скрыть меню

Нове в епілептології

страницы: 10-13

Ю. А. Бабкіна, Лужицький медичний центр, м. Любань; Медичний центр «НЕЙРОН», м. Харків
babkina-229x300.jpg

Ю.А. Бабкіна

Матеріал публікується за підтримки Української протиепілептичної ліги.

Адреса для кореспонденціїї: paraboloid@i.ua

Шановні колеги! До вашої уваги представлено огляд статті «Нейро­запалення: ознака чи причина епілепсії?» (Neuroin­flammation: A Signature or a Cause of Epilepsy?) авторів E. Pracucci etal., опублікованої у виданні International Journal of Molecular Sciences (2021 Jul; 22 (13): 6981).

Епілепсія може бути як первинною патологією, так і вторинним наслідком багатьох неврологічних станів. За численними даними, нейрозапалення ­розвивається внаслідок епілепсії, а за пато­логічних станів, яким воно притаманне, існує більша ймовірність розвитку епілепсії. Однак двосторонній механізм взаємодії епілепсії та нейрозапалення нині лишається не повністю вивченим. E. Pracucci et al. намагаються дослідити та проаналізувати зв’язок між епілепсією та запаленням за деяких парадигматичних невро­логічних і системних розладів, пов’язаних з епілепсією. Зокрема, вони обрали одну репрезентативну форму епілепсії для кожної з її фактично відомих етіологій. На думку авторів, глибше розуміння зв’язку між механізмами розвитку нейрозапалення та епілепсії є важливим чинником для поліпшення персоніфікованої терапії та профілактики.

Нейрозапалення — це процес запалення, що охоплює нервові тканини, який може виникнути під впливом кількох екзогенних чи ендогенних чинників (DiSabato etal., 2016; Gilhus etal., 2019; Cervellati etal., 2020). Відомо, що кілька з них можуть ­активувати нейро­запалення, як-от інфекція, ­черепно-мозкова травма, токсичні мета­боліти, аутоімунні захворювання, старіння, забруднення повітря, пасивне паління або травма спинного мозку, а також стимулювати вироблення цито­кінів і хемокінів, які також підтримують ріст клітин і виживання. Щонайменше вони охоплюють 40 типів інтерлейкі­­нів (IL), які спочатку вважали екс­пресованими лише лейкоцитами, але пізніше було встановлено, що вони продукуються різними типами клітин (Vaillant etal., 2021).

Цитокіни та хемокіни активують мікроглію як первинну імунну відповідь у центральній нервовій системі (ЦНС). Постійна активація мікроглії викликає рекрутинг периферичних імунних клітин, як-от макрофаги та лімфоцити В і Т, що відповідають за вроджену та адаптивну імунну відповідь (Rodríguez-Gómez etal., 2020). Вказані імунні клітини можуть отри­­мати доступ до мозку через скомпрометований гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), посилюючи захисний механізм і викликаючи поширене хронічне запа­лення та, можливо, нейродегенеративні ефекти (Yang etal., 2020).

Інший клітинний компонент, активований під час нейрозапалення, представлений астроцитами; вони строго пов’язані зі структурою ГЕБ і можуть реагувати на сигнали, які виділяють уражені нейрони або активована мікроглія. Їхній внесок у відновлення тканин може бути значущим, як у разі утворення гліального рубця, що зберігається для сприяння регенерації аксонів (DiSabato etal., 2016). Однак тривалі хронічні стани можуть призводити до активації молекулярних шляхів, які підтримують запальні влас­тивості резидентних клітин мозку, ­зумовлюючи дезадаптивну реакцію, яка може бути шкідливою для ЦНС (Vezzani etal., 2019).

У багатьох дослід­жен­нях вивчали взаємодію нейрозапалення та неврологічних розладів, особливо епілепсії (Vezzani etal., 2019 Vezzani etal., 2019; Rana etal., 2018). Як відомо, епілепсія може бути як первинною патологією (через структурні чи генетичні причини), так і вторинним ефектом. За останнього випадку — внаслідок ­черепно-мозкових травм і пухлин мозку, або ж мати інфекційну, метаболічну, імунну чи невідому етіологію, як зазначено в останній класифікації епілепсії Міжнародної протиепілептич­­­ної ліги (ILAE) (Scheffer etal., 2017).

Безперечно, наявність деяких хронічних запальних захворювань сприяє розвитку епілепсії або інших неврологічних розладів. Наприклад, здебільшого при аутоімунних захворюван­­нях ризик епілепсії у дітей зростає вп’ятеро, а в дорослих осіб віком < 65 років — учетверо (Ong etal., 2014, Geis etal., 2019).

Попри це, порушення регуляції запальної реакції в пошкодженій нейронній тканині є критичним чинником розвитку епілепсії, хоча досі незрозуміло, як незбалансована регуляція запалення призводить до розвитку епілепсії (Scheffer etal., 2017).

З іншого боку, кілька досліджень підтвердили, що епілептогенез спричи­­­няє довгостроковий вплив на нейрозапалення, підсилюючи прогресування та погіршуючи клінічний результат у пацієнтів з епілепсією (Vezzani etal., 2019; Rana etal., 2018, Barker-Haliski etal., 2017; Meng etal., 2020; Löscher etal., 2020). Останніми роками вчені виявили загальні шляхи, що поєднують епілепсію з нейрозапаленням, починаючи з нова­торського дослід­жен­ня G. V. Goddard (1967) (Pitkänen etal., 2016; Ravizza etal., 2018; Löscher etal., 2020). Цікаво, що різні моделі хімічно та електрично індукованих судом демонструють підвищену регуляцію генів, виражену в запальних каскадах, як це спостерігається в дослід­жен­нях за участю пацієнтів (Kim etal., 2015). В епілептичних моделях на гризунах ключову роль відіграє IL-1β, його рецептор (IL-1R) та антагоніст його рецептора (IL-1Ra). Епілептогенез, а також низка інших станів, що зумовлюють вторинний епілептичний фенотип, також корелюють з активацією Toll-подібних рецепторів (Kim etal., 2015; Hanke etal., 2011; Xiang etal., 2015; Dinarello, 2018; Bianchi etal., 2009; Trovato etal., 2020).

Зокрема, Toll-подібні рецептори відповіда­­ють за вроджену імунну відповідь як чинники, що передують продукуванню IL-1β. Щойно патоген потрапляє до організму, як транс­мембранні рецептори на мембранах макрофагів і дендритних клітин розпізнають його та запускають процес локального запалення. Ба більше, різні гіперацетильовані молекули, як-от білок 1 високомобільної групи (HMGB1; компонент хроматину, який виділяється під час некрозу), здатні посилювати активацію Toll-подібних рецепторів і залучені до іктогенезу, як показано на моделях хронічної епілепсії та у клінічних дослід­жен­нях (Bianchi etal., 2009; Maroso etal., 2010).

Додатковими чинниками є фактор некрозу пухлини α (TNF-α), трансформувальний фактор росту β (TGF-β), цикло­оксигеназа 2 та тромбоспондин (TSP-1) (Lin etal., 2020). Нещодавно вчені виявили, що сімейство пентраксинів також залучене до імунної відповіді, яка сприяє розвитку епілепсії. Експресія пентраксину-3 відбувається в мозку, де він секретується деякими лейкоцитами у відповідь на запальні сигнали, взаємодіє з поза­клітинним матриксом і бере участь у ремоделюванні рецепторів α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонової кислоти (AMPA), регулюючи збудливість ланцюга (Pepys, 2018).

Саме ключову роль у моделі експе­риментального ауто­імунного енцефаліту на мишах відіграє активація пентраксину-3 (Ummenthum etal., 2016). Посилення запалення, як зазначають вчені, зумовлює ефекти на рівні поза­клітинного матриксу, збільшу­­ючи рі­вень редокс-чутливої матриксної металопротеїнази-9 у мозку в разі розвитку епілепсії та шизофренії (Bronisz etal., 2016; Dwir etal., 2020).

Матриксна металопротеїназа-9 стимулює рецептор кінцевих продуктів посиленого глікозилювання, що в підсумку призводить до секреції різних цитокінів; зміни у поза­клітинному матриксі можуть чинити вплив на баланс між збуджен­ням і гальмуванням, а також на синаптичну пластичність (DeVivo etal., 2013; Faini etal., 2018). Інший новий механізм, що підсилює нейрозапалення, підтримується ренін-ангіо­тензиновою системою, яка підвищує активацію імунної системи. Блокування цього шляху запобігає нейроповедінковим ефектам нейрозапалення, спричиненим лікуванням ­ліпополісахаридами (Gong etal., 2019).

E. Pracucci etal. акцентують на тому, що мета огляду — продемонструвати деякі відомі аспекти механістичного зв’язку між нейрозапаленням та епілепсією. Автори зосередилися переважно на деяких парадигматичних захворюваннях, як-от вогнищева коркова дисплазія; епілепсія, спричинена мутацією гена PCDH19; мультиформна гліобластома, материнська імунна активація, розсіяний склероз, розлади аутистичного спектра (РАС), пов’язані з епілепсією, та інфекція SARS-COV-2. Крім того, вони досліджували декілька спрямованих на нейрозапалення методів ліку­вання, які застосовують у пацієнтів з епілепсією.

Як зазначають дослідники, вогни­­щева коркова дисплазія, зумовлена аномалією розвитку кори, є однією з перших причин стійкої до ліків епілепсії у дітей та дорослих (Guerrini etal., 2015). Кілька типологій вогнищевої коркової дисплазії були класифіковані відповідно до специфічних для них анатомічних і функціональних змін (Guerrini etal., 2014).

Ці зміни, для яких характерні поява балонних клітин, порушення ламінування або наявність ектопічних нейронів, часто бувають зумовлені мозаїчними мутаціями генів, залуче­­­них до сигнального шляху мішені рапаміцину в клітинах (Guerrini etal., 2014, D’Gama etal., 2018).

Такі нейронні аномалії супроводжуються нейрозапаленням, і ступінь активації мікроглії корелює з тривалістю та частотою нападів (Boer etal., 2006). Однак автори наголошують, що й досі не зовсім зрозуміло, наскільки нейрозапалення сприяє розвитку епілептич­­­них нападів; це явно не є просто епіфеноменом (Crino, 2015).

Зокрема, 2016 року під час резекції мозку пацієнтів із вогнищевою корковою дисплазією було продемонстровано, що мікрогліальна активація може бути частково спричинена по­слаб­ленням шляхів імунного галь­мування, опосередкованим CD47-лігованим рецептором сигнального регуляторного білка α (CD47/SIRP-α) та взаємодією молекул CD200 і CD200R, за якого спостерігалося хронічне нейрозапалення (Sun etal., 2016).

Нещодавно вчені також виявили у восьми дітей, які страждали на вогнищеву коркову дисплазію типу II, змінену активацію сигнального шляху молекулою запалення — білком 1 високомобільної групи (HMGB1) — через Toll-подібний рецептор 4 (HMGB1-TLR4). Ступінь активації прозапальніих цитокінів, які передають сигнал у низхідному напрямку після HMGB1, був вищим у тканинах із зони резекції порівняно з розташованими по периферії патологічного вогнища, навіть якщо це не корелювало з тяжкістю епілепсії (Zhang etal., 2018).

Тоді як у деяких дослід­жен­нях йшлося саме про позитивну кореляцію кожного з двох біомаркерів нейро­запалення — ізотипу людського лейко­цитарного анти­гену-DR (HLA-DR) та IL-17 — та частотою нападів упродовж місяця (Boer etal., 2006, He etal., 2013).

Однак невідомо, чи існує кореляція між ремісією епілепсії та зменшенням нейрозапалення, і проведення такого дослід­жен­ня було б особливо важливим для прогнозування ремісії епілепсії у дітей (Berg etal., 2014).

Проте дослід­жен­ня подібних меха­нізмів обмежуються браком тварин­­­них моделей вогнищевої корко­­вої дисплазії, що відтворювали б усі особливості хвороби, та труднощами з отриманням зразків тканин пацієнтів.

Упродовж декількох останніх років було розроблено нові тваринні моделі, основані на генетичних маніпуляціях, які краще імітують патологію людини (Wong, 2009). Зокрема, у деяких із них використовують внутрішньоутробну електропорацію для впливу на білки сигнального шляху мішені рапаміцину в клітинах (Hsieh etal., 2016, Ribierre etal., 2018, Trovato etal., 2020). Тому автори вважають цілком імовірним, що в майбутньому вдасться отримати краще уявлення про функціональний зв’язок між активованими запальними молекулами та генезом / прогресуван­­­ням епілептичних нападів, щоб знайти кращі біомаркери для прогнозу цього захворювання.

Можливе залучення нейрозапалення було також запропоновано для епілепсії, зумовленої мутацією гена PCDH19 (епілепсії PCDH19). Цьому синдрому притаманні судоми, що починаються з раннього дитинства, а також проблеми з поведінкою, інтелектуальні вади та відставання у розвитку (Dibbens etal., 2008; Depienne etal., 2009). До його розвитку призводять мутації в гені Pcdh19 X-хромосоми; цікаво, що синдром розвивається в гетерозиготних жінок, але не в гемі­зиготних чоловіків (Dibbens etal., 2008).

Такі судоми виявляють чутливість до лихоманки і, як правило, виникають кластерами. Чутливість до лихо­манки змусила дослідників висунути гіпо­тезу про те, що імунна система може бути залученою до генерації судом (Higurashi etal., 2015). N. Higurashi etal. узялися досліджувати ефективність ­застосування кортикостероїдів для лікування судом у п’яти осіб з епілепсією PCDH19. У всіх п’яти пацієнтів судоми швидко припинялися, навіть якщо наслідки були тимчасовими.

За цією роботою слідували два повідомлення про випадки, які підтверджували швидке припинення судомних кластерів у пацієнтів з епілепсією PCDH19 після введення кортикостероїдів (Bertani etal., 2015; Lee etal., 2018). Крім того, N. Higurashi etal. повідомили про одного пацієнта, якому кортикостероїди успішно вводили профілактично. Зокрема, у пацієнта із дослід­жен­ня D. M. Lee etal. (2018) не було рецидиву судом щонайменше впродовж трьох років після лікування кортикостероїдами. Отримані результати потребують ретельного дослід­жен­ня профілактичного застосування кортико­стероїдів при епілепсії PCDH19.

Патогенез епілепсії PCDH19 досі не­зрозумілий. Щоб пояснити ефективність кортикостероїдів у лікуванні захворювання, Higurashi etal., висловили припущення про порушення ГЕБ як можливого патогенного механізму. Відомо, що порушення ГЕБ чинить вплив на гомео­­стаз мозку та призводить до судом. Кортикостероїди можуть поліпшити ­цілісність ГЕБ і в такий спосіб запобігти розвиткові судом (Marchi etal., 2011).

Дійсно, такий механізм дії може пояснити, чому пацієнти з епілепсією PCDH19 так швидко реагують на лікування кортикостероїдами. Подальшу підтримку цієї гіпотези дає виявлення антитіл проти кількох епітопів N-метил-D-аспартатного рецептора у спинномозковій рідині пацієнтів після судом. Наявність таких антитіл підтверджує неспецифічну імунну відповідь на деградацію нейрональних білків під час нападу. Їх виявлення у лікворі свідчить, що вони потрапили туди з мозку через ослаблений ГЕБ.

Експресія гена PCDH19 в ендотеліальних клітинах мозку є високою, тож можливо, що у гетеро­зиготних самок мозаїчна експресія PCDH19 призводить до порушення цілісності ГЕБ (Cooper etal., 2016). Тож майбутні дослід­жен­ня на мишачих моделях епілепсії PCDH19 мають з’ясувати, чи є ознакою синдрому порушення ГЕБ і які молекулярні шляхи залучені до цього патогенезу. Мультиформна гліобластома — найпоширеніша та смертельна первинна пухлина головного мозку, середня тривалість життя за якої становить 12–15 місяців. Стандартні лікувальні процедури, які поєднують хірургічне втручання, променеву та хіміотерапію, не здатні протистояти цьому (Taylor etal., 2019). Через значну васкуляризацію та інвазивні властивості п’ятирічна виживаність пацієнтів становить лише близько 3,3 % (Ostrom etal., 2019).

Класифікують мультиформні гліо­бластоми на чотири різні підтипи: нейральні, пронейральні, мезен­хімальні та класичні (Verhaak etal., 2010; Phillips etal., 2006). Досліднки зауважують, що запалення наявне за всіх підтипів мультиформних гліо­бластом, але виразнішим за є мезенхімального підтипу, який, що цікаво, має найгірший прогноз (Arimappamagan etal., 2013). Асоціюється мультиформна гліо­бластома з гіперзбудливістю та судомами із різною частотою (Liang etal., 2020; Venkatesh etal., 2019). Разом з іншими пухлинами головного мозку мульти­формна гліо­бластома є другою за поширеністю причиною вогнищевої важко­виліковної епілепсії (Ertürk Çetin etal., 2017; Berendsen etal., 2019).

Високу інвазивність та проліферацію мультиформної гліобластоми поясню­­­ють трьома типами механізмів: 1) зміна мікроглії (Tremblay etal., 2011); 2) зміни мікросередовища пухлини ­протягом ­активації каскадів цитокінів; 3) порушення ГЕБ та ангіогенез (Van Tellingen etal., 2015).

Мікроглія відіграє важливу роль в імунному нагляді та являє собою найбільшу популяцію клітин, що інфільт­рують пухлину, ­становлячи до 30 % її загальної маси. Зокрема, змінюється характер експресії генів ­мікроглії, що взаємодіють із клітинами мульти­формної гліо­бластоми. Остання може обійти нейроімунну систему, знижуючи її чутливість до пухлин, пригнічуючи імунні реакції та сприяючи процесам пухлинної інвазії (Brown etal., 2018). Було зазначено, що при гіперактивації сигнальний шлях мішені рапаміцину в клітинах сприяє проліферації та метаболізму клітин, а отже, ініціації та прогресуванню пухлини (Tian etal., 2019).

Далі мікросередовище пухлини підтримує її прогресування, вивільняючи сигнали запалення у відповідь на її динамічну взаємодію з ендогенними клітинами (DiVirgilio etal., 2018; Charles etal., 2012; Curran etal., 2012; Sowers etal., 2014). M. R. Waters etal. (2019) ідентифікували два цитокіни, IL-1β та онкостатин М (OSM), які активу­­­ють комплекси Re1B/p50 через шлях ядерного транскрипційного чинника NF-κB, що веде до збільшення рівня прозапальних цитокінів у клітинах мультиформної гліобластоми та погіршення прогнозу пацієнтів. Наприклад, в одному досліджен­ні вчені спостерігали значне зростання проліферації клітин мульти­формної гліо­бластоми, спричинене IL-1β-індукованою активацією позаклітинної регульованої кінази (Meini etal., 2008). В іншому дослід­жен­ні було виявлено підвищений рівень рецепторів IL-1β у клітинних лініях мультиформної гліо­бластоми людини (U87MG), що надмірно експресують варіант рецептора епі­­­дермального чинника росту III (EGFRvIII) (Yeungetal., 2013).

Як зазначають дослідники, нижчі за рівнем IL-1β, IL-6 та IL-8 сприяють росту пухлини та інвазії (Tanabe etal., 2011, Hirano etal., 2000, Hodge etal., 2005). Зокрема IL-6, імовірно, є пога­­­ним прогностичним чинником вижи­вання пацієнтів (Hori etal., 2019).

Дійсно, IL-6 підтримує ангіогенез, спричиняючи вплив на ендотеліальні клітини та астроцити через активацію ­судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та фактора росту фібробластів (FGF) (Yeung etal., 2013). Інша роль IL-6, що виділяється мікроглією, нещодавно була продемонстрована в дослід­жен­ні in vitro. Відповідно до отриманих результатів він сприяє не тільки ангіогенезу, а й підвищенню тиску інтерстиціальної рідини, утворенню набряків і змінам кровотоку, що насамкінець спричиняє порушення доставки введених ліків (Couto etal., 2019). Вважається, що прозапальні цито­­кіни призводять до порушення ГЕБ, і це є однією з основних причин набряку, пов’язаного з пухлиною мозку (Ryan etal., 2012). Набряк є однією з основних причин смертності від мульти­формної гліобластоми, оскільки накопичення рідини в черепі швидко збільшує внутрішньочерепний тиск, що може спричинити зниження мозкового кровотоку, ішемію, дислокацію мозку та смерть (Papadopoulos etal., 2004). Як на тваринних моделях, так і в до­­­­­слід­жен­нях за участю пацієнтів, ураже­­­них мультиформною гліоблас­томою, було продемонстровано сприятливий ефект лікування кортикостероїдами (зокрема, дексаметазоном). Така терапія зменшує об’єм перитуморальної рідини, хоча точний механізм дії препаратів недостатньо вивчений.

Вчені запропонували два пояснення: пряма дія дексаметазону на компоненти судин або більш загальний проти­запальний ефект, який може протидіяти впливу запальних цитокінів на розпад ГЕБ (Dubois etal., 2014). Нейрозапалення є основною причиною високої проліферації мульти­формної гліобластоми і може одночасно чинити вплив на зміну збудливості мозку. Цей напрям потребує проведення додаткових досліджень. Схожі висновки фундаментальних наук і клінічних досліджень свідчать про зв’язок між порушеннями імунної системи матері під час вагітності та розладами нейророзвитку, як-от РАС та шизофренія (Solek etal., 2018). Без сумніву, імунна активація матері (MIA) може спровокувати судоми у потомства (Glass etal., 2009).

На тваринних моделях імунна активація матері може бути зумовлена введенням вагітним самкам або ліпополісахариду, або поліінозинової / поліцитидилової кислоти. Варто зазначити, що імунна активація матері може спричинити астрогліоз (Samuelsson etal., 2006). У дослід­жен­ні з використанням моделі ліпополісахарид-індукованої імунної активації матері введення проепілептичного препарату пентилентетразолу вже дорослому потомству призводило до тяжчих і частіших судом та до посилення тривожної поведінки порівняно з мишами конт­рольної групи (Zeraati etal., 2021). Дослідники встановили, що потомство мишей з імунною активацією матері надалі було уразливішим до когнітив­­­них ­порушень, спричинених лікуванням пентилентетразолом. Оскільки запальні цитокіни TNF-α та IL-10 залу­­чені до імунної акти­вації матері, дослідники визначали наявність саме цих білків у гіпокампі нащадків, і виявили, що в них значно посилене вироблення TNF-α та IL-10.

Раніше на іншій моделі імунної ­активації матері (отриманої шляхом ін’єкції поліінозинової / поліцитидилової кислоти) J. Washington etal. (2015) встановили, що після пренатального впливу IL-6 судоми, спричинені введенням каїнової кислоти (KA), виникали дещо рідше. Спільний вплив IL-6 та IL-1β в одному часовому проміжку збільшував частоту нападів.

Результати інших раніше проведених досліджень, як зазначають вчені, теж підтвердили синергічну роль IL-6 та IL-1β у регулюванні гіперзбудливості (Pineda etal., 2013).

Інше молекулярне пояснення механізмів, залучених до епілепсії, індукованої імунною активацією матері, також представили I. Corradini etal. (2018). На думку дослідників, однієї ін’єкції PIC на дев’ятій ембріональній стадії було достатньо для збільшення сприйнятливості нащадків до судом у віці трьох місяців (P90). І навпаки, введення полі­інозинової / поліцитидилової кислоти у дорослих мишей не підвищило сприйнятливість до судом.

До того ж автори виявили зміну мережевої активності, навіть якщо нейро­запальні маркери, зокрема ­кількість мікро­гліальних (Iba+) клітин та показ­­ники ­активації — рівні гетеро­димера CD11b та гліального фібрилярного кислого білка (GFAP) відповідали нормі. У згаданій моделі пренатальний вплив прозапальних молекул призвів до затримки нормального перемикання збуд­жен­ня на гальмування нейро­медіатором γ-­аміномасляною кисло­­­тою (ГАМК).

Фактично під час фізіологічного коркового розвитку ефект вивільнення ГАМК змінюється від збуджувального до гальмівного (Ben-Ari, 2002). У цій моделі, як зазначають вчені, пренатальний вплив нейро­запалення змінив експресію іонного транс­портера NKCC1 та котранспор­­тера KCC2, а отже, і концентрацію внутрішньо­клітинного хлориду; лікування антагоністом NKCC1 буметанідом відновило фенотип. Наприклад, було продемонстровано, що ГАМК зберігає збуджувальний ефект у цій моделі епілепсії, спричиненій імунною активацією матері. Це свідчить також про затримку збуджен­ня / гальмування перемикання хлориду, як це вже було описано для багатьох інших патологічних моделей, наприклад ураження спинного мозку, хронічний біль, черепно-мозкова травма, цереброваскулярні інфаркти, аутизм, синдроми Ретта та Дауна, різні типи епілепсії та інші генетичні чи екологічні події (Ben-Ari, 2017).

Продовження в наступному номері.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски текущего года

8 (129)

Содержание выпуска 8 (129), 2021

  1. Ірина Пінчук

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. В. Й. Мамчур, О. В. Макаренко

  4. Л. О. Герасименко

  5. А. Асанова, О. Хаустова, О. Чабан, О. Прохорова, M. Кузьмицький, Є. Тимощук, О. Авраменко

7 (128)
6 (127)
5 (126)
4 (125)
3 (124)
1
2 (123)
1 (122)