Комбінована терапія антипсихотиками: pro et contra

Багато пацієнтів із шизофренією не задоволені ефективністю монотерапії, що є стимулом продовжувати пошуки оптимальних схем терапії, ­зокрема одночасного використання двох і більше анти­психотиків [1]. Серед причин, які змушують лікарів вдаватися до політерапії, найчастішою є слабка відповідь на монотерапію (52,8 %) [2]. Задля досягнення кращої терапевтичної відповіді на практиці є поєднання двох (наприклад, хлорпромазин і флуфеназин, хлорпромазин і оланзапін, рисперидон і клозапін), трьох (галоперидол, клозапін та зуклопентиксол), та навіть ­чотирьох антипсихотиків (хлорпромазин, прометазин, галоперидол та зуклопентиксол) [2, 3].

Стрімко зростає і використання поліфармакотерапії антипсихотиками при тривалому лікуванні хвороби Альц­геймера — за період із 2005 р. до 2011 р. ­застосування ≥ 2 антипсихотиків через декілька років після встановлення діагнозу зросло з 5,9 до 18,3 % [4]. Водночас комбі­нування антипсихотиків є складною справою, яка потребує врахування багатьох чинників, як-от: адекватність дозування та тривалості; взаємодія між препаратами; здатність пацієнта оплачувати додатковий антипсихотич­ний препарат та ін. Одним із чинників, що ускладнюють підбір оптимальної схеми терапії, є метаболічні порушення, які часто виникають у пацієнтів, що приймають анти­психотичні препарати. Антипсихотики другого ­покоління можуть призводити до метаболічних змін, як-от збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну [5]. Причому найефективніші препарати для зниження психотичної симптоматики (оланзапін і клозапін) водночас пов’язані із найвищим ступенем метаболічних порушень [6].

Відтак актуальним питанням стає такий підбір препаратів для політерапії, який забезпечив би максимальну ефективність щодо зменшення тяжкості симптоматики і заразом був пов’язаний із мінімальною частотою побічних дій. Після зіставлення профілей ризиків пацієнта та антипсихотиків залишається не так багато опцій терапії, для більшості побічних ефектів однією з них є призначення арипіпразолу [7]. У літературі наявні також дані щодо можливого позитивного ефекту терапії при додаванні арипіпразолу до схеми лікування оланзапіном [8].

У цій статті на прикладі комбінування оланзапіну та арипіпразолу проаналізовано сильні та слабкі ­сторони антипсихотичної політерапії.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

Пошук даних відбувався з використанням баз даних PubMed, APA PsychNET та Google Scholar українською та англійською мовами за комбінацією слів «antipsychotic polypharmacy», «antipsychotic combination», «оланзапін/olanzapine», «арипіпразол/aripiprazole», «olanzapine and aripiprazole combination» без обмеження щодо дати та дизайну дослід­жен­ня.

Для визначення додаткових досліджень також були проаналізовані списки літератури з отриманих статей. Останній пошук літературних джерел відбувся 15.12.2020. Зважаючи на те, що дослід­жен­ня, які увійшли до огляду, мали різний дизайн і методологію, був представлений якісний опис ефективності та побічних ефектів комбінованої фармакотерапії.

Результати дослід­жен­ня

вгору

Питання переваг політерапії порівняно з ­монотерапією досі лишається відкритим через брак великих рандомізованих досліджень. Натомість багато пацієнтів не задоволені ефективністю монотерапії, що є стимулом продовжувати пошуки оптимальних схем лікування [1]. Підбір антипсихотичної терапії має бути індивідуальним та враховувати всі переваги та ризики, пов’язані з ­призначенням препарату [9]. Зважаючи на те, що у багатьох випадках монотерапія є більш рекомендованою порівняно з політерапією, бажано поєднувати антипсихотики з протилежними профілями побічних ефектів, уникаючи ­подвоєння небажаної активності [10].

Комбінування антипсихотичних препаратів може досягати своєї ефективності шляхом:

1. Взаємодії з більшою кількістю рецепторів.
2. Взаємодії з різними типами рецепторів
3. Зменшення побічних ефектів за використання менших доз препаратів [3].

Оланзапін

Оланзапін — атиповий антипсихотичний препарат, є похідним тієнобензодіазепіну, та антагоністом дофа­мінових D2, D3, D4, серотонінових 5-HT2А, 5-HT2В, 5-HT2С, 5-HT6, гістамінових H1, α1-адренергічних та мускаринових рецепторів. Активність змішаних рецепторів оланзапіну подібна до активності клозапіну, оскільки він має більшу спорідненість до рецепторів 5-НТ2А, ніж рецепторів дофаміну D2 [11].

Препарат може бути ефективнішим за інші неклозапінові анти­психотики, які нині вважають першим вибором терапії шизофренії, та завдяки його сприятливому ­фармакологічному профілю досі лишається одним із ­найуживаніших препаратів для тривалої терапії шизо­френії попри те, що має відомі побічні дії, зокрема збільшення маси тіла [6, 9]. Якби ефективність була єдиним чинником, на який слід зважати, оланзапін міг би бути кращим варіантом терапії першої лінії для ­пацієнтів із хронічною шизофренією, що потребують ефективного тривалого ліку­вання (для профілактики рецидивів, стійкості відповіді та стійкості терапії) та у резистентних до іншої анти­психотичної терапії [9]. Водночас ­оланзапін має несприятливий метаболічний профіль і пов’язаний із високим ризиком метаболічних порушень [6, 12]. ­Зокрема, ­терапія оланзапіном має такі побічні ефекти, як збільшення маси тіла (у середньому на 2,78 кг), гіпертригліцеридемія, ­інсулінорезистентність, цукровий діабет, окрім того, він пов’язаний із подовженням інтер­валу QTc (у ­середньому на 4,29 мс) [6, 13]. Комбінування препаратів, яке б дало змогу зберегти ефективність оланзапіну та зменшити його побічні ефекти, є актуальною потребою в лікуванні психотичних симптомів [9].

Арипіпразол

Арипіпразол — антипсихотичний препарат третього покоління з механізмом дії, який поєднує частковий агонізм до D2 та 5НТ1А рецепторів та антагонізм ­стосовно рецепторів 5НТ2А [14]. Він є препаратом першої ­лінії при короткотривалих маніакальних епізодах і другої ­лінії для запобігання повторному виникненню ­розладів настрою [15]. Порівняно з іншими антипсихотиками арипіп­разол має один із найсприятливіших ­метаболічних профілів та ­значно менше пов’язаний зі збільшенням маси тіла, рівня глюкози крові, холестерину та тригліцеридів, окрім того, його дія пов’язана зі зниженням пролактину та інтервалу QTc [12, 16]. Також він має низький рівень моторних побічних ефектів і пов’язаний із достатньо ­нечастими явищами акатазії й тремору (10-11 % або менше) [16].

Ба більше, імовірно, що арипіпразол може ­зменшувати прояви метаболічного синдрому внаслідок використання інших атипових антипсихотиків. У дослід­жен­ні метаболічної безпеки арипіпразолу De Hert etal. спостерігали значне зниження показників ліпідного профілю, редукцію всіх виявлених випадків діабету внаслідок попередньої анти­психотичної терапії, зменшення інсулінорезистентності, індексу маси тіла та зменшення проявів метаболічного ­синдрому за критеріями ATP-III (Adult Treatment Panel), адапто­ваними критеріями ATP-III (American Heart Association) та IDF (Inter­national Diabetes Federation) [17].

В аналізі систематичних оглядів S. Ijaz etal. дійшли висновку, що порівняно з іншими комбінаціями чи монотерапією поєднання арипіпразолу з іншим антипсихотиком має сприятливий вплив на рівень глюкози та гіперліпідемію [18]. У систематичному огляді побічних ефектів при комбінованій антипсихотичній терапії J. A. Gallego etal. підсумували, що попри те, що комбінування більше двох антипсихотиків є маловивченим явищем і потребує ретельної уваги щодо конт­ролю потенційної кумуляції побічних дій, використання арипіпразолу разом з іншим антипсихотичним препаратом може знизити прояви таких небажаних ефектів, як збільшення ваги, дисліпідемія, пролактинемія та сексуальна дисфункція [19]. Отже, сприятливий метаболічний профіль арипіпразолу робить його надзвичайно цікавим як засіб комбінованої терапії [17].

Порівняння особливостей терапії арипіпразолом та оланзапіном

Арипіпразол має один із найсприятливіших метаболічних профілів порівняно з іншими антипсихотиками, ­значно менше впливаючи на збільшення маси тіла, рівень глюкози крові, холестерин та тригліцериди; оланзапін, навпаки, має найнесприятливіший метаболічний профіль, значно підвищуючи ці показники та частіше призводячи до проблем із надмірною масою тіла, ­підвищення пролактину та пролонгації QTc незалежно від расової належності [6, 8, 20].

Оланзапін має кращий загальний результат, седативну дію, ефективніше поліпшує соціальне функціонування, чинить вплив на позитивні та негативні симптоми; ­обидва препарати приблизно однаково діють на депресивні симптоми [6, 8, 12]. До того ж оланзапін є більш сприятливим із погляду порівняння ціна/ефективність, ніж арипіпразол [21]. Узагальнене порівняння ефектів ­монотерапії оланзапіном та арипіпразолом представлено в таблиці 1.

Збільшення маси тіла

Останнім часом увага дослідників прикута до можливості комбінування оланзапіну та арипіпразолу для корек­ції маси тіла. Британська асоціація психофармако­логії, зважаючи на позитивний метаболічний профіль арипіпра­золу та низьку ймовірність погіршення психо­тичних симптомів (за даними рандомізованих досліджень і досліджень на тваринах), пропонує додавати його до ­схеми терапії психозів, зокрема до ­оланзапіну чи ­клозапіну, як рекомендоване лікування для кори­гу­вання маси тіла та профілактики ожиріння [22]. У ­подвійному ­сліпому рандо­мізованому конт­рольованому ­плацебо ­перехресному дослід­жен­ні D. C. Henderson etal., ­вивчаючи вплив додавання арипіпразолу до терапії оланзапіном на ­низку клінічних показників при шизофренії, виявили, що комбінована терапія порівняно з монотерапією оланзапіном призводить до зниження рівня тригліцеридів, ­холестерину ліпопротеїдів низької щільності без змін у вираженості психіатричних симптомів [13].

Серія клінічних випадків 29 пацієнтів із шизофренією, де оцінювали зміни біохімічних показників крові до та після додавання арипіпразолу до схеми лікування ­оланзапіном, продемонструвала значуще зниження ­індексу маси тіла (ІМТ), рівня глюкози крові натще та глікованого гемоглобіну [23]. Іншою тактикою може бути поступовий перехід з оланзапіну на арипіпразол протягом 2 тижнів, що має позитивний вплив на метаболічний профіль, зумовлюючи зниження маси тіла та ліпідемії [24].

Також є відомості про надзвичайно швидке зниження маси тіла. Зокрема, X. Boland and P. Chhabra описали випадок пацієнта із шизофренією, у якого на тлі приймання оланзапіну (20 мг/добу) та амісульпіриду (600 мг/добу) протягом 4 місяців відбулось значне збільшення маси тіла (16,7 кг) [25]. При заміні амісульпіриду на арипіпразол (15 мг/д) автори спостерігали різку втрату маси тіла (20 %) протягом 4 місяців. Випадки, які представили S. Englisch etal., доповнюють дані про зменшення маси тіла за комбінації оланзапіну та арипіпразолу [26].

Додавання арипіпразолу до антипсихотичної терапії оланзапі­ном є перспективною терапією для корекції ліпідного ­обміну, сповільнення швидкості збільшення маси тіла або навіть її зменшення, проте задля уникнення ­небажаних ефектів слід ретельно конт­ролювати вагу в динаміці.

Пролактин

У систематичному огляді та метааналізі M. Huhn etal. виявили, що арипіпразол є чи не єдиним ­антипсихотиком, який достовірно не підвищує пролактин, а знижує його [6]. В іншому дослід­жен­ні автори встановили, що арипіп­разол знижує рівень пролактину незалежно від того, чи це моно­терапія виключно цим препаратом, чи комбінована терапія з іншим антипсихотиком [27].

M. J. Byerly etal. у рандомізованому відкритому до­сліджен­ні поступового переходу від оланзапіну/рисперидону до арипіпразолу за шизофренії виявили, що ­після додавання арипіпразолу до схеми терапії відбувалося значуще та тривале зниження рівня пролактину, причому ефект фіксували незалежно від того, чи це було титрування арипіпразолу в бік збільшення разом із ­поступовим зниженням дози оланзапіну/рисперидону, чи негайний початок приймання арипіпразолу в повній дозі з поступо­вим зниженням дозування оланзапіну/рисперидону [28].

Отже, пролактинознижувальний ефект арипіпразолу може бути конт­раргументом оланзапіну в комбінуванні цих антипсихотиків та, як наслідок, зумовлювати відновлення менструального циклу та зменшення остеопорозу тощо. Додавання арипіпразолу з поступовим зниженням дози оланзапіну може бути однією з тактик ­комбінованої терапії.

Когнітивне функціонування

У дослід­жен­ні N. Zheng etal., вивчаючи ­комбіновану терапію оланзапіном та арипіпразолом при хворобі Альцгеймера, дійшли висновку, що таке лікування значущо поліпшує когнітивне функціонування порівняно з монотерапією оланзапіном (поліпшення за шкалою MMSE на 63 % при комбінуванні проти 31 % при моно­терапії) та має менший ризик появи таких побічних ­ефектів, як сухість у роті, сонливість, головокружіння, закрепи й збільшення маси тіла [29].

Як повідомляє H. S. Duggal, додавання арипіпразолу до схеми терапії оланзапіном може прискорити ремісію таких негативних і позитивних симптомів шизофренії, як психомоторна загальмованість, знижена продукція мовлення, маячення переслідування та відношення, сплощення афекту (зниження за шкалою позитивних і негативних симптомів на 69 і 50 % відповідно) [30].

Обсесивно-компульсивний синдром

Тривале застосування антисеротонінергічних антипсихотиків другого покоління, як-от клозапін та оланзапін, може бути пов’язане із виникненням коморбідних обсесивно-компульсивних синдромів у пацієнтів із шизо­френією [31]. S. Schönfelder etal. описують клінічний випадок пацієнтки з параноїдною шизофренією, у якої приймання оланзапіну (20 мг/добу) протягом 10 років супроводжувалось виникненням обсесивно-компульсивних проявів. Після додавання до схеми терапії арипіпразолу (15 мг/добу) дослідники спостерігали зниження обсесивно-компульсивних ознак уже через 12 тижнів [32].

Це підтверджується і спостереженнями, описаними U. H. Yesilkaya and Y. H. Balcioglu, у яких додавання ­навіть 2,5 мг/добу арипіпразолу до 20 мг/добу оланзапіну спричинило зменшення обсесивно-компульсивних проявів, яке автори пов’язують із частковим агонізмом арипіпразолу до 5-HT1А та дофамінових рецепторів, антагоністом яких є оланзапін [33].

Побічні ефекти

Наявні повідомлення, що комбінування арипіпразолу з неклозапіновими антипсихотиками може погіршувати перебіг психозу при шизофренії [34].

Як оланзапін, так і арипіпразол мають негативний вплив на продукцію цитокінів незалежно від метаболічного профілю та можуть сприяти зростанню рівня С-пептиду, тому при їхньому призначенні, особливо в комбіна­ції, треба бути обережним [24, 35].

У нещодавньому дослід­жен­ні M. I. Stefanou etal. представили клінічний випадок чоловіка з параноїдно-галюцинаторною шизофренією, у якого на тлі застосування оланзапіну з’явилась компульсивна сексуальна ­поведінка та парафілія, яка після відміни препарату та переходу на рисперидон повністю ремісувала протягом тижня [36].

Однак після додавання до схеми терапії арипіпразолу ­через гіперпролактинемію гіперсексуальна поведінка виникла знову і повністю ремітувала лише за тиждень ­після повної відміни арипіпразолу [36].

Також є свідчення про те, що гіперсексуальність може бути побічною дією застосування аріпіпразолу, хоча її виникнення як результат терапії оланзапіном чи ­комбінацією оланзапіну та аріпіпразолу нині мало вивчене [37-39].

Інші дослід­жен­ня, що стосуються таких небажаних ефектів оланзапіну, як компульсивна мастурбація, гіперсексуальність мають характер повідомлень про ­клінічні випадки [40-42].

Відтак, можна припустити, що комбінована терапія оланзапіном та аріпіпразолом може підвищувати ризик виникнення гіперсексуальної поведінки більше, ніж приймання кожного препарату окремо, однак для однозначних висновків необхідні подальші дослід­жен­ня.

Повторна госпіталізація

У національному когортному дослід­жен­ні за участю 5 тис. 234 пацієнтів із біполярним розладом I типу L. Win­gаrd etal. спостерігали меншу ймовірність повторної госпіталізації осіб із маніакальним епізодом протягом року при комбінованій терапії оланзапіном та аріпіпразолом, аніж при комбінуванні оланзапіну з кветіапіном, арипіп­разолу з літієм/вальпроатами чи при комбінованій ­терапії трьома і більше препаратами. Однак при згаданій комбінованій терапії ймовірність повторної госпіталізації була вищою, ніж при поєднанні оланзапіну і вальпроатів чи оланзапіну і літію [43]. В іншому національному когортному дослід­жен­ні взаємодії полі- та ­монотерапії з повторною госпіталізацією за участю 62 тис. 250 пацієнтів із діагностованою шизофренією автори ­виявили, що ті, хто приймали комбінацію оланзапін–арипіпразол, мали менший ризик повторної госпіталізації, ніж за монотерапії арипіпразолом, але вищий, аніж за монотерапії оланзапіном [44]. Водночас автори роблять висновок, що поліфармакотерапія загалом є ефективнішою за монотерапію для тривалого лікування та призводить до ­меншої смерт­ності [44]. Також у літературі наявні дані, що поліфармако­терапія антипсихотиками при хворобі Альцгей­мера ­порівняно з невикористанням пов’язана з ­підвищеною смертністю, ніж монотерапія [45].

Обговорення

вгору

За даними досліджень останніх років, комбінована антипсихотична терапія в багатьох випадках може демонструвати більшу ефективність порівняно з монотерапією. Тому це питання потребує докладнішого подальшого дослід­жен­ня для пошуку можливих причин розбіжностей і виявлення оптимального співвідношення користь/ризик. Метаболічні порушення, що виникають у пацієнтів із психозами вже внаслідок тривалого перебігу захворювання, а особливо при лікуванні атиповими анти­психотиками, потребують пошуку нових ­терапевтичних стратегій, зокрема комбінування антипсихо­тиків для досягнення найкращого ефекту.

Оланзапін є високопотентним атиповим антипсихотиком із широким спектром терапевтичної дії, але він має несприятливий метаболічний профіль, що може призводити навіть до припинення або відмови від лікування.

Арипіпразол є менш потентним антипсихотиком порів­няно з оланзапіном, але має власні особливості дії та дуже сприятливий метаболічний профіль, що й визначає доцільність його застосування. Комбіновану терапію ­завжди вважали третьою лінією антипсихотичної терапії після монотерапії високими дозами та ­лікування клозапіном, але можливість поєднання антипсихотиків із різними механізмами дії та, відповідно, різними ­фармакологічними якостями уможливлює використання цієї ­стратегії вже на початку втручання. Хоча й деякі автори повідомляють про меншу ефективність комбінованої терапії оланзапіном та арипіпразолом порівняно з монотерапією щодо зниження психічних симптомів, більшість дослідників дійшли інших висновків [13, 24, 30, 32, 33].

Політерапія оланзапіном та арипіпразолом має низку переваг над монотерапією щодо впливу на метаболічний профіль, як-от більше зниження рівня тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, пролактину тощо. Стратегія саме комбінування антипсихотиків, а не поступового переходу, дає змогу уникнути симптомів скасування, пов’язаних із виведенням першого антипсихотику, поєднувати переваги першого препарату зі ­сприятливими ефектами доданого засобу. Крім того, перехід з одного антипсихотику на інший потребує додаткового ­нагляду та догляду в перехідний період і може затягнутися ­через симптоми припинення, натомість як додавання ­другого анти­психотичного препарату допомагає розв’язати ці проб­леми [46]. До слабких сторін комбінованої терапії оланзапіном та арипіпразолом належать можливе виникнення гіперсексуальної поведінки (­судячи з невеликої кількості повідомлень, достатньо нечасте), можливий негативний вплив на продукцію цитокінів і збільшення ­рівня С-пептиду та певні ризики підвищеної ­регоспіталізації та смертності. Наскільки можливо, потрібно уникати ­невиправдано високих дозувань препаратів за комбінованої терапії та ­ретельно слідкувати за станом пацієнта для ­виявлення та своєчасного коригування несприятливих фармако­динамічних і фармакокінетичних взаємодій [46]. Крім того, при виборі стратегії терапії (моно- чи полі­терапія) слід брати до уваги низку застережень щодо ­комбінованої тактики лікування, як-от: серцевий розлад в анам­незі, порушення функцій печінки чи нирок, високий ІМТ, інтенсивне паління чи вживання алкоголю, зловживання психо­активними речовинами, гіперліпідемія, вік старше 70 років та супутнє приймання інших препаратів [46-48].

І хоча комбінована терапія оланзапіном та арипіпра­золом сама собою дороговартісніша за монотерапію, вона економічно ефективніша, адже додаткове ­приймання проти­діабетичних антигіпертензивних і гіполіпідемічних препаратів для корекції діабету та ­гіперхолестеринемії є значно дорожчим [13, 14].

Отже, комбінована терапія має низку як переваг, так і слабких сторін порівняно з монотерапією, тож перед вибором стратегії лікування слід ретельно проаналізувати всі можливі аспекти та ретельно обґрунтувати свій вибір (табл. 2).

Висновки

вгору

Ефективне та безпечне комбінування антипсихотичних препаратів є актуальною проблемою, із якою ­стикаються лікарі. Необхідно підбирати препарати ­індивідуально в такий спосіб, щоб досягати кумуляції позитивного ­ефекту та зменшити побічну дію лікарських засобів у ­комбінації.

Однією з можливих ефективних поєднань може бути котерапія оланзапіном та арипіпразолом, яка ­потенційно дає змогу досягати високої ефективності антипсихотичної терапії за низького ризику метаболічних ускладнень. Потрібні подальші дослід­жен­ня щодо комбінованої терапії для виявлення як усіх можливих чинників і механізмів успішної взаємодії, так і потенційних ризиків.

Література

1. Ortiz-Orendain J., Castiello-de Obeso S., Colunga-Lozano L. et al. Antipsychotic combinations for schizophrenia. The Cochrane database of systematic reviews. 2017. Vol. 6, № 6, CD009005. URL: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009005.pub2

2. Kassaw C. Assessment of Antipsychotic Combination Therapy among Patients with Schizophrenia on Follow-up at Amanuel Specialized Mental Hospital: doctoral dissertation / Addis Ababa University. Ethiopia, 2016.

3. Freudenreich O. and Goff D. C. Antipsychotic combination therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of current combinations. Acta psychiatrica Scandinavica. 2002. Vol. 106, № 5. P. 323-330. URL: https://doi.org/10.1034/j.1600-0447.2002.01331.x

4. Orsel K. et al. Psychotropic drugs use and psychotropic polypharmacy among persons with Alzheimer’s disease. European Neuropsychopharmacology. 2018. Vol. 28, № 11. P. 1260-1269.

5. Howes O. D. et al. A prospective study of impairment in glucose control caused by clozapine without changes in insulin resistance. American Journal of Psychiatry. 2004. Vol. 161. № 2. Р. 361-363.

6. Huhn M. D. et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 2019. Vol. 394, № 10202. Р. 939-951.

7. Citrome L., Eramo A., Francois C. et al. Lack of tolerable treatment options for patients with schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015. Vol. 11. Р. 3095-3104. DOI: 10.2147/ndt.s91917.

8. Fleischhacker W. W. et al. A double-blind, randomized comparative study of aripiprazole and olanzapine in patients with schizophrenia. Biological psychiatry. 2009. Vol. 65, № 6. Р. 510-517.

9. Citrome L., McEvoy J. P., Todtenkopf M. S. et al. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment of schizophrenia: the past, present, and future. Neuropsychiatric disease and treatment. 2019. Vol. 15. P. 2559-2569. URL: https://doi.org/10.2147/NDT.S209284.

10. Guinart D. and Correll C. U. Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia: why not?. The Journal of clinical psychiatry. 2020. Vol. 81, № 3. Р. 0-0.

11. Bhana N., Foster R. H., Olney R., Plosker G. L. Olanzapine. Drugs. 2001. Vol. 61, № 1. Р. 111-161.

12. Pillinger T., McCutcheon R. A., Vano L. et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. Psychiatry. 2020. Vol. 7, № 1. Р. 64-77. URL: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30416-X.

13. Henderson, D. C., Fan, X., Copeland, P. M., Sharma, B., Borba, C. P., Boxill, R., Freudenreich, O., Cather, C., Evins, A. E., & Goff, D. C. (2009). Aripiprazole added to overweight and obese olanzapine-treated schizophrenia patients. Journal of clinical psychopharmacology, 29(2), 165-169. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31819a8dbe

14. Harrison, T. S., & Perry, C. M. (2004). Aripiprazole. Drugs, 64(15), 1715-1736.

15. Dhillon S. (2012). Aripiprazole: a review of its use in the management of mania in adults with bipolar I disorder. Drugs, 72(1), 133-162. https://doi.org/10.2165/11208320-000000000–00000

16. Preda, A., & Shapiro, B. B. (2020). A safety evaluation of aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Expert opinion on drug safety, 19(12), 1529-1538. https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1832990

17. De Hert, M., Hanssens, L., van Winkel, R., Wampers, M., Van Eyck, D., Scheen, A., & Peuskens, J. (2007). A case series: evaluation of the metabolic safety of aripiprazole. Schizophrenia bulletin, 33(3), 823-830. https://doi.org/10.1093/schbul/sbl037

18. Ijaz, S., Bolea, B., Davies, S. et al. Antipsychotic polypharmacy and metabolic syndrome in schizophrenia: a review of systematic reviews. BMC Psychiatry 18, 275 (2018). https://doi.org/10.1186/s12888-018–1848-y

19. Gallego, J. A., Nielsen, J., De Hert, M., Kane, J. M., & Correll, C. U. (2012). Safety and tolerability of antipsychotic polypharmacy. Expert opinion on drug safety, 11(4), 527-542. https://doi.org/10.1517/14740338.2012.683523

20. Rosenblatt, J. M. M. L. C., & Richard, E. K. R. A. B. (2008). The moderating impact of ethnicity on metabolic outcomes during treatment with olanzapine and aripiprazole in patients with schizophrenia. The Journal of clinical psychiatry, 70(3), 318-325.

21. Dutina, A., Stašević-Karličić, I., Pandrc, N., Prokić, A., & Janković, S. M. (2019). Cost/effectiveness of aripiprazole vs. olanzapine in the long-term treatment of schizophrenia. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo, 147(7-8), 468-474.

22. Cooper, S. J., Reynolds, G. P., With expert co-authors (in alphabetical order):, Barnes, T. R. E., England, E., Haddad, P. M., … & McGowan, O. (2016). BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. Journal of Psychopharmacology, 30(8), 717-748.

23. Khaleel, S. M., Khalaf, M. M., & Hasan, M. S. (2020). Potential Mitigation of Olanzapine-induced Derangement of Blood Sugars by Adding Aripiprazole to the Therapeutic Regimen of patients with Schizophrenia: A Follow-up Study. Systematic Reviews in Pharmacy, 11(8), 183-188.

24. Newcomer, J. W., Campos, J. A., Marcus, R. N., Breder, C., Berman, R. M., Kerselaers, W., … & McQuade, R. D. (2008). A multicenter, randomized, double-blind study of the effects of aripiprazole in overweight subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder switched from olanzapine. The Journal of clinical psychiatry, 69(7), 1046-1056.

25. Boland, X., & Chhabra, P. (2019). Dramatic weight loss following addition of aripiprazole to olanzapine in a patient with treatment-resistant schizophrenia: a case report. Journal of Psychiatric Practice®, 25(2), 135-138.

26. Englisch, S., Weinbrenner, A., Inta, D., & Zink, M. (2009). Aripiprazole for the management of olanzapine-induced weight gain. Pharmacopsychiatry, 42(04), 166-167.

27. Sugai, T., Suzuki, Y., Yamazaki, M., Sugawara, N., Yasui-Furukori, N., Shimoda, K., Mori, T., Ozeki, Y., Matsuda, H., Okamoto, K., Sagae, T., & Someya, T. (2020). Lower Prolactin Levels in Patients Treated With Aripiprazole Regardless of Antipsychotic Monopharmacy or Polypharmacy. Journal of clinical psychopharmacology, 40(1), 14-17. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001158

28. Byerly, M. J., Marcus, R. N., Tran, Q. V., Eudicone, J. M., Whitehead, R., & Baker, R. A. (2009). Effects of aripiprazole on prolactin levels in subjects with schizophrenia during cross-titration with risperidone or olanzapine: analysis of a randomized, open-label study. Schizophrenia research, 107(2-3), 218-222.

29. Zheng, N., Wang, N., & Jia, J. M. (2020). Therapeutic benefit of aripiprazole-olanzapine combination in the treatment of senile Alzheimer’s disease complicated by mental disorders. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 19(2), 441-446.

30. Duggal, H. S. (2004). Aripirazole — Olanzapine combination for treatment of schizophrenia. The Canadian Journal of Psychiatry, 49(2), 151-151.

31. Schirmbeck, F., Esslinger, C., Rausch, F., Englisch, S., Meyer-Lindenberg, A., & Zink, M. (2011). Antiserotonergic antipsychotics are associated with obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Psychological medicine, 41(11), 2361-2373. https://doi.org/10.1017/S0033291711000419

32. Schönfelder, S., Schirmbeck, F., Waltereit, R., Englisch, S., & Zink, M. (2011). Aripiprazole improves olanzapine-associated obsessive compulsive symptoms in schizophrenia. Clinical Neuropharmacology, 34(6), 256-257.

33. Yesilkaya, U. H., & Balcioglu, Y. H. (2020). Adjunct Aripiprazole for Obsessive-Compulsive Symptoms Associated With Second-Generation Antipsychotics in 2 Patients With Schizophrenia: Anti-obsessional Efficacy of Partial Agonism. Journal of clinical psychopharmacology, 40(4), 412-414. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001214

34. Chan, J., & Sweeting, M. (2007). Combination therapy with non-clozapine atypical antipsychotic medication: a review of current evidence. Journal of psychopharmacology, 21(6), 657-664.

35. Stapel, B., Sieve, I., Falk, C. S., Bleich, S., Hilfiker-Kleiner, D., & Kahl, K. G. (2018). Second generation atypical antipsychotics olanzapine and aripiprazole reduce expression and secretion of inflammatory cytokines in human immune cells. Journal of psychiatric research, 105, 95-102.

36. Stefanou, M. I., Vittore, D., Wolz, I., Klingberg, S., & Wildgruber, D. (2020). Recurrent Episodes of Paraphilic Behavior Possibly Associated With Olanzapine and Aripiprazole Treatment in a Patient With Schizophrenia. Frontiers in psychiatry, 11, 318. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00318

37. Das, S., Chatterjee, S. S., & Bagewadi, V. (2017). Aripiprazole induced hypersexuality, when we should be cautious?. Asian journal of psychiatry, 29, 162-163. https://doi.org/10.1016/j.ajp.2017.05.023

38. Vrignaud, L., Aouille, J., Mallaret, M., Durrieu, G., & Jonville-Bera, A. P. (2014). Hypersexuality associated with aripiprazole: a new case and review of the literature. Therapie, 69(6), 525-527.

39. Mousailidis, G., Mehboob, R., Papanna, B., Bhan‐Kotwal, S., & Shoka, A. (2020). Hypersexuality and new sexual orientation following aripiprazole use. Progress in Neurology and Psychiatry, 24(1), 14-16.

40. Jang, F. L., & Cheng, C. J. (2017). Another Case Report of Olanzapine-related Masturbation: Is It Associated with Akathisia?. 臺灣精神醫學, 31(2), 177-179.

41. Hergüner, S. (2010). Excessive masturbation associated with olanzapine in a pediatric case. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 34(7), 1349.

42. Huang K-L, Chen C-Y, Kuo C–L. (2016). Olanzapine-related hypersexuality: a case report. Taiwanese Journal of Psychiatry (Taipei) Vol, 30(2), 139.

43. Wingård, L., Bodén, R., Brandt, L., Tiihonen, J., Tanskanen, A., Kieler, H., … & Reutfors, J. (2017). Reducing the rehospitalization risk after a manic episode: A population based cohort study of lithium, valproate, olanzapine, quetiapine and aripiprazole in monotherapy and combinations. Journal of Affective Disorders, 217, 16-23.

44. Tiihonen, J., Taipale, H., Mehtälä, J., Vattulainen, P., Correll, C. U., & Tanskanen, A. (2019). Association of Antipsychotic Polypharmacy vs Monotherapy With Psychiatric Rehospitalization Among Adults With Schizophrenia. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.4320

45. Koponen, M., Taipale, H., Lavikainen, P., Tanskanen, A., Tiihonen, J., Tolppanen, A. M., … & Hartikainen, S. (2017). Risk of mortality associated with antipsychotic monotherapy and polypharmacy among community-dwelling persons with Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 56(1), 107-118.

46. Pandarakalam, J. P. (2019). Therapy for Treatment Resistant Schizophrenia. British Journal of Medical Practitioners, 12(2), 15015-15015.

47. Хаустова, О., & Омелянович, В. (2020). Сучасні підходи до діагностики та надання допомоги пацієнтам на продромальному етапі шизофренії. Psychosomatic Medicine and General Practice, 5(1), e0501232-e0501232.

48. Хаустова, Е. А. (2020). Шизоаффективное расстройство: современные подходы к диагностике и терапии. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология, 11(1), 177-188.