Нове в епілептології

Шановні колеги! До вашої уваги представлено закінчення огляду статті «Нейрозапалення: ознака чи причина епілепсії?» (Neuroinflammation: ASig­nature or a Cause of Epilepsy?) авторів E. Pracucci etal., у виданні Inter­national Journal of Molecular Sciences (2021 Jul; 22 (13): 6981), поча­­­ток якого було опуб­ліковано у попередньому номері нашого журналу «НейроNews» (2021; 7 (128): 10–13).

Розсіяний склероз (РС) — це нейро­дегенеративне захворювання цент­ральної нервової системи (ЦНС), для якого характерна демієлінізація нерво­­вих аксонів, опосередкована імунна система (Filippi etal., 2018). Як відомо, РС є найчастішою причиною нетравматичної неврологічної інвалідності в осіб молодого віку. Його дебют зазвичай відбувається у віці від 20 до 40 років; ознаки та симптоми хвороби можуть різнитися за ступенем тяжкості та включати порушення рухових функцій, тремор, запаморочення, ­слабкість, біль і втрату зору (Compston etal., 2008). Причини розвитку цієї пато­логії досі невідомі, це аутоімунне захворювання має багатофакторне поход­жен­ня та, ймовірно, пов’язане з кількома гене­тичними та екологіч­­ними чинни­­ками. Це, зокрема, наявність варіантів генів, які беруть участь в імунній відповіді, як-от HLA, IL2RA та IL7RA, що також пов’язані з підвищеним ризиком розвитку інших ауто­імунних хвороб (Baranzini etal., 2017).

Серед основних ознак РС — типові ураження нервової тканини, так звані вогнищеві бляшки, для яких характерна демієлінізація аксонів. Поширення таких осередків ураження та запальна активність у них можуть змінюватись залежно від форми РС. Зазвичай активні ураження, як зазначають дослідники, мають високий рівень нейрозапалення, у них здебільшого відбувається місцеве порушення гема­тоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) та наявна висока щільність імунних клітин, зокрема лімфоцитів, активованої мікроглії та макрофагів.

Дійсно, як і за мультиформної гліобластоми, у разі розвитку РС також порушується захисний ефект ГЕБ, який дає змогу прозапальним чинникам та імунним клітинам, що циркулюють у крові, потрапити до ЦНС і спричинити запалення (Ortiz etal., 2014).

Ба більше, у дослід­жен­нях на моделях РС було виявлено фізіологічні зміни астроцитів із виразним астрогліозом та порушеною експресією астроцитар­­­них молекул, які контро­люють гомео­­стаз і збудливість мозку, зокрема водних каналів (AQP4) та синаптичних транспортерів глута­мату (EAAT2) (Lapato etal., 2020).

У пацієнтів із РС також фіксують збільшення поширеності епілептичних нападів приблизно в три–шість разів порівняно з загальною популя­­цією, хоча зв’язок між цими двома пато­логіями недостатньо зрозумілий (Poser etal., 2003; Dagiasi etal., 2018; Chou etal., 2019; Langenbruch etal., 2019).

Наприклад, результати метааналітичного дослід­жен­ня даних щодо популяції Швеції підтвердили кореляцію між тяжкістю РС (збільшення тривалості, посилення інвалідності та прогресування, на відміну від рецидивно–ремітивної форми хвороби) і розвитком епілепсії (Pack, 2018).

Крім того, ураження головного та спинного мозку пацієнтів із РС можуть зумовити мимовільні рухи, схожі на судоми. Такі імітації судом називають неепілептичними судомоподібними нападами, їх можна розпізнати за браком типових ознак під час проведення електроенцефалографії (ЕЕГ); вони потребують іншого лікування, ніж судоми (Neuß etal., 2021). Опубліковані на сьогодні дані досліджень про наявність епілептичних нападів при РС були зосереджені переважно на епідеміології та лікуванні (Dagiasi etal., 2018; Langenbruch etal., 2019; DePaula-Silva etal., 2017; Mahamud etal., 2020). Важливо, що деякі методи лікування, як-от застосування інтерферонів, баклофену та амінопіридинів, дія яких обмежує симптоми РС, можуть призвести до епілепсії; їх слід застосову­­вати в індивідуальному порядку.

Тож з огляду на роль нейрозапалення як при РС, так і при епілепсії, можна вважати доцільним подальше вивчення ролі прозапальних чинників у розвитку нападів, які виникають у пацієнтів із РС. Це може стати основою для розроблення нових методів терапії або кращого конт­ролю захворювання вже відомими лікарськими засобами.

Нині, за оновленими даними, коронавірус SARS-CoV-2, збудник корона­вірусної хвороби 2019 (COVID-19), може призвести до неврологічних ускладнень, навіть якщо його голов­­­ною мішенню є саме дихальна система (Ste­­­­ardo etal., 2020). Усе більша кількість опублікованих даних досліджень свідчить про асоціацію SARS-Cov-2 із гіпоксичною / ішемічною енцефалопатією, гострим цереброваскулярним захворюванням і порушенням свідомості у госпіталізованих пацієнтів у м. Ухань, Китайська Народна Республіка (Chen etal., 2020, Mao etal., 2020). У когорті французьких пацієнтів фахівці виявили поширені неврологічні симптоми, як-от енцефалопатія, виражене збуд­жен­ня та сплутаність свідомості й ознаки з боку кортико­спінального тракту (Helms etal., 2020). Зрештою, як зазначають дослідники, епілепсія корелює з нейрозапаленням, індукованим SARS-CoV-2 (Jiang etal., 2020, Azhideh, 2020, Niazkar etal., 2020, Najjar etal., 2020).

Для інфекції SARS-CoV-2 (корона­вірус-2 тяжкого гострого респіратор­­ного синдрому), про який стало відомо наприкінці 2019 року в Китаї, характерні серйозні проблеми з диханням, часто пов’язані зі шлунково-кишко­­вими інфекціями. Часто маючи пере­­­біг на початку як звичайний грип, він може швидко перероджуватися, атакуючи легені. До цього часу це третій серед коронавірусів (CoVs), виявлених за останні 20 років (разом із CoVs, які викликали гострі респіраторні вірусні інфекції 2002/2003 рр. та близькосхідний респіраторний син­­дром [MERS] 2012 р.), безумовно, нині є найагресивні­­­шим. Саме SARS-CoV-2 «відповідальний» за нинішню панде­­­мію. Хоча дані досліджень, у яких вчені пере­віряють, чи є SARS-CoV-2 «націленим» на мозок, ще недоступні, добре відомо, що інші CoVs, як-от CoV-OC43, уража­ють ЦНС і призводять до неврологічних змін, зокрема до запалення мозку та енцефаломієліту (Murray etal., 1992; Hung etal., 2003; Morfopoulou etal., 2016; Desforges etal., 2019; Nilsson etal., 2020). Науковці зазначають, якщо SARS-CoV-2 дійсно «наці­лений» на мозок, це може мати серйозні довгострокові наслідки для ЦНС. За даними проведених досліджень, наявність хемокіну в мозку через тривале запалення може призводити до розвитку таких хронічних захворювань, як психічні порушення, нейродегенерація та епілепсія (Skinner etal., 2019, Serrano-Castro etal., 2020).

Аносмія та втрата відчуття смаку через COVID-19 теж нині порушують у фахівців багато цікавих запитань: чи спричинені ці зміни периферичною дією SARS-CoV-2 (зокрема, на нюховий нерв, смакові рецептори), або пов’язані з прямим впливом на ЦНС?

Є докази того, що SARS-CoV-2 може потрапляти до ЦНС, перетинаючи ­нервово-слизову поверхню в нюховій зоні слизової оболонки (Meinhardt etal., 2021). Тож механізми дії такого потрап­ляння SARS-CoV-2 до мозку слід ретельно досліджувати, щоб краще зрозуміти його кореляцію з тимчасо­­вими або тривалими неврологічними наслідками. Як відомо, SARS-Cov-2 зв’язується з клітинами через субоди­­ницю S1 свого білка-шипа.

E. M. Rhea etal. (2020) зазначили, що внутрішньовенно введений радіо-­йодований S1 (I-S1) легко долає ГЕБ у самців мишей, потрапляючи при цьому до паренхіматозного простору мозку. I-S1 також поглинається легенями, селезінкою, нирками та печінкою. У разі інтраназального введення I-S1 теж потрапляє до мозку, хоча його рівні при цьому приблизно в десять разів є нижчими, ніж за внут­рішньовенного введен­­­­ня. Досліджен­ня впливу COVID-19 на мозок трива­­ють, за даними метааналізу, неврологічні зміни є типовими для пацієнтів із COVID-19. Зокрема, 96,1 % осіб із COVID-19 мають аномальну картину ЕЕГ (Kubota etal., 2021). Хоча деякі дослідники повідомляли, що частка пацієнтів із COVID-19, у яких розвинулися судоми de novo, була вкрай низькою (0,47–0,66 %) (Mao etal., 2020, Lu etal., 2020). Також наявні дані про деякі випадки пацієнтів із високим рівнем запалення та епілептиформною активністю мозку (Hwang etal., 2020). Примітно, що у деяких пацієнтів з епілепсією фіксували збільшення частоти нападів (Asadi-Pooya etal., 2021). На думку вчених, це може бути спричинено іншими чинниками навколишнього середовища, як-от підвищений рівень емоційного стресу та тривоги, із якими їм доводилося стикатися під час пандемії COVID-19. Адже багато пацієнтів з епілепсією відчували брак турботи про свій стан (Asadi-Pooya etal., 2021). Цікаво, що деякі з них навіть повідомили про зменшення частоти нападів, що може бути пояснено ізоляцією та скороченням подій, що зумовлюють судоми (D’Orsi etal., 2021).

Крім непрямих наслідків пандемії COVID-19 для пацієнтів з епілепсією, не можна виключати прямий вплив цієї хвороби на збільшення частоти судом і нападів de novo. Можливий механізм ще належить з’ясувати, але деякі ймовірні чинники вже наразі встановлено. Наприклад, є повідомлення про збільшення продукції прозапальних цитокінів — фактора некрозу пухлин α (TNF-α), інтерлейкінів (IL-)6 та IL-1B — у пацієнтів із COVID-19, що пов’язано з нейротоксичністю та епілепсією (Nikbakht etal., 2020). COVID-19 також спричинює порушення ГЕБ (Nikbakht etal., 2020). Вчені зауважили, що така патологія може призвести до осмотичного дисбалансу в мозку, який дасть змогу імунним клітинам і периферичним прозапальним цитокінам ­потрапити до ЦНС. Дійсно, порушення ГЕБ, як уже згадувалося, є поширеним явищем у разі нервових патологій, комор­бідних з епілепсією, як-от епілеп­­­сія PCDH19, гліобластома та Рс. Тож сьогодні неврологи мають пам’ятати, що в пацієнтів із CODIV-19 можуть виникати ауто­імунні неврологічні ускладнення з боку ЦНС, які слід негайно розпізнавати і вчасно надавати лікування для зменшення стійкої невро­логічної інвалідності, як у разі гострої дисемінованої енцефалопатії або синдрому Гієна–Барре, що є гострою дизімунною нейропатією (Novi etal., 2020; Alberti etal., 2020). Попри те, що більшість ­постраждалих можуть мати легкі симптоми інфекції SARS-CoV-2 (або взагалі їх не мати), тяжкість захворювання, як правило, зростає в осіб літнього віку (Bossù etal., 2020). У цій популяції нейрозапалення може бути потенційоване активацією наявних або нових запальних каскадів, активованих COVID-19, а також стресами, спричиненими пандемією, продукуючи при цьому замкнене коло, яке призводить до глобального зростання смертності (Bossù etal., 2020). Останнім часом з’явилося припущення про взаємозв’язок мозку і мікрофлори кишківника, який урешті-решт може теж бути залучений до запалення мозку через ще недостатньо зрозумілий зв’язок між імунною реакцією та ЦНС. Постнатальний розвиток мозку відбувається паралельно з дозріванням екосистеми симбіонтів, які населяють шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Вчені встановили, що наявність здорового мікробіома може відіграти ключову роль у правильному розвитку нервової системи на ранніх етапах життя (Borre etal., 2014). І навпаки, за багатьох неврологічних захворю­­вань, як-от розлади аутистичного спектра (РАС) та епілепсія, виявлено зміну мікрофлори кишківника (Fan etal., 2019, De Caro etal., 2019, Olson etal., 2018, Lum etal., 2020, Vendrik etal., 2020, Srikantha etal., 2019).

Крім того, як зазначають дослідники, деякі зміни у мікрофлорі ШКТ (через кишкові проблеми) фіксували і при інших нервово-психічних розладах, потенційно пов’язаних із нейророзвитком, як-от шизофренія, біполярний афективний розлад (БАР) і депресія, за яких порушується баланс саме між процесами збуд­жен­ня і гальмування (Bor­­re etal., 2014; Sherwin etal., 2016; Groer etal., 2014; Gibson etal., 2016; Dickerson etal., 2017; Hagan etal., 2015; Mangiola etal., 2016; Tatti etal., 2017).

Нещодавно також вчені виявили, що у мишей, нокаутованих за геном Shank3 (модель синдрому Фелан–МакДермід, форма аутизму, асоційованого з лікарською резистентною епілепсією), була суттєво інша морфологія ШКТ, пов’язана зі змінами в складі мікробіоти у калі, що може сприяти запальним реакціям (Sauer etal., 2019). Це може відбуватися тому, що білок Shank та інші синаптичні білки також експресуються в ентероцитах (Pfaender etal., 2017). Крім того, є повідомлення про зміну рівня запальних цитокінів і вищу експресію ліпополісахариду Escherichia coli у зразках печінки особин із синдромом Фелан–МакДермід разом зі збільшенням рівня IL-6 та активованих астроцитів (Tabouy etal., 2018; Sauer etal., 2019). Дисбіоз мікробіоти у разі РАС супроводжується порушенням проникності кишківника, що, як наслідок, чинить вплив на взаємодію між ШКТ і мозком (DeMagistris etal., 2010). Результати дослід­жен­ня L. Möhle etal. (2016) теж підтвердили, що імунна відповідь є «воротами» між комменсальними бактеріями в ШКТ і ЦНС. Як зазначають дослідники, після лікування антибіо­тиками фіксували знижений нейрогенез через зменшення інфільтрації специфічних імунних клітин, тобто моноцитів Ly6Chi. Але якщо на популяцію Ly6Chi діяли пробіо­тиками та виконували фізичні вправи, або якщо моно­­цити Ly6Chi адаптивно перенесені тваринам, які отримують антибіотики, відбувався «порятунок» нейрогенезу гіпокампа. Крім того, на моделі кіндлінгу, де стрес полегшує розвиток епілептогенезу, було продемонстровано, що цей ефект опосередковується мікро­біомом (Medel-Matus etal., 2018). Інші дані досліджен­ня підтвердили зміну мікробіома у пацієнтів із вогнищевою ідіопатичною епілепсією порівняно зі здоровою популяцією осіб (Şafak etal., 2020). Так, на думку вчених, кетогенна дієта може бути корисною для лікування епілепсії, оскільки вона може чинити вплив на регуляцію мікробіома (Dahlin etal., 2019). На підставі проілюстрованого взаємозв’язку епілепсії та нейро­запалення і для деяких прикладів ­патологій можна виокремити кілька терапевтичних стратегій, спрямованих на протидію нейрозапаленню і поліпшення епілептичного фенотипу. Більшість із зазначених препаратів відібрали за результатами доклінічних досліджень на різних тваринних моделях епілепсії та завдяки відкриттю кількох біомаркерів у пацієнтів (Aronica etal., 2017; Kobylarek etal., 2019).

E. Pracucci etal. вони намагалися підсумувати дані основних результатів у лікуванні епілепсії, а також висвітлити деякі проблеми, пов’язані із застосуванням препаратів, що допомагають зупинити нейрозапалення.

Передусім нейрозапалення передбачає складну взаємодію вродженого та адаптивного імунітету, що спостерігається на моделях тварин (Vitaliti etal., 2014). Основною метою імунотерапії є зменшення гострого запалення і міні­мізація незворотних дисфункцій нейронів. Як відомо, пацієнти з ауто­імунною епілепсією зазвичай можуть мати клінічні проблеми на додаток до судом, зокрема психіатричні труднощі, когнітивні проблеми, порушення рівноваги, розлади сну та вегетативну дисфункцію (мимовільних процесів, як-от дихання або серцебиття), які слід лікувати окремо.

Втручання у ці молекулярні каскади, на думку вчених, є корисними при ­лікуванні епілепсії препаратами таких різних груп, як кортикостероїди та особ­­ливо адренокортикотропний гормон (АКТГ), які використовують при різних формах дитячої епілепсії, як і у разі жіночої епілепсії PCDH19 (Higurashi etal., 2015).

Антагоністи Toll-подібних рецепторів, зокрема протизапальний стильбеноїд ресвератрол, ефективно практикують для лікування судомної епілепсії. Зокрема, застосування ресвератролу, як зазначають дослідники, зменшило частоту спонтанних нападів у щурів, оброблених каїновою кислотою (Mat­­suo etal., 2006).

Цей ефект також можу бути пов’язаний зі зменшенням втрати нейронних клітин і гальмуванням проростання мохо­подібних волокон у гіпокампі. Інгібування рецептора простаглан­­дину підтипу E2-PGE2 є нейропротекторним у пілокарпіновій моделі епілептичного статусу (Jiang etal., 2012).

Наприклад, як раніше зазначалося, імунодепресанти, як-от циклоспорин А, FK-506 (також відомий як такролімус) і рапаміцин, який інгібує активацію Т-лімфоцитів, можуть зупинити припадки (Kino etal., 1987). Дійсно, щоденне системне введення циклоспо­рину А або FK-506 при електричному кіндлінгу мигдалини запобігало набуттю тяжких хронічних судом у щурів (Chwiej etal., 2010). Однак, за даними дослідження, довго­строковий захист не спрацював після скасування препарату, що демонструє його обмежені протисудомні можливості (Setkowicz etal., 2007). Хоча такі результати є досить суперечливими, оскільки інші автори, навпаки, зазначали протилежні ефекти (Suzuki etal., 2001).

За даними дослідження, вперше також застосували внутрішньовенні імуноглобуліни при невиліковній епілепсії, починаючи з емпіричного спостереження за їхньою сприятливою дією на судоми (Villani etal., 2002).

Дійсно, дисфункція імунної системи може спровокувати, підтримати або, несподівано, стримати розвиток у пацієнтів тяжко виліковних судом (Tan etal., 2021).

У разі епілептичного статусу, як зазначають дослідники, міноциклін є одним із перспективних засобів для протизапального лікування епілепсії (Möller etal., 2016, Bialer etal., 2017). Попри те, що міноциклін часто називають інгібітором мікрогліальної активації, він прямо чи опосередковано діє на інші типи клітин, зокрема нейрони, астроцити та олігодендроцити. Його застосування блокує вироблення про­запальних цитокінів та запобігає когнітивно-­дегенеративному фенотипу, асоційованому з моделлю так званої двохударної («two-hit») епілепсії у мишей (Chrzaszcz etal., 2010). Цікаво, що завершено клінічні дослід­жен­ня 2-ї фази (у 60 осіб із резистентною до лікування епілепсією) інгібітора IL-1β VX-765, який використовують у терапії псоріазу (Maroso etal., 2011).

Моноклональні антитіла проти білків імунної клітинної мембрани, як-от ефалізумаб та наталізумаб, які вже застосовують для лікування аутоімунних патологій (зокрема псоріазу, РС та хвороби Крона), використову­вали для націлювання на ауто­антитіла сиро­ватки крові при епілепто­генезі (Reichert, 2012; Bak­­­­­pa etal., 2016).

Деякі поліпшення стану вчені виявили після раннього використання імуномодулювальної ­терапії за ауто­імунного енцефаліту та ауто­імунної епілепсії. Нещодавно отримали хороший результат при застосуванні аутоантитіл проти блокади IL-1 за рефрактерної фармакорезистентної епілепсії у дів­чаток-підлітків (DeSena etal., 2018). Також дослідники повідомили, що тоци­лізумаб, як препарат гуманізова­них моноклональних анти­­­тіл проти рецептора IL-6, виявився успішним для лікування двох пацієнтів із педі­атричним рефрактерним епілептичним статусом (Cantarín-Extremera etal., 2020). Зрозуміло, що стандартизованих досліджень у цій галузі поки бракує, попри результати, отримані під час фундаментальних експериментів. Причина полягає в тому, що часто буває важко визначити саме точну ціль у лікуванні пацієнтів; критично важливим кроком є якомога раніший початок втручання (Tan etal., 2021).

Наприклад, за даними, отриманими на моделях тварин, використання про- і пребіотиків (як пробіотичних поживних речовин) і дієтичних маніпуляцій, як-от кетогенна дієта, може бути перспективною стратегією для регулювання гомео­стазу в разі збудливості мозку (Tognini, 2017).

Однак для кращого вивчення цього ефекту необхідно провести стандартизовані дослід­жен­ня з конт­рольованим введенням пробіотиків (Ansari etal., 2020; Abdellatif, 2020). Зокрема, у нещодавно здійсненому клінічному випробуванні було виявлено сприятливу дію пробіотиків зі зменшенням частоти судом на 50 % майже у 30 % пацієнтів і загальним поліпшенням якості життя (Gómez-Eguílaz etal., 2018).

Ендоканабіно­їдна система чинить вплив на нейрозапалення, яке може зумовити епілепсію; нині є багато доказових даних щодо позитивного використання канабіно­їдів для лікування пацієнтів із хронічною епілепсією (Vezzani etal., 2019). Зокрема, ендоканабіноїдна система може модулювати баланс між процесами збуд­жен­ня і гальмування через вивільнення ендогенних канабіноїдів (ендо­канабіноїдів). У разі нейрозапалення канабідіоли пригнічують активність циклооксигенази-2, 5-ліпоксигенази та цитохрому Р450, зменшуючи експресію запальних молекул, як-от простагландини та лейко­трієни (Cheung etal., 2019). Наприклад, препарат цього класу, Епідіолекс, Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засо­­­бів США (FDA) нещодавно схвалило до використання для лікування пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією при синдромі Драве (White, 2019). Крім того, застосування фітоканабіноїдів, тобто активних молекул у складі Cannabis sativa, було ефективним за широкого спектра патологій із неврологічними корелятами, серед яких хронічний біль, нудота та РС. Однак у цій галузі потрібні додаткові дослід­жен­ня, оскільки канабідіоли та їхні похідні все ще вважають незаконними у низці країн, а також тому, що у багатьох клінічних випадках не можна нехтувати вторинною побічною дією фітоканабіноїдів (Cheung etal., 2019).

Іншою терапевтичною стратегією блокування нейрозапалення є вико­ристання інгібіторів потенціал-залеж­­­них калієвих каналів Kv1.3 (Wangetal., 2019). Важливо також додати, що аномальна експресія каналів Kv1.3 теж була пов’язана з епілепсією (Wang etal., 2019). Зокрема, токсини, вироблені ­актині­­­ями, скорпіонами, павуками, зміями і конусоподібними равликами, можуть уражати певні підмножини Т-лімфоцитів, а також мікрогліальні клітини, діючи на їхні канали Kv1.3, блокують нейрозапалення. Наразі тривають клінічні дослід­жен­ня ефективності такого втручання, попри те, що ці отрути можуть долати ГЕБ.

Підбиваючи підсумки, E. Pracucci etal., зазначають, що у пацієнтів із резистентною до фармакотерапії епілеп­­сією та в багатьох тваринних моделях епілепсії спостерігається активне нейрозапа­лення (Koh, 2018). Досі педіатричних пацієнтів із рефрактерними судомами, стійкими до поширених протиепілептичних засобів, переважно лікували препаратами, які протидіють нейро­запаленню (Veggiotti etal., 2012; Kelley etal., 2011). Отримані дані свідчать, що препарати, які діють на різні запальні шляхи, можуть послаблювати епілептичний фенотип, але відповідь залежить як від суб’єкта, так і від типу патології, що зумовила епілепсію. Блокування нейрозапалення може стати особливо ефективним у протидії каскадним механізмам повторних припадків. Важливо дослідити, чи може профілактичне лікування проти­запальними препаратами запобігати виникненню судом в осіб, схильних до епілепсії через гене­тичні захворювання, травми мозку, пухлини, інфекції або SARS-COV-2. Тож подальші дослід­жен­ня у цій галузі вкрай необхідні для того, щоб зрозуміти, чи є нейро­запалення ознакою або причиною епілепсії, або ж і тим, і іншим, щоб краще орієнтувати курс терапії та стандартизувати протоколи, які передбачають протизапальну терапію.