Сучасні можливості вдосконалення протиепілептичної фармакотерапії

Закінчення. Початок у № 9(130) 2021

Дослідження в умовах рутинної клінічної практики

Безумовно, у рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД) є багато переваг, а саме: проспективний збір інформації; заздалегідь задані, чітко визначені результати; рандомізація і наявність групи конт­ролю, а також засліплення ­всього дослід­жен­ня для забезпечення неупереджених оцінок ступеня впливу в досліджуваній популяції. ­

Водночас така сильна внутрішня валідність у дослідженнях може ­обмежувати їх зовнішню валідність і можливість пере­нести ­отримані під час дослід­жен­ня дані на всю ­популяцію паці­єнтів.

Один з основних принципів доказової медицини полягає в тому, що висновки, зроблені на підставі результатів ­конкретного РКД, застосовні тільки до  пацієнтів, подібних за характеристиками до учасників цього ­дослідження. ­Перенесення результатів РКД на ширшу популяцію пацієнтів (тобто на тих, які не потрапили до ­цього РКД) є ­помилкою. Крім того, довгострокові результати ліку­вання, порівняння різних варіантів терапії, дані про комплаєнс, виявлення рідкісних небажаних явищ та інші ­важливі показники не повною мірою знаходять своє ­відображення в результатах РКД. Якщо говорити про лікар­ський препарат із погляду ­комплексного ­оцінювання, що містить дані не тільки про його дієвість, а й про економічну доцільність ­застосування, стає очевидним, що ­нині не обійтися і без ­результатів порівняльного клініко-­еко­номічного аналізу [31].

Тому увагу клініцистів привертають ­дослід­жен­ня, які ­проводя­ть у рутинній клінічній практиці, або макси­мально наближені до неї.

Дослід­жен­ня VITOBA

У дослід­жен­ні VITOBA (VImpaT added toOne Base­line Anti-epileptic drug) вивчали ­додавання ­лакосаміду до моно­терапії у пацієнтів із фокальною ­епілеп­сією [37].

Його мета — встановити ефективність і пере­носимість застосування лакосаміду при додаванні до моно­терапії ПЕП у проспективному спостережному дослід­жен­ні в умовах повсякденної клінічної практики в ­Німеччині.

Зокрема, вчені оцінювали вплив на ефективність лако­саміду таких чинників, як: вік пацієнтів (< 65 і ≥ 65 ­років); наявність резистентності, зумовленої тривалістю епілеп­сії (≤ 5 і > 5 років) і кількістю ПЕП, використаних ­раніше в лікуванні; вплив механізму дії ­спільно ­застосовуваного ПЕП (блокатор натрієвих каналів / ПЕП із механізмом дії, відмінним від блокади натрієвих каналів). ­

Результати проведеного дослідження представлено на рисунках 8-12.

Рисунок 8. Контроль нападів протягом трьох останніх місяців терапії лакосамідом

Рисунок 9. Контроль нападів протягом трьох останніх місяців терапії залежно від черговості застосування лакосаміду упродовж життя

Рисунок 10. Контроль нападів протягом трьох останніх місяців терапії залежно від механізму дії відповідного ПЕП

Рисунок 11. Контроль нападів протягом трьох останніх місяців терапії залежно від базового ПЕП

Рисунок 12. Контроль нападів протягом трьох останніх місяців терапії залежно від віку пацієнтів

Отримані дані, як зазначають дослідники, свідчать про те, що лакосамід поліпшував конт­роль над нападами і загалом добре переносився при його ­призначенні на додаток до поточної монотерапії ПЕП у повсякденній клінічній практиці [37].

Дослід­жен­ня LACO-EXP

У дослід­жен­ні LACO-EXP фахівці ретроспективно вивчали застосування лакосаміду в клініках Іспанії [38].

Мета цього дослід­жен­ня:

• аналіз ефективності та переносимості додаткового застосування лакосаміду протягом більше року для великої групи пацієнтів із фокальною епілеп­сією;
• визначення комбінацій ПЕП, що забезпечують сприятливіший результат для пацієнта; ­
• встановлення ефективності за тривалістю періоду ремісії при призначенні лакосаміду пацієнтам на різних стадіях терапії;
• оцінювання переносимості застосування ­лакосаміду через 3, 6 і 12 місяців відповідно.

LACO-EXP — це ­ретроспек­тивне мультицентрове (13 госпітальних центрів Іспанії) спостережне ­дослід­жен­ня, яке тривало упродовж року за участю 500 пацієнтів.

Отримані під час дослідження результати ­відображено на рисунках 13-16.

Рисунок 13. Рівень відповіді та досягнення ремісії при застосуванні лакосаміду

Рисунок 14. Рівень відповіді та досягнення ремісії при застосуванні лакосаміду з урахуванням кількості попередніх ПЕП

Рисунок 15. Несприятливі явища, які призводили до припинення терапії

Рисунок 16. Ефективність лакосаміду залежно від механізму дії ПЕП базового режиму

Як зазначають вчені, під час дослідження не виявлено суттєвих відмінностей у досягненні ­ефективності ­терапії залежно від етіології ­епілеп­сії. Рівень ­ремісії був вищим у пацієнтів із судинною епілеп­сією, ніж у пацієнтів з епілепсією ­іншої етіології.

Рівень ремісії на всіх візитах, за отриманими даними, був значно вищим у пацієнтів, які мали в базовому ­режимі ПЕП із механізмом дії, не пов’язаним із блокадою натрієвих каналів, порівняно з групою пацієнтів за терапії ПЕП, механізм дії яких пов’язаний із блокадою цих каналів. Механізм дії базового ПЕП, очевидно, чинив вплив на ефективність застосування лакосаміду саме за «пізнього» призначення, тобто у пацієнтів із резистентною епілепсією.

Середнє дозування лакосаміду було значно нижчим у пацієнтів, які припинили терапію через несприятливі явища (середня доза ± стандартна похибка 224,5 ± 77,5 проти 336,0 ± 95,8 мг/добу; р < 0,001; 35 пацієнтів отримували лакосамід у дозуванні понад 400 мг/добу).

Режим тит­рації лакосаміду може чинити вплив на припи­нення терапії через несприятливі явища. Застосування лакосаміду схвалено у максимальній ­добовій дозі 400 мг [38].

Автори дослід­жен­ня дійшли таких висновків:

• Застосування лакосаміду в додатковій терапії ПЕП у пацієнтів із фокальною епілепсією, більшість із яких уже приймали щонайменше два ПЕП, ­сприяє клінічно значущому ефекту в понад половини пацієнтів після 12 місяців.
• Терапію лакосамідом пацієнти добре ­переносили без будь-яких несподіваних небажаних явищ.
• Навіть на пізній стадії лікування деякі пацієнти можуть відповісти на терапію протягом 6 місяців при додаванні лакосаміду (пацієнти, які отримали ≤ 10 ПЕП). Ефективність лікування була кращою при «ранньому» призначенні лакосаміду як 1-го або 2-го додаткового ПЕП.
• Імовірність позитивної терапевтичної відповіді може бути вищою при поєднанні лакосаміду з ПЕП із ­механізмом дії, відмінним від блокади натрієвих ­каналів [38].

Дослід­жен­ня VERSA

У відкритому багатоцентровому міжнародному дослід­жен­ні VERSA вивчали ефективність застосування лакосаміду як ­першого ПЕП для комбінованої терапії (при неефективності моно­терапії) у пацієнтів із парціальною епілеп­сією. До дослідження було залучено 461 пацієнта.

Їх рандомізували на дві групи:

1) лакосамід доданий першим препаратом у комбінова­ній терапії;

2) лакосамід доданий до комбінованої терапії в другу і більше ­чергу; на поточний момент пацієнт приймав 1-3 ПЕП і мав принаймні дві терапев­тичні ­схеми, одночасно або послідовно) [39].

Отримані результати відображено на рисунках 17-20.

Рисунок 17. Ефективність лікування протягом 12 і 24 тижнів — 100 % редукція нападів

Рисунок 18. Зниження частоти нападів протягом 12 тижнів

Рисунок 19. Зміни від вихідного рівня загального бала за шкалою QOLIE‑31-P та оцінок за підшкалами: загальна аналізована група

Рисунок 20. Зміни від вихідного рівня загального бала за шкалою QOLIE‑31-P та оцінок за підшкалами: ті, хто завершив 24 тижні підтримувальної фази

Ключові результати дослід­жен­ня:

• Лакосамід як перший додатковий препарат у стартовій комбінованій терапії ефективний для ­контролю нападів і добре переносився пацієнтами з неконтрольованими пар­ціальними нападами.
• Лакосамід у дозі до 400 мг/добу сприяв ­поліпшенню показників якості життя за шкалою оцінювання ­якості життя та впливу проблем при епілепсії (QOLIE-31-Р) особливо значуще при призначенні його відразу ­після першої неефективної моно­­терапії [39].

Висновки

Підсумовуючи вищесказане, можна дійти висновку, що протиепілептичний препарат лакосамід є ефективним та адекватним інструментом для лікування пацієнтів з епілепсією, а також перспективним засобом для застосу­вання в клінічній практиці.

Література

1. Fisher R. S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014. Vol. 55, № 4. Р. 475-482.

2. Fisher R. S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. Практичне клінічне визначення епілепсії (переклад Української протиепілептичної ліги). URL : http://www.ulae.org.ua/index.php/uk/informatsiyni-materialy/metodychni-rekomendatsii-mizhnarodni

3. Berg A. T., Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology. 1991. Vol. 41. Р. 965-972.

4. Hauser W. A., Rich S. S., Lee J. R. et al. Risk of recurrent seizures ­after two unprovoked seizures. N Engl J Med. 1998. Vol. 338. Р. 429-434.

5. Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Наказ Міністерства охорони здоров’я ­України від 17.04.2014 № 276. URL : https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/v0276282-14#Text.

6. Leone M. A., Giussani G., Nolan S. J. et al. Immediate antiepileptic drug treatment, placebo, deferred, or no treatment for first unprovoked seizure. Cochrane Database Syst Rev. 2016. Vol. 5: CD007144.

7. Biton V., Gil-Nagel A., Isojarvi J. et al. Safety and tolerability of lacosamide as adjunctive therapy for adults with partialonset seizures: Analysis of data pooled from three randomized doubleblind, placebo-controlled сlinical trials. Epilepsy & Behavior. 2015. Vol. 52. Р. 119-127.

8. Rho J. M., White H. S. Brief history of anti-seizure drug development. Epilepsia Open. 2018 Dec. Vol. 3, № 2. Р. 114-119.

9. Schmidt D., Loscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neuro­biologic and clinical mechanisms. Epilepsia. 2005. Vol. 46. Р. 858-877.

10. Karlov V. A., Gekht A. B., Guzeva V. I. et al. Algorithms of mono- and polytherapy in clinical epileptology. Part 2. Features of treatment of individual patient groups. Zh. Nevrologii i psikhiatrii im SS Korsakova. 2016. Vol. 116, № 7. Р. 120-129.

11. Rudakova I. G., Vlasov P. N., Lipatova L. V., Voron­kova K. V.Lacosamide (vimpat). Prospects for clinical application. Zh. Nevrologii i psikhiatrii im SS Korsakova. 2019. Vol. 116, № 9. Р. 147-152.

12. European Medicines Agency. Lacosamide UCB (lacosamide) An overview of Lacosamide UCB and why it is authorised in the EU. 2020. URL : https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/lacosa­mide-ucb-epar-medicine-overview_en.pdf

13. Curia G., Biagini G., Perucca E., Avoli M. Lacosamide: a new ­approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009. Vol. 23, № 7. Р. 555-568.

14. Errington A. C., Coyne L., Stohr T. et al. Seeking a mechanism of action for the novel anti-convulsant lacosamide. Neuropharmacology. 2006. Vol. 50, № 8. Р. 1016-1029.

15. Panayiotopoulos C. P. Principles of therapy in the epilepsies. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer London. 2010. Р. 173-235.

16. UCB Pharma S. A. Vimpat (lacosamide): EU summary of  pro­duct characteristics. 2017. URL : http://www.ema.europa.eu/ema/Accessed 19 Dec 2017.

17. Cawello W., Stockis A., Andreas J. O. et al. Advances in epilepsy treatment: lacosamide pharmacokinetic profile. Ann NY Acad Sci. 2014.Vol. 1329, № 1. Р. 18-32.

18. Freitag J. M., Beyreuther B., Heers C., Stoehr T. Lacosamide modulates collapsin response mediator protein 2 (CRMP-2). Epilepsia. 2007. Vol. 48. Р. 320.

19. Shandra A., Shandra P., Kaschenko O., Stoehr T. Synergism of lacosamide with established antiepileptic drugs in the 6 hz seizure model in mice. J Neurology. 2007.Vol. 14, № 1. Р. 165-301.

20. Thomas D., Scharfenecker U., Nickel B. et al. Low potential for drug-drug-interaction of lacosamide. Epilepsia. 2007. Vol. 48. Р. 321.

21. Cawello W., Nickel B., Eggert-Formella A. Pharmacokinetic interaction between lacosamide and carbamazepine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2010. Vol. 50, № 4. Р.  459-471.

22. Cawello W., Bonn R. Pharmacokinetic interaction between lacosamide and valproic acid in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2012. Vol. 52, № 11. Р. 1739-1748.

23. Deckers C., Hekster Y. A., Keyser A. et al. Monotherapy vs Polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study. Epilepsia. 2001. Vol. 42, № 11. Р.  1387-1394.

24. Кому потрібні клінічні випробування і чи безпечна участь у них. URL : https://moz.gov.ua/article/health/komu-potribni-kli­nichni-viprobuvannja-i-chi-bezpechna-uchast-v-nih-

25. Chung S., Ben-Menachem E., Sperling M. R. et al. Examining the clinical utility of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical trials. CNS Drugs. 2010. Vol. 24, № 12. Р. 1041-1054.

Повний список літератури, який уміщує 39 джерел, знаходиться в редакції.