Аналіз психоневрологічних ускладнень та дефіциту вітаміну В12, зумовлених COVID‑19

На початку XXI ст. чисельність населення ­планети становила 6,1 млрд, а вже до 2012 року вона збільшилася до 7 млрд, надалі щорічно зростаючи приблизно на 78 млн осіб. Проте події останнього року довели людству, що навіть нобелівські лауреати з фізіо­логії та медицини, суттєвою кількістю (50 осіб) яких ми можемо пишатися у ­третьому тисячолітті, не здатні захистити нас від круглого віріону діаметром 80-120 нм з одноланцюговим РНК-­геномом, із яким ­планета познайомилася 2019 року і якого знає до нині як SARS-CoV-2. Саме цей інфекційний агент скоригував очікувану смертність за цей час приблизно на пів ­мільйона осіб і спровокував розвиток пандемії, що має назву COVID-19.

Внаслідок потрапляння до організму людини збудник провокує низку реакцій, апогеєм яких стає запалення легень з інфламативною легеневою деструкцією та інші інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, ­супроводжувані лихоманкою, головним болем, кашлем, кровохарканням, міалгією та нирковою недостатністю. Окрім швидкої акти­вації механізмів імунопатогенезу з відповідними подальшими негативними наслідками, для цього захворювання характерне легке приєднання бактерійної флори, що провокує розвиток пато­логічних реакцій. Серйозною загрозою для організму людини є зниження загальної імунорезистентності, адже в медицині діє аналогічне політиці правило: чим вразливіша певна ланка, тим легше зруйнувати увесь механізм.

Зокрема, неврологічні прояви наслідків COVID-19 ­можна розділити на такі, що уражають центральну ­нервову систему (епілепсія, атаксія, енцефаліт, порушення свідомості, ­гостра геморагічна некротична енцефалопатія та головний біль), та інші, які стосуються периферичної ­нервової системи (ураження опорно-рухового апарату, хемо­сенсорна дисфункція, аносмія, полірадикулопатія — синдром ­Гієна—Барре).

У дослід­жен­ні ми зупинимося на питанні ураження нервової системи, яке проявляється вегетативно-судинними розладами, зниженням есенціального функціонування орга­нів чуття, а також набу­тим дефіцитом вітаміну В12.

Пандемія коронавірусної інфекції призвела до глобальної боротьби за виживання величезної кількості заражених осіб, у якій основним завданням було збереження життєдіяльності та нормального функціонування. ­Проте тема відстрочених у часі ускладнень для медичного світу, попри високу зустрічальність, і надалі лишається tabula rasa. Захворювання нервової системи, котрі розвиваються на тлі перенесеного COVID-19, потребують детальної уваги щодо зв’язку з їхнім впливом на організм людини. Отже, наше дослід­жен­ня має суттєву значущість для теперішнього соціуму і розвитку медичної науки ­загалом.

Метою дослід­жен­ня було виявити ускладнення неврологічного характеру та дослідити причини, які ­найчастіше провокують психоневрологічні відхилення в осіб, які пере­несли SARS-CoV-2; установити наявність можливих дефіцитних станів в організмі, зокрема зниження рівня вітаміну В12, та психоемоційних змін після ­інфекційного захворювання.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Під час дослідження було використано бібліосемантичний метод і контент-аналіз літератури щодо питань постмедикаментозних ускладнень пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, та неврологічних аспектів, спровокованих безпосередньо наслідками COVID-19. Дослід­жен­ня ґрунтується на даних 107 осіб, які перенесли коронавірусну інфекцію та пройшли курс ­лікування в КНП «Обласна клінічна інфекційна лікарня» (м. Ужгород). За період дослід­жен­ня в анкетуванні взяли участь 107 осіб, 54 чоловіки та 53 жінки. Вік опитуваних коливався від 18 до 90 років, із них 28 осіб (26 %) віком 18-44 роки, 44 (41 %) віком 45-59 років, 33 (31,1 %) віком 60-74 роки та 2 (1,9 %) пацієнти старечого віку (≥ 75 років). Інтерв’ю проводили за авторським опитувальником (Додаток 1), створеним для виявлення ускладнень з боку різних систем організму з ретельним оглядом патологічних ­реакцій нервового генезу, що виникли на тлі перенесеного захворювання. У таблиці наведено 10 основних запитань, ­більша частка відповідей на які була стверджувальною. Із повною версією опитувальника можна ознайомитися в Додатку 1, з повним обсягом результатів — у Додатку 3.

Таблиця. Приклади питань з опитувальника для виявлення ускладнень з боку різних систем організму

Зокрема, було проведено опитування осіб, які перехворіли на COVID-19, за Госпітальною шкалою тривоги та депресії (HADS) (Додаток 2).

Лабораторне визначення рівня ­вітаміну В12 здійснювали за методом імунохемілюмінесцентного аналізу (ІХМА) на базі КНП «Мукачівська центральна районна лікарня імені святого Мартина» та КНП «Обласна клінічна інфекційна лікарня» (м. Ужгород).

Результати дослід­жен­ня

За результатами проведеного опитування виявлено, що вірус уражає всі системи організму. Із найчастіших постковідних ускладнень виокремлено: слабкість і ­втому, характерні для 63,5 %; погіршення пам’яті — у 58 %; ­порушення якості сну — у 56 %; головний біль — у 42 %; підвищена пітливість — у 41 %; задишка — у 24 % опитаних. Ці дані графічно наведено на рисунку 1.

Рисунок 1. Найчастіші неврологічні ускладнення після перенесеного COVID‑19

Як загальновідомо, однією з перших ознак захворю­вання на COVID-19 є втрата відчуття смаку та запаху, що виникає внаслідок контакту вірусу з рецепторами ангіо­тензинперетворювального ферменту 2 (АПФ-2) на ­поверхні сустентакулярних клітин. Тому окремо представлено статистику щодо органів чуття та змін, на які в нашому дослід­жен­ні скаржилися пацієнти, що перехворіли на COVID-19 (рис. 2).

Рисунок 2. Зміни в органах чуття після перенесеного COVID‑19

Наприклад, погіршення зору спостерігали у 19,6 %; порушене сприйняття смаків і запахів — у 16,8 і 27 % відповідно; погіршення слуху — в 10 % опитуваних.

Тому можемо вважати, що у чверті осіб, які ­перехворіли на COVID-19, залишаються порушення в органах чуття, зокрема відчуття смаку та нюху, які створюють дискомфорт у буденному житті.

Відчуття зниження бадьорості й активності як одне з ускладнень також не варто недооцінювати, оскільки 44,8 % пацієнтів мали скарги на цей симптом (рис. 3).

Рисунок 3. Відчуття зменшення бадьорості та активності після перенесеного COVID‑19

Одним із завдань представленого дослід­жен­ня було визначити рівень тривоги та депресії у постковідний період. Згідно з останніми даними, поширеність депресії в популяції становить близько 5 % (за результатами опублікованих глобальних оцінок здоров’я станом на 2015 рік, показники поширеності цих розладів на ­рівні країн коливалися в діапазоні від 3,8 до 6,3 % загальної чисельності населення).

Відповідно до отриманих результатів опитування за шкалою HADS виявлено:

• у 28 % — клінічно виражену тривогу;
• у 47,6 % — субклінічно виражену тривогу;
• у 24,4 % — не було симптомів тривоги;
• у 13,1 % — клінічно виражену депресію;
• у 27,1 % — субклінічно виражену депресію;
• у 59,8 % — не було симптомів депресії (рис. 4).

Рисунок 4. Результати опитування за шкалою HADS пацієнтів після перенесеного COVID‑19

Крім того, було досліджено взаємозв’язок рівня тривожності та депресії з перебуванням пацієнтів на кисне­вій підтримці. Отримано такі результати: зі 107 досліджуваних 41 пацієнт перебував на оксигенотерапії; із них 34 особи (83 %) натепер мали ознаки тривожності, 11 (27 %) — клінічно виражену тривогу. Із 64 осіб, які дихали вільно, 41 (64 %) мали тривожні симптоми (рис. 5).

Рисунок 5. Порівняння показників тривожності та частоти проявів депресії у пацієнтів, що перебували на оксигенотерапії, та які не потребували підтримки дихання

Із 43 осіб з ознаками депресії 15 (35 %) застосовували кисневу маску. Зокрема, троє з 11 пацієнтів із вираженою депресією перебували під час лікування на підтримувальній оксигенотерапії. Із 64 осіб, які дихали самостійно, 23 пацієнти (35 %) мали симптоми депресії. Як видно з рисунка 5, ознаки депресії виявлено у віддаленому періоді незалежно від оксигенотерапії.

Доволі неочікувано, але отримані під час нашої ­роботи результати продемонстрували, що депресія в період ­реконвалесценції розвивається незалежно від пере­бування пацієнта на оксигенотерапії, що ­підтверджуються клінічними даними зарубіжних публікацій, зокрема статей M. Gennaro Mazza і R. De Lorenzo з ­Міланського університету Сан-Рафаель (Італія) та E. P. Hang Choi і B. P. Hung Hui з Гонконзького університету (­Покфулам, Гонконг) [1, 3].

Наразі існує гіпотеза, що збудник COVID-19 втручається в метаболізм кобаламіну, викликаючи ­симптоми дефіциту вітаміну B12 [2]. Унікальною функцією цього вітаміну є участь у синтезі мієліну — компонента ­оболонок, які захищають нервові волокна. Дефіцит вітаміну B12 може зумовити периферичну нейропатію та ­комбіновані системні захворювання, зокрема демієлінізацію спинних стовпів і кортикоспинального тракту. Зустрічається широ­кий спектр нейропсихологічних симптомів і ознак, як-от атаксія, втрата чутливості шкіри, м’язова слабкість, зниження або гіперактивність рефлексів, спастичність, орто­статична гіпо­тензія, втрата чи ­порушення зору, демен­ція, психози і ­погіршення настрою. Часто в одного ­пацієнта можуть ­виникати множинні неврологічні синдроми. Ба більше, дані ­нещодавніх дослід­жень ­підтвердили, що вітамін B12 має важливі імуно­модулювальні та нейро­трофічні ­ефекти. Зокрема, він відіграє фундаментальну роль у роботі мозку. Внут­рішньоклітинний вітамін B12 пере­творюється на аденозилкобаламін (кофермент-КоА-­мутази), і на метилкобала­мін (кофермент ­метіонінсинтази, який опосередковує перетворення ­гомоцистеїну на ­метіонін).

Отже, у разі дефіциту B12 спостерігається ­підвищення рівня гомоцистеїну. Гомоцистеїн вважається чинником ризику судинних захворювань, а також атрофії ­­головного мозку. Симптоми дефіциту вітаміну В12 включають поси­лення окисного стресу, підвищення ­концентрації гомо­цистеїну, тромбоцитопенію, підвищення рівня лактат­дегідрогенази, зниження кількості ретикулоцитів, по­ру­шення внутрішньосудинної коагуляції, звуження судин, ниркові й легеневі васкулопатії [4].

Окрім когнітивних порушень, загальними психіатрич­ними симптомами дефіциту вітаміну B12 є тривала депресія, психотичні стани, манія та обсесивно-компульсивний розлад. Нервово-психічна тяжкість дефіциту вітаміну B12 і терапевтична ефективність залежать від ­тривалості ознак і симптомів. Додаткова гіпотеза полягає в тому, що лікування вітаміном B12, особливо метилкобаламіном, може ­зменшити шкоду, спричинену COVID-19. Тож визначення рівня B12 у сироватці крові після перенесеного COVID-19 рекомендоване всім пацієнтам [2].

Аналіз зразків крові 107 пацієнтів для визначення дефі­циту вітаміну В12 продемонстрував такі результати: у 32 (30 %) осіб виявлено дефіцит вітаміну В12, у 75 (70 %)— рівень віта­міну відповідав нормі. Зокрема, у конт­рольній групі, яка налічувала 30 здорових осіб, дефіцит ­виявлено у ­п’яти (16,6 %). Для дослід­жен­ня взаємозв’язку окси­гено­терапії та рівня вітаміну В12 проаналізували дані 76 пацієнтів. Було отримано такі результати: 33 (43,5 %) ­особи ­потребували під час лікування оксигенотерапії, 15 із них мали дефіцит В12 (45,5 %); двом пацієнтам ­застосовували штучну вентиляцію легень, в одного з них виявлено дефі­цит віта­міну В12. Ці клінічні результати свідчать, що ризик ­розвитку дефіциту В12 у пацієнтів, які перебували на ­оксигенотерапії, вищий, ніж у загальній популяції, що продемонстровано на рисунку 6.

Рисунок 6. Порівняння частоти виникнення дефіциту В12 у пацієнтів, що перебували на оксигенотерапії, та в осіб контрольної групи

Для корекції дефіциту вітаміну В12 у ­пацієнтів ми використовували препарат метилкобаламіну (Нейрокобал®, ­виробник КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД, Індія). Метил­кобаламін — одна з активних форм ­вітаміну B12. Він необхідний для синтезу ядерного ­білка, який бере участь у запусканні синтезу рибонуклеїнової та дезоксирибонуклеїнових кислот (що є основою ядра клітини), ­мієліну, репродукції клітин, нормального росту і нормального еритропоезу. Порівняно з іншими ­формами віта­міну В12 метил­кобаламін на субклітинному рівні ­краще транспортується до органели нейронів. Саме завдяки цій власти­вості вказа­ний препарат є ефективнішим при лікуванні захворювань нервової системи.

Метилкобаламін (Нейрокобал®) є коферментом метіо­нінсинтази — ферменту, що бере участь у перетворенні гомо­цистеїну на метіонін у реакціях метилювання білків та ДНК. Відомо, що метилкобаламін нормалізує аксональний транс­порт білкових комплексів та сприяє регенерації аксонів. ­Також метилкобаламін сприяє мієлінізації нейронів через стимуляцію синтезу фосфоліпідів. Крім того, ­метилкобаламін відновлює уповільнену синап­тичну передачу і знижує вміст нейротрансмітерів до нормального рівня.

Застосування терапевтичних доз метилкобаламіну (препарату Нейрокобал®) сприяє детоксикаційним процесам у нервовій системі завдяки зростанню вмісту тетрагідрофолату, а також перетворенню гомоцистеїну на S-­аде­нозинметіонін, який є універсальним донором метильних груп для активізації реакцій трансметилю­вання. Ця ­форма вітаміну В12 легко проходить гематоенцефалічний бар’єр, а її вміст у нервовій тканині вищий порівняно з іншими формами цього вітаміну. Через місяць прийому Нейрокобалу в дозі 1500 мкг (по 3 таблетки 500 мкг на добу) відновлення рівня вітаміну В12 відбулося у 79 % пацієнтів, що перенесли коронавірусну інфек­цію. Тому Нейрокобал® можна рекомендувати як для корекції вітамінодефіцитного стану, так і для профілактики неврологічних ускладнень після COVID-19.

Висновки

Під час дослід­жен­ня було виявлено, що ­найчастішими неврологічними ускладненнями після перенесеного COVID-19 є головний біль, який характерний для 42 % опитаних, та підвищена пітливість, яку фіксували в 41 % осіб; одними з головних і найчастіших ускладнень є слабкість та втома (у 63,5 %) та погіршення пам’яті (у 58 %). ­Погіршення сприйняття запахів та їхнє спотворення виникли у 27 % випадків. Ознаки тривоги були у 75,6 % опитаних, депресії — у 40,2 %. Чотири з п’яти пацієнтів, які перебували на підтримувальній оксигено­терапії, у віддаленому періоді мали симптоми ­тривожного розладу, і практично кожен третій перехворілий (35 %) має також ознаки ­депресії. Відповідно до отриманих під час досліджен­ня результатів, кожна третя особа, яка пере­несла COVID-19, мала дефіцит В12, і практично кожен другий пацієнт, що потребував під час лікування оксигенотерапії, мав також нестачу цього віта­міну, що втричі більше за значення у загальній популяції.

Отже, за ­результатами нашого дослід­жен­ня, можливо припустити, що існує зв’язок між перебуванням ­пацієнтів на ­кисневій підтримці та розвитком недостатності віта­міну В12. Після одужання рекомендуємо профілактично ­здавати аналіз на визначення вмісту В12 у ­крові та, в разі ­потреби, проводити його корекцію. Через місяць приймання препарату Нейрокобал® у дозі 1500 мкг (по 3 таб­летки 500 мкг на добу) відновлення рівня вітаміну В12 виявлено у 79 % пацієнтів, що перенесли COVID-19. Тому ­можна рекомендувати Нейро­кобал® для ­коригування вітаміно­дефіцитного стану та профілактики неврологічних ускладнень після корона­вірусних інфекцій. Зважаючи на результати та висновки нашої ­роботи, можна зазна­чити, що після двох років пандемії, коли віддалені наслідки COVID-19 уже сьогодні дають про себе ­знати, важливо розуміти значущість вчасного початку ліку­вання й профілактики найчастіших ускладнень ­цього захворювання, які виявлені під час нашого до­сліджен­ня. Для боротьби з тривожно-депресивним розладом ­після одужання потрібні консультаціїї психотерапевта, ­фізичні навантаження на свіжому повітрі (з ­дотриманням усіх карантинних обме­жень!) та «фільтрування» інфор­мації. Важливо ­додати, що цих заходів слід ­вживати відразу після одужання, щоб мінімізувати віддалені наслідки хвороби. Профілактика неврологічних ускладнень потребує подальшого дослід­жен­­ня етіології цих ­наслідків для їх успішного подолання.

Додатки

Додаток 1: Опитувальник з ускладненнями по системам після перенесеного COVID-19 можна знайти за посиланням.

Додаток 2: Опитувальник за шкалою The hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) можна знайти за посиланням.

Додаток 3: Результати опитувальника по системам можна знайти за посиланням.

Додаток 4: Результати за шкалою HADS можна ­знайти за посиланням.

Література

1. Choi E.P.H., Hui B.P.H., Wan E.Y.F. Depression and Anxiety in Hong Kong during COVID-19. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2020. Vol. 17, № 10. Р. 3740. URL: https://doi.org/10.3390/ijerph17103740.

2. Lopes M.J.S. Can vitamin B12 be an adjuvant to COVID-19 treatment? GSC Biological and Pharmaceutical Sciences. 2020. Vol. 11, № 3. Р.  01-05.

3. Mazza M.G., De Lorenzo R., Conte C. et al. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: Role of inflammatory and clinical predictors. Brain Behav Immun. 2020; Vol. 89. Р. 594-600. URL: doi:10.1016/­­­j.bbi.2020.07.037

4. Volkov I. The Critical Role of Vitamin B12. The Physician and sportsmedicine. 2008. Vol. 36, № 1. Р. 34-41.

Автори висловлюють подяку Лазур Нелі Миколаївні, власниці мережі лабораторій «Астра-Діа» за можливість проведення дослід­жен­ня, зокрема виконання аналізів пацієнтам на благодійних засадах.