Міжлікарські взаємодії засобів, що застосовують при COVID-19, та антипсихотичних препаратів

Перебіг COVID-19 часто супроводжується проблемами з боку психічного здоров’я, що потребує призначення антипсихотичних препаратів. Міжлікарські взаємодії засобів, які застосовують при COVID-19, та антипсихотиків можуть мати суттєвий вплив на ефективність терапії. До вашої уваги представлено огляд статті B. O. Plasencia-García et al. «Drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs: integrated evidence from 4 databases and a systematic review», опублікованої у Psychopharmacology (Berl) (2021 Feb; 238 (2): 329–340), яка присвячена вивченню лікарської взаємодії цих препаратів при одночасному прийманні.

Кількість уражених коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19) у світі швидко зростає, тож важливість знань щодо лікування цього захворювання важко переоцінити. Як зауважують ­дослідники, у ­багатьох пацієнтів із COVID-19 до того ж наявні тривога та ажитація, до 20–30 % страждають від делірію або змін у психіч­ному здоров’ї, серед тяжкохворих вони сягають 60–70 % (NICE, NHS, 2020; Helms etal., 2020; Mao etal., 2020).

Тривалість делірію (який часто не лікують у належний спосіб) є незалежним предиктором довшої ­госпіталізації, вищої смертності та більшої вартості лікування (Ely etal., 2001, 2004; Vasilevskis etal., 2018; O’Han­lon and Inouye, 2020).

Антипсихотичні препарати (АП) застосовують для фармакотерапії госпіталізованих пацієнтів літнього віку з делірієм, сплутаністю свідомості та поведінковими розладами у (Kotfis etal., 2018; Jin and Liu, 2019).

Пацієнтам із COVID-19, як правило, призначають хлорохін, гідроксихлорохін, азитроміцин і лопінавір / ритонавір, при одночасному застосуванні яких із АП ­можливе подовження інтервалу QT, посилення ознак піруетної тахі­кардії, а також інші лікарські взаємодії (Colson etal., 2020; Gautret etal., 2020; Cao etal., 2020). Найчастіше пацієнти з тяжким станом страждають саме через ­подовження інтервалу QT, зокрема внаслідок дії ­супутніх препаратів, тож клініцисти мають зменшувати такий ризик (Giu­dicessi etal., 2020). Цей процес ­ускладнюється через зниження метаболізму ліків із віком, високий ­рівень захворюваності на супутні фізичні ­захворювання, взаємодію лікарських засобів та підвищену чутливість до АП (Gareri etal., 2014; Rivière etal., 2019).

Як відомо, COVID-19 чинить вплив на серцево-­судинну систему. Аритмія (фібриляція передсердь, фібриляція шлуночків і шлуночкова тахіаритмія), ураження серця, фульмінантний міокардит, серцева недостатність, емболія легеневої артерії та дисемінована ­внутрішньосудинна коагуляція є найпоширенішими ускладненнями у паці­єнтів із COVID-19 з боку серцево-судинної системи; деякі з них є клінічними чинниками, пов’язаними з подовженням скоригованого інтервалу QT (QTc) та/або піруетною тахікардією (Guzik etal., 2020).

Застосування АП нерідко асоціюється з проаритмічним станом і підвищеним ризиком раптової серцевої ­смерті, без істотних відмінностей між АП першого і другого поко­лінь та без ефекту «доза-відповідь» (Salvo etal., 2016).

Імовірно, приймання АП (за винятком ­арипіпразолу та луразидону) пов’язане з подовженням ­інтервалу QT і підвищеним ризиком раптової ­серцевої смерті та відрізняється за ступенем кардіотоксичних ефектів (Leucht etal., 2013; Acciavatti etal., 2017). ­Зокрема, продемонстро­вано, що більшість АП певною мірою блокують калієві канали, кодовані геном hERG, зумовлюючи у ­такий спосіб подовження інтервалу QT і збільшуючи ­ризик полі­морфної шлуночкової або піруетної тахікардії (Ro­den 2004; Testai etal., 2004).

Найпоширенішою набутою причиною синдрому подов­женого інтервалу QT та піруетної тахікардії є вплив лікар­ських засобів. Пацієнти відділень інтенсивної ­тера­пії особливо схильні до розвитку подовження інтервалу QTc, загалом через дію ліків, які можуть подовжувати фазу реполяризації безпосередньо або через взаємодію з іншими препаратами (Etchegoyen etal., 2017).

Як зазначають дослідники, пацієнти похилого віку особ­ливо схильні до проаритмічного ризику при ­застосуванні АП (Vieweg etal., 2009). Потенціал для фармако­кінетичних реакцій АП переважно опосередковується метаболізмом ферментів системи цитохрому P450 (CYP); це необ­хідно брати до уваги в разі одночасного призначення ­препаратів, які можуть інгібувати або індукувати ­згадані ­ферменти (Ken­nedy etal., 2013).

Мета огляду — проаналізувати ризики лікарських взаємо­дій і побічних явищ із боку серцево-­судинної ­системи при застосуванні АП і засобів для лікування COVID-19. Госпіталізації частіше потребують літні пацієнти, яких вражає SARS-CoV-2, із супутніми ­чинниками серцево-судинного ризику, тож знання щодо цих ризиків і безпеки застосування в згаданій популяції АП під час ­лікування COVID-19 є надзвичайно важливими.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дослідники аналізували дані щодо препаратів, які нині використовують для лікування інфекції ­SARS-CoV-2 і результати яких є багатообіцяючими, як-от хлорохін, гідроксихлорохін, лопінавір / ритонавір, ремдесивір, тоци­лізумаб і азитроміцин, а також щодо агентів, які ­потенційно можуть бути застосовані, як-от фавіпіравір, барицитиніб та анакінра (Sanders etal., 2020; Cantini etal., 2020; Monteagudo etal., 2020).

Лікарська взаємодія антипсихотиків і ліків, які застосувють при COVID-19

Автори здійснили пошук у трьох базах даних: Lexicomp® Drug Interactions (Wolters Kluwer 2020), Micromedex® Solutions Drugs Interactions, Liverpool© Drug Interaction Group for COVID-19 therapies (далі бази даних 1, 2 та 3 відповідно). Було отримано інформацію щодо: типу лікарської взаємодії, оцінки ризику, тяжкості, ­рекомендацій щодо ведення пацієнтів.

Ризик подовження інтервалу QT та піруетної тахікардії

Пошук інформації щодо подовження інтервалу QT і ­піруетної тахікардії здійснювали у реєстрі QTDrugs® CredibleMeds® (Woosley etal., 2020). Згідно з ним ­препарати поділили на асоційовані з «підтвердженим», «можливим» та «умовним» ризиком ­розвитку побічних явищ (зокрема, подовження інтервалу QT і піруетної тахікардії).

Консенсусна рекомендація

Після збору інформації автори розробили ­консенсусні рекомендації:

1. Не рекомендовано одночасне застосування («чер­вона зона»), якщо воно протипоказане згідно з відомос­тями принаймні однієї бази даних або обидва препарати класифіковані як «пов’язані з відомим ризиком подов­жен­ня інтервалу QT або піруетної тахікардії».

2. Одночасне застосування препаратів рекомендовано з обережністю за:

• їхньої потенційної взаємодії, що може потребувати коригування дози, ретельного моніторингу або вибору альтернативних засобів, згідно з відомостями принаймні двох баз даних («помаранчева зона»);
• потенційної взаємодії, інтенсивність якої, ймовірно, буде слабкою; додаткові дії / моніторинг або коригування дози навряд чи знадобляться, згідно з відомостями принаймні двох баз даних («жовта зона»).

3. Одночасне застосування рекомендовано («зелена зона»), якщо очікується мало (або немає) доказів ­клінічно значущої взаємодії, згідно з відомостями принаймні двох баз даних.

У разі розбіжностей між базами даних і неможливості досягти згоди застосуванням консенсусу рекомендації ­відображають найконсервативніший підхід. Коли подовження інтервалу QT є основним ризиком, АП представлено у двох групах («можливий» або «умовний» ризик), для детальнішої клінічної інформації.

Систематичний огляд

Систематичний огляд вчені здійснювали відповідно до ­рекомендацій PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses — бажані елементи звітності для систематичних оглядів і метааналізів) (­Mo­her etal., 2009) для виявлення клінічних результатів взає­модії препаратів для лікування пацієнтів із COVID-19 та АП.

Вони аналізували бази даних MEDLINE, EMBASE та Web of Science. Пошук відбувався за словами: антипсихотик, хлорохін, гідроксихлорохін, лопінавір, ритона­вір, ремдезивір, тоцилізумаб, азитроміцин, фавіпіравір, барицитиніб, анакінра — не обмежений певними датами.

Критерії включення та виключення

Критерії включення: публікації, у яких ішлося про клінічно значущі лікарські взаємодії АП та засобів, що застосовують при COVID-19 у дорослих пацієнтів (незалежно від ­захворювання, за якого здійснено призначення); відповідність ­публікацій типам: рандомізоване конт­рольоване ­дослід­жен­ня, інше конт­рольоване дослід­жен­ня, спостережне досліджен­ня, звіт про випадки чи серії випадків.

Критерії виключення: фармакокінетичні дослід­жен­ня (без клінічних результатів); неопубліковані дані досліджень, «сіра» література (не доступна за звичними каналами), матеріали конференцій.

Вилучення даних

Ризик систематичної помилки, пов’язаної з похибкою відбору публікацій, та проблеми узагальнення в порівняльних дослід­жен­нях оцінювали:

• для досліджень типу випадок-конт­роль і когортних досліджень — за допомогою адаптованої 8-пунк­тової шкали оцінювання якості досліджень Ньюкасла–­Оттави, що охоплює три домени: вибір ­дослід­жен­ня, порівнянність когорт на підставі дизайну чи ­аналізу та досліджувана терапія (загальна оцінка від 0 до 9 балів) (Stang 2010);
• для звітів про клінічні випадки чи їх серії — за допомогою шкали ймовірності взаємодії препаратів (DIPS), яка завдяки відповіді на 10 запитань дає змогу оцінити причини взаємодії лікарських за­собів (показники < 2 балів вказують на сумнівну лікарську взаємодію, 2–4 бали — на можливу, 5–8 — на ймовірну, а ≥ 9 балів — на дуже вірогідну) (Horn et al., 2007).

Результати дослід­жен­ня

Консенсусні рекомендації авторів щодо лікарської взаємо­дії препаратів для лікування COVID-19 та антипсихотичних засобів наведено в таб­лиці. За допомогою кольору позначено рейтинги ризику: «червоний» — не рекомендовано; «помаранчевий» — потенційна взаємодія, яка може ­потребувати коригування дози, ретельного моніторингу, вибору альтернативних агентів (згідно з ≥ 2 ­базами даних); «жовтий» — потенційна взаємодія, ймовірно, слабкої інтенсивності, додаткові дії / моніторинг або кори­гування дози навряд чи знадобляться (згідно з ≥ 2 базами даних); «зелений» — не має практично жодних доказів клінічно значущої взаємодії (­згідно з ≥ 2 базами даних).

Таблиця. Консенсусні рекомендації щодо лікарської взаємодії препаратів, які застосовують при COVID‑19,та антипсихотичних засобів

Представлені в таблиці категорії ризику для застосовуваних препаратів, які подовжують інтервал QT та спричинюють піруетну тахікардію, означають:

1) «підтверджений ризик» — препарати подовжують інтервал QT і чітко пов’язані зі встановленим ризиком розвитку піруетної тахікардії, навіть у разі приймання в рекомендованих дозуваннях;

2) «можливий ризик» — препарати можуть ­спричиняти подовження інтервалу QT, але нині бракує доказів щодо ризику розвитку піруетної тахікардії при використанні відповідно до рекомендацій;

3) «умовний ризик» — препарати асоціюються з ризиком розвитку піруетної тахікардії, але лише за певних умов (наприклад, надмірне дозування, призначення паці­єнтам із гіпокаліємією, приймання разом із взаємодіючими лікарськими засобами; пригнічення метаболізму препаратів, що подовжують інтервал QT; порушення електролітного балансу);

4) «некласифікований ризик» — наявні натепер дані щодо застосування зазначеного препарату не дають ­змоги впевнено віднести його до жодної з категорій ризику ­подовження інтервалу QT або розвитку піруетної тахікардії.

Антипсихотики та хлорохін / гідроксихлорохін / азитроміцин

Основна взаємодія АП і хлорохіну / ­гідроксихлорохіну / азитроміцину полягає в подовженні інтервалу QT та розвитку піруетної тахікардії, оскільки цим трьом засобам, які застосовують при COVID-19, притаманний «підтверджений ризик» розвитку згаданих ускладнень ­відповідно до CredibleMeds®. Рекомендованими супут­німи АП для застосування з хлорохіном / ­гідроксихлорохіном / азитроміцином є азенапін, карипразин, брекспіпразол та луразидон.

Оланзапін можна застосовувати у поєднанні з гідро­ксихлорохіном та азитроміцином, а рисперидон — з азитроміцином. Комбінування оланзапін + хлорохін має ­різні рейтинги ризику («зелений» згідно з базою даних 3, «жовтий» — із базою даних 1 та «оранжевий» — із базою даних 2). Тому досягти згоди на підставі консенсусу неможливо; рекомендації відображають найконсервативніший підхід, тобто застосування з обережністю.

Антипсихотики та лопінавір / ритонавір

Одночасне застосування АП і лопінавіру / ритонавіру супроводжується взаємодією з CYP та ризиком подов­ження інтервалу QT і розвитком піруетної тахікардії. ­Лопінавіру й ритонавіру притаманний «можливий ­ризик» розвитку цих ускладнень відповідно до CredibleMeds®. ­Зокрема, лопінавір метаболізується переважно печінковими ізоферментами CYP3A4. Ритонавір інгібує CYP2D6 in vitro, але меншою мірою, ніж CYP3A4; численні ­фармакокінетичні дослід­жен­ня продемонстрували, що ритона­вір є індуктором CYP3A, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 і глюкуроні­дації. До того ж ритонавір є індуктором та інгібітором р-гліко­протеїну. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру допомагає запобігти біо­трансформації лопінавіру і підвищенню рівня активного ­противірусного препарату в плазмі крові (завдяки мінімізації пресистемного метаболізму). У разі одночасного лікування лопінаві­ром та ритонавіром супутня терапія іншими ­препаратами, що є субстратами CYP3A4, може призвести до під­вищення концентрації цих засобів.

Отже, субстрати CY3A4 слід призначати з обережністю при одночасному застосуванні з лопінавіром / рито­навіром. Індукційний вплив ритонавіру на ­ферменти (CYP3A, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 і дифосфатглюкуронозилтрансферазу) може зумовити зниження ­концентрацій у плазмі крові та зменшення ефективності одночасно введених лікарських засобів (відповідних субстратів), або підвищити вміст активних / токсичних метаболітів (у разі проліків) (Cao etal., 2020; Mansuri etal., 2020).

На думку B. O. Plasencia-García etal., слід з ­обережністю та моніторингом стану пацієнтів щодо зниження клінічного ефекту, призначати оланзапін, оскільки ритонавір є індуктором CYP1A2, та рисперидон, відслідковуючи посилення ефектів АП та зважаючи на ризик подовження інтервалу QT і/або розвитку піруетної тахікардії).

Антипсихотики та ремдесивір

Згідно з відомостями баз даних 1 і 3, значущих ­ризиків немає. Інформацію щодо застосування ремдесивіру не включено до бази даних 2.

Антипсихотики та фавіпіравір

Відомості щодо використання фавіпіравіру та анти­психотичних засобів не ­увійшли до бази даних 2. ­Зокрема, за базою даних 1, значущих ризиків не виявлено, тоді як база даних 3 свідчить про «жовтий ризик» у разі застосу­вання хлорпромазину та кветіапіну.

Фавіпіравір, як відомо, метаболізується альдегідокси­да­зою, а кветіапін і хлорпромазин інгібують цей фермент invitro, однак клінічне значення цього ще не встановлено. Реко­мендації щодо «жовтої зони» відображають найконсервативніший підхід до призначення препарату.

Антипсихотики і тоцилізумаб

База даних 2 не містить відомостей щодо взаємодії АП і тоцилізумабу, хоча матеріали бази даних 3 свідчать про ризик гематологічної токсичності в разі застосування клозапіну, вона не надає доказів клінічно значущого ризику при поєднанні з іншими АП. Однак, згідно з відомостями бази даних 1, тоцилізумаб може ­знижувати ­сироваткові концентрації субстратів CYP3A4, як-от арипіпразолу, брекспіпразолу, карипразину, ­галоперидолу, луразидону та кветіапіну.

Згідно з консенсусною рекомендацією авторів (табл.), брекспіпразол, карипразин і луразидон слід ­застосовувати з обережністю.

Антипсихотики та барицитиніб

База даних 3 не містить відомостей щодо ­застосування барицитинібу в комбінації з АП, а в базі даних 2 немає свідчень щодо взаємодії вказаного препарату з АП. Реко­мендовано призначати всі АП, окрім клозапіну — через гематологічний ризик (рейтинг ризику в «жовтій зоні»).

Антипсихотики та анакінра

База даних 3 не містить відомостей щодо ­застосування анакінри у поєднанні з АП. Інформація баз даних 1 і 2 не свідчить про будь-яку взаємодію анакінри з АП.

Результати систематичного огляду

До систематичного огляду включено дані семи повідом­лень про клінічні випадки.

Зокрема, йдеться про два з них, які з високою ймовірністю підтверд­жують лікарську взаємодію відповідно до показників DIPS:

• один — у разі застосування лопінавіру / ритонавіру та кветіапіну (із розвитком пріапізму);
• другий — при поєднанні ритонавіру / індинавіру та рисперидону (із розвитком гострої дистонії та загострення тремору).

Смертельних випадків не було; в одного з восьми ­пацієнтів, випадки яких описано у зазначених публікаціях, розвинулася кома (на тлі приймання рисперидону та рито­навіру), у двох осіб — злоякісний ­нейролептичний синдром (при прийманні ритонавіру з арипіпразолом та ритонавіру з рисперидоном); проте всі пацієнти до­сягли ремісії.

Не виявлено жодної публікації або звіту зі ­свідченнями про подовження інтервалу QT та/або розвиток піруетної тахікардії при лікуванні препаратами, оцінюваними в згаданому дослід­жен­ні.

Обговорення

За проаналізованими базами даних та здійсненим систематичним оглядом, клініцисти можуть застосову­вати одночасно з АП ремдесивір, барицитиніб і анакінру для ліку­вання пацієнтів із COVID-19 і делірієм, ­ажитацією або поведінковими проблемами без ­ризику розвитку взаємо­дії лікарських засобів (за винятком ­гематологічного ­ризику при прийманні клозапіну та бари­цитинібу, про що є відомості лише в одній базі даних). ­

Призначати фавіпіравір слід з обережністю лише разом із хлорпромазином та кветіапіном (за ­повідомленнями лише в одній базі даних).

Тоцилізумаб є досить безпечним для застосування в поєднанні з АП, проте його слід з обережністю ­призначати разом з арипіпразолом, брекспіпразолом, карипразином, галоперидолом, луразидоном та кветіапіном (через зниження концентрації АП) та з клозапіном (через гематологічний ризик). Як відомо, тоцилізумаб зв’язується з прозапальним цитокіном інтерлейкіном-6, який знижує вміст мРНК CYP3A4 на понад 90 % (Aitken and Morgan, 2007).

Крім того, застосування тоцилізумабу може відновлювати активність CYP3A4, підвищуючи інтенсивність ­метаболізму субстрату CYP3A4; такий ефект, як зазнача­ють дослідники, може зберігатися впродовж кількох тижнів після припинення терапії через тривалий період напів­виведення тоцилізумабу.

Препарати для лікування COVID-19, одночасне застосування яких із АП пов’язане з найбільшим ризиком, це хлорохін, гідроксихлорохін, азитроміцин та лопі­навір /ритонавір. Більшість баз даних щодо лікарських взаємо­дій свідчать про підвищений ризик подовження інтер­валу QT при одночасному застосуванні хлорохіну, гідроксихлоро­хіну та азитроміцину з АП. При цьому кардіо­токсичність протималярійних препаратів, за винят­ком хінідину та гало­фантину, які зумовлюють ­клінічно значуще подовження реполяризації шлуночків, досі не ­підтверджено (Haeusler etal., 2018; White 2007).

M.G.S. Borba etal. (2020) не рекомендують призначати хлорохін у найвищій дозі для пацієнтів, які мають ­тяжкі форми COVID-19, через його потенційну ­небезпеку, особ­ливо в разі одночасного застосування з азитроміци­ном та озельтамівіром. Ризик подовження інтервалу QTc (­понад 500 мс) був вищим у пацієнтів, які ­отримували високі дози (600 мг двічі на добу протягом 10 днів), ніж у групі із застосуванням низьких дозувань (450 мг двічі в перший день, а потім раз на добу впродовж чотирьох днів): 18,9 ­проти 11,1 % відповідно. Автори наголошують, що всі пацієнти також ­отримували азитроміцин, і ­майже всі — озельтамівір (як відомо, обидва теж подовжують інтер­вал QT) (Fihn etal., 2020).

Хоча результати лікування гідроксихлорохіном, азитроміцином або обома засобами не порівнювали між собою, в 1 тис. 438 госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 така терапія не була пов’язана із суттєвими ­відмінностями щодо госпі­тальної смертності (Rosenberg etal., 2020).

Класифікація АП за ризиком торсадогенності не є прос­тим питанням, оскільки зазвичай він варіює залежно від джерела (Leucht etal., 2013; Raschi etal., 2013). На думку B. O. Plasencia-García etal., отримані результати свідчать, що застосування інгібіторів протеаз, як-от лопінавіру / ритонавіру, разом з АП слід вважати найпроблемнішим через лікарські взаємодії, опосередковані CYP-ферментами, та ризик подовження інтер­валу QT і/або ­розвитку піруетної тахікардії (Ernest etal., 2005).

Одночасне застосування ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4, може призвести до підвищення їх концентрації у ­плазмі ­крові. Адже ритонавір є потужним індуктором CYP450, меха­нізм індукційних взаємодій ­часто лишається незрозумілим. Якщо препарат-субстрат має вузьке терапевтичне ­вікно або якщо наслідки неефективності лікування є серйозними, слід розглянути призначення альтернативних засобів. Треба також уважно відслідковувати можливе зниження ефективності субстратних препаратів на початку приймання ритонавіру.

У разі припинення терапії ритонавіром потрібно розглянути можливість застосування субстратних препаратів у нижчих дозуваннях і дуже уважно ­спостерігати за пацієнтами щодо токсичності такого лікування.

B. O. Plasencia-García etal. зауважують, що ритонавір чинить змішану дію (індукцію та інгібування) на CYP3A, хоча превалює саме пригнічувальний ефект (Hsu etal., 1997). Ступінь індукції, як зазначають дослідники, був більшим у разі застосування вищих дозу­вань ­ритонавіру, мінімальним — за найнижчої дози ­препарату, який стабілізувався ­через два тижні поспіль.

Тож одночасний ефект інгібування та індукції потребує подальшого вивчення з іншими субстратами CYP3A, обережності при плануванні досліджень та адекватної інтерпретації отриманих результатів (Foisy etal., 2008).

Дослідники наголошують, що клініцисти також мають брати до уваги це та бути надзвичайно ­обережними, призначаючи таке лікування. Хоча, як вважають автори, жоден з АП не рекомендований для використання в поєднанні з лопінавіром / рито­навіром, оланзапін є най­безпечнішим варіантом,­ ­згідно з базами даних щодо лікарських взаємодій. Зокрема, ритонавір зменшує системну дію оланзапіну завдяки індукції як CYP1A2, так і UGT. Тому для пацієнтів, які одночасно приймають ­оланзапін і ритонавір, може знадобитися підвищення (до 50 %) дози оланзапіну для досягнення належних ­концентрацій препарату в плазмі (Meemken etal., 2015; Penzak etal., 2002).

Висновки

Підсумовуючи вищевикладене, B. O. Plasencia-García etal. наголошують, що зростання частоти використання анти­психотиків у пацієнтів із COVID-19 потребує розроб­лення відповідних рекомендацій, які допоможуть кліні­цис­там визначити найбезпечніші терапевтичні комбінації та належний рівень моніторингу для кожного пацієнта.

Лікарі, які призначають антипсихотичні засоби, мають пам’ятати про ймовірний ризик лікарських взаємодій із препаратами, які застосовують при COVID-19, основним серед яких є ризик подовження інтервалу QT і/або розвиток пірует­ної тахікардії, а також взаємодія з CYP-­ферментами.

Підготувала Наталія Купко