Протиепілептичні препарати для лікування фокальних та генералізованих нападів у дорослих пацієнтів з епілепсією

Основою лікування пацієнтів з епілепсією є протиепілептичні препарати. Нині доступна значна їх кількість, але ведення таких пацієнтів потребує ретельного знання фармакокінетики цих засобів, дозування і механізму дії. До вашої уваги представлено огляд рекомендацій із медикаментозної терапії епілепсії в дорослих пацієнтів, які розробили фахівці Мексиканської академії неврології (AMN, 2019). Вони були опубліковані у статті L. Rivera-Castano et al. «Clinical guideline: antiepileptic drugs of choice for focal and generalized seizures in adult patients with epilepsy» видання Revista Mexicana de Neurociencia (2019; 20 (2): 82–88) для допомоги клініцистам у встановленні правильного діагнозу та призначенні оптимального лікування фокальних і генералізованих нападів. 

Рекомендації містять запитання у форматі PICO: P — популяція пацієнтів або проб­лема; I — пошук інформації за видом втручання; С — порівняння ­основного втручання з альтернативним; O — очікуваний результат. До кожного запитання ­автори дали відповіді на ­підставі даних доказової медицини. Рівні доказовості базу­ються на результатах рецензованих індек­сованих публікацій і міжнародних рекомендацій, таких як настанови Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE) та Національного інституту здоров’я та ­клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE), а також рекомендацій Пріоритетної програми епілепсії (PPE). Клінічні аспекти, які слід брати до уваги при виборі ПЕП як терапії першої лінії, представлені в табл. 1.

Таблиця 1. Клінічні аспекти, які слід брати до уваги при виборі ПЕП як терапії першої лінії

Запитання 1

Якою є фармакокінетика протиепілептичних препаратів?

Новим протиепілептичним препаратам (ПЕП) за­га­лом притаманна передбачувана фармакокінетика та незнач­ний ризик взаємодії з іншими ліками, ­зумовлені низьким або нульовим рівнем їх зв’язування з білками ­сироватки крові. Переважно такі препарати ­екскретуються ­нирками або мета­болізуються ізоферментами без участі Р450 і мають низький потенціал індукування/­інгібування різних систем печінкових ферментів (табл. 2) (Patsalos etal., 2016).

Таблиця 2. Дозування, механізм дії, лікарська форма та фармакокінетика доступних протиепілептичних препаратів для лікування дорослих пацієнтів з епілепсією*

Запитання 2

Які переваги та обмеження монотерапії ­для конт­ролю епілепсії у дорослих пацієнтів?

Лише в 70-х рр. минулого століття клінічну ­практику поліпрагмазії на початку терапії стали піддавати ­сумніву через токсичні ефекти та брак наукових доказів щодо вищої ефективності двох–трьох ПЕП, ніж одного. За ­даними перших обсерваційних досліджень того часу, в пацієнтів з епілептичними нападами при переході з полі- на монотерапію, як правило, фіксували менше ­несприятливих явищ і кращий конт­роль нападів (Genton and Roger, 1997).

Оптимальний ПЕП у межах монотерапії має бути ефективним для конт­ролю будь-якого типу епілептичних нападів із добре вивченим механізмом дії, простою фармако­кінетикою та фармакодинамікою (табл. 3).

Таблиця 3. Рекомендації щодо застосування монотерапії епілептичних нападів у дорослих пацієнтів

Для таких засобів, як зазначають дослідники, ­характерна відсутність зв’язування з білками плазми та активних мета­болітів для уникання взаємодії з будь-якими ПЕП або препаратами інших груп з ­огляду на супутні ­захворювання, які зазвичай харак­терні для осіб з ­епілепсією (табл. 4, 5) (Scheffer etal., 2017; Fisher etal., 2017).

Таблиця 4. Рекомендації щодо застосування монотерапії фокальних нападів у дорослих пацієнтів

Таблиця 5. Рекомендації щодо монотерапії генералізованих нападів у дорослих пацієнтів

Ідеальному протиепілептичному препаратові, на ­думку вчених, ­притаманне збалансоване співвідношення ефективності й пере­носимості/безпеки та помірна вартість, адже пацієнти з епілепсією застосовують згадані засоби регулярно та на постійній основі (Chen etal., 2018).

M. J. Brodie etal. (2018) представили результати проспективного дослід­жен­ня за участю 1 тис. 795 осіб (середній вік 32 роки; діапазон — 9–93 роки). Учасники раніше не отримували ПЕП і вперше стали їх застосовувати впродовж 1982–2012 рр. Із 63,7 % осіб 57,3 % позбулися нападів завдяки моно­терапії та 6,4 % — завдяки політерапії. Інші 36,3 % вважалися рефрактерними і приймали два або ­більше ПЕП без контро­лю нападів (рівень доказовості IV) (Chen etal., 2018).

Монотерапія — це золотий стандарт для початку лікування фокальних і генералізованих нападів у дорослих ­пацієнтів. Хоча близько 20–30 % цих осіб, як відомо, не досягають такого результату (Chen etal., 2018).

Запитання 3

Які ПЕП є препаратами вибору лікування нападів із фокальним початком у дорослих пацієнтів, а які — нападів із генералізованим початком?

Стартову монотерапію призначають на підставі фар­мако­кінетики та фармакодинаміки препаратів із поступовим збільшенням дозування до досягнення належ­ної рекомендо­ваної тера­певтичної дози.

У дорослих пацієнтів з епілепсією слід брати до уваги ­аспекти, пов’язані з конкретним ПЕП, індивідуальними характеристиками, а також біодоступність і вартість препарату (див. табл. 1) (Glauser etal., 2006).

Вибір антиконвульсанту як стартової терапії залежить від кожного етапу встановлення діагнозу епілепсії, а саме: ­

1. Визначення типу епілептичного нападу.
2. Встановлення типу епілепсії, епілептичного синдрому.
3. Постановки діагнозу епілептичного синдрому.
4. Визначення етіології епілепсії.

Запитання 4

Як визначити, що ПЕП першої лінії неефективний для лікування епілепсії у дорослого пацієнта, та якими є рекомендації з монотерапії іншим препаратом?

Якщо, попри належне застосування ­протиепілептичних препаратів першої лінії в адекват­них дозуваннях та дотримання пацієнтом з епілепсією відповідного режиму ­терапевтичних заходів, не вдається ­досягти належного конт­ролю нападів, як зазначають автори, слід з’ясувати: чи ­правильно встановлено тип нападів і провести диференційну діаг­ностику із залученням підходів клінічного ­оцінювання і тестування (табл. 4) (Glau­ser etal., 2006; Xiao etal., 2015; Genton, 2000; Somerville, 2009; Thurman etal., 2018).

Запитання 5

Якщо терапії двома або більше препаратами недостатньо для повного конт­ролю нападів у дорослих, які ПЕП є варіантом вибору, коли потрібно поєднати два засоби?

Як зазначають учені, натепер не проводили досліджень подвійної ­терапії рівнів доказовості I, II або III. За ­даними IV рівня доказовості, 4–25 % пацієнтів, які не ­відповідають на моно­терапію, надалі потребуватимуть застосу­вання двох ПЕП для повного конт­ролю нападів (Chen etal., 2018; Joshi etal., 2018).

На основі експериментальних даних запропоновано поєднувати ПЕП із різними механізмами дії, ­мінімальною взаємодією та різними спектрами побічних ефектів (див. табл. 2) (Stafstrom, 2010; Brodie and Sills, 2011).

Продемонстровано, що найефективнішою є ­комбінація блокатора натрієвих каналів із широким спектром ПЕП, які мають множинний механізм дії: наприклад, ламотриджином і вальпроатом (слід брати до уваги тератогенний потенціал) (табл. 6 і 7) (Kumari et al., 2016; Ramaratnam et al., 2016; Yasam et al., 2016; Joshi et al., 2017; Taing et al., 2017; Poolos et al., 2017; Lee et al., 2018).

Таблиця 6. Рекомендації щодо застосування подвійної терапії за фокальних нападів у дорослих пацієнтів

Таблиця 7. Рекомендація щодо застосування подвійної терапії за генералізованих нападів у дорослих пацієнтів

Висновки

Медикаментозне лікування з використанням проти­епілептичних препаратів є важливою ланкою успішного ведення пацієнтів з епілеп­сією. Завдяки використанню для лікування фокальних або генералізо­ваних нападів монотерапії ПЕП 70–80 % паці­єн­тів досягають ремісії. Автори зазначають, що як ­стартова терапія ­фокальних та генералізованих нападів у ­дорослих пацієнтів моно­терапія є золотим стандартом. У разі неможливості досягти повного конт­ролю ­нападів при застосуванні ­одного ПЕП додають другий з іншим механізмом дії. Якщо напади зберігаються під час ліку­вання ПЕП в адекватних дозуваннях та ­дотримання належ­ного тера­певтичного режиму, необхідно за допомогою клінічного оцінювання та діагностичних тестувань ­з’ясувати, чи правильно визначений тип нападів.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.revmexneurociencia.com