzapine-induced Derangement of Blood Sugars by Adding Aripiprazole to the Therapeutic Regimen of patients with Schizophrenia: A Follow-up Study. Systematic Reviews in Pharmacy, 11(8), 183-188.

24. Newcomer, J. W., Campos, J. A., Marcus, R. N., Breder, C., Berman, R. M., Kerselaers, W., … & McQuade, R. D. (2008). A multicenter, randomized, double-blind study of the effects of aripiprazole in overweight subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder switched from olanzapine. The Journal of clinical psychiatry, 69(7), 1046-1056.

25. Boland, X., & Chhabra, P. (2019). Dramatic weight loss following addition of aripiprazole to olanzapine in a patient with treatment-resistant schizophrenia: a case report. Journal of Psychiatric Practice®, 25(2), 135-138.

26. Englisch, S., Weinbrenner, A., Inta, D., & Zink, M. (2009). Aripiprazole for the management of olanzapine-induced weight gain. Pharmacopsychiatry, 42(04), 166-167.

27. Sugai, T., Suzuki, Y., Yamazaki, M., Sugawara, N., Yasui-Furukori, N., Shimoda, K., Mori, T., Ozeki, Y., Matsuda, H., Okamoto, K., Sagae, T., & Someya, T. (2020). Lower Prolactin Levels in Patients Treated With Aripiprazole Regardless of Antipsychotic Monopharmacy or Polypharmacy. Journal of clinical psychopharmacology, 40(1), 14-17. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001158

28. Byerly, M. J., Marcus, R. N., Tran, Q. V., Eudicone, J. M., Whitehead, R., & Baker, R. A. (2009). Effects of aripiprazole on prolactin levels in subjects with schizophrenia during cross-titration with risperidone or olanzapine: analysis of a randomized, open-label study. Schizophrenia research, 107(2-3), 218-222.

29. Zheng, N., Wang, N., & Jia, J. M. (2020). Therapeutic benefit of aripiprazole-olanzapine combination in the treatment of senile Alzheimer’s disease complicated by mental disorders. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 19(2), 441-446.

30. Duggal, H. S. (2004). Aripirazole — Olanzapine combination for treatment of schizophrenia. The Canadian Journal of Psychiatry, 49(2), 151-151.

31. Schirmbeck, F., Esslinger, C., Rausch, F., Englisch, S., Meyer-Lindenberg, A., & Zink, M. (2011). Antiserotonergic antipsychotics are associated with obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Psychological medicine, 41(11), 2361-2373. https://doi.org/10.1017/S0033291711000419

32. Schönfelder, S., Schirmbeck, F., Waltereit, R., Englisch, S., & Zink, M. (2011). Aripiprazole improves olanzapine-associated obsessive compulsive symptoms in schizophrenia. Clinical Neuropharmacology, 34(6), 256-257.

33. Yesilkaya, U. H., & Balcioglu, Y. H. (2020). Adjunct Aripiprazole for Obsessive-Compulsive Symptoms Associated With Second-Generation Antipsychotics in 2 Patients With Schizophrenia: Anti-obsessional Efficacy of Partial Agonism. Journal of clinical psychopharmacology, 40(4), 412-414. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001214

34. Chan, J., & Sweeting, M. (2007). Combination therapy with non-clozapine atypical antipsychotic medication: a review of current evidence. Journal of psychopharmacology, 21(6), 657-664.

35. Stapel, B., Sieve, I., Falk, C. S., Bleich, S., Hilfiker-Kleiner, D., & Kahl, K. G. (2018). Second generation atypical antipsychotics olanzapine and aripiprazole reduce expression and secretion of inflammatory cytokines in human immune cells. Journal of psychiatric research, 105, 95-102.

36. Stefanou, M. I., Vittore, D., Wolz, I., Klingberg, S., & Wildgruber, D. (2020). Recurrent Episodes of Paraphilic Behavior Possibly Associated With Olanzapine and Aripiprazole Treatment in a Patient With Schizophrenia. Frontiers in psychiatry, 11, 318. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00318

37. Das, S., Chatterjee, S. S., & Bagewadi, V. (2017). Aripiprazole induced hypersexuality, when we should be cautious?. Asian journal of psychiatry, 29, 162-163. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2017.05.023

38. Vrignaud, L., Aouille, J., Mallaret, M., Durrieu, G., & Jonville-Bera, A. P. (2014). Hypersexuality associated with aripiprazole: a new case and review of the literature. Therapie, 69(6), 525-527.

39. Mousailidis, G., Mehboob, R., Papanna, B., Bhan‐Kotwal, S., & Shoka, A. (2020). Hypersexuality and new sexual orientation following aripiprazole use. Progress in Neurology and Psychiatry, 24(1), 14-16.

40. Jang, F. L., & Cheng, C. J. (2017). Another Case Report of Olanzapine-related Masturbation: Is It Associated with Akathisia?. 臺灣精神醫學, 31(2), 177-179.

41. Hergüner, S. (2010). Excessive masturbation associated with olanzapine in a pediatric case. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 34(7), 1349.

42. Huang K-L, Chen C-Y, Kuo C–L. (2016). Olanzapine-related hypersexuality: a case report. Taiwanese Journal of Psychiatry (Taipei) Vol, 30(2), 139.

43. Wingård, L., Bodén, R., Brandt, L., Tiihonen, J., Tanskanen, A., Kieler, H., … & Reutfors, J. (2017). Reducing the rehospitalization risk after a manic episode: A population based cohort study of lithium, valproate, olanzapine, quetiapine and aripiprazole in monotherapy and combinations. Journal of Affective Disorders, 217, 16-23.

44. Tiihonen, J., Taipale, H., Mehtälä, J., Vattulainen, P., Correll, C. U., & Tanskanen, A. (2019). Association of Antipsychotic Polypharmacy vs Monotherapy With Psychiatric Rehospitalization Among Adults With Schizophrenia. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.4320

45. Koponen, M., Taipale, H., Lavikainen, P., Tanskanen, A., Tiihonen, J., Tolppanen, A. M., … & Hartikainen, S. (2017). Risk of mortality associated with antipsychotic monotherapy and polypharmacy among community-dwelling persons with Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 56(1), 107-118.

46. Pandarakalam, J. P. (2019). Therapy for Treatment Resistant Schizophrenia. British Journal of Medical Practitioners, 12(2), 15015-15015.

47. Хаустова, О., & Омелянович, В. (2020). Сучасні підходи до діагностики та надання допомоги пацієнтам на продромальному етапі шизофренії. Psychosomatic Medicine and General Practice, 5(1), e0501232-e0501232.

48. Хаустова, Е. А. (2020). Шизоаффективное расстройство: современные подходы к диагностике и терапии. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология, 11(1), 177-188.