скрыть меню

Хворобо-модифікувальна терапія пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією

страницы: 29-33

Спінальна м’язова атрофія — рідкісне нервово-м’язове захворювання, якому притаманна дегенерація рухових нейронів у передньому розі спинного мозку, що призводить до атрофії та слабкості м’язів кінцівокі тулуба. Для її лікування використовують хворобо-модифікувальні препарати. До вашої уваги представлено огляд результатів дослід­жен­ня ефективності такого втручання в умовах реальної практики, які були опубліковані у статті D. Osredkar et al. «Children and young adults with spinal muscular atrophy treated with Nusinersen» видання European Journal of Paediatric Neurology (2021; 30: 1–8).

Спінальна м’язова атрофія (СМА), попри ­низьку частоту виникнення (1/11 тис.), є найпоширені­шою генетичною причиною дитячої смертності та ­однією з основних причин дитячої захворюваності (Sugarman etal., 2011). Класифікують СМА за тяжкістю на 0, I, II, III та IV типи на підставі віку дебюту ­симптомів і максимальних досягнень щодо рухових функцій: від захворювання із тяжкими порушеннями, що вражає ново­народжених і призводить до смерті впродовж тижнів після народ­жен­ня (0), до ­хвороби у дорослому віці (IV). Успадковується СМА за аутосомно-рецесивним типом, причиною її є мута­ції гена виживання ­моторного нейрона 1 (SMN1), що ­кодує білок SMN, необхідний для виживання моторних нейронів (Ogino etal., 2004). SMN1 є визначальним для СМА геном, а ген SMN2 — його ­нефункціональним аналогом, основним модифікатором тяжкості хвороби (Feldkötter etal., 2002). Обидва гени розташовані в хромосомній ділянці 5q131 і кодують білки з однаковими амінокислотними послідовностями. Однак SMN2 відрізняється від SMN1 за ­п’ятьма нуклеотидами, зокрема в екзоні 7, резуль­татом чого є альтернативний сплайсинг із пропуском ­цього ­екзону в 80–90 % транскриптів і утворення дефект­ного ­білка, який швидко руйнується (Monani etal., 1999; Lorson etal., 1999; Cho and Dreyfuss, 2010).

Кількість копій гена SMN2 обернено корелює з ­тяжкістю СМА, але на неї можуть також діяти багато інших чин­ників, пов’язаних зі сплайсингом, транскрипцією, стабілі­зацією мРНК, посттрансляційною модифікацією і навіть екзогенних факторів (Wirth etal., 2013). Підвищення ­рівня білка SMN, кодованого SMN2, може мати значні наслідки для модифікації захворювання (Ogino etal., 2003).

Нусінерсен — антисмисловий олігонуклеотид, який може збільшувати кількість повнорозмірного білка SMN, кодованого геном SMN2, модулюючи сплайсинг мРНК (Hua etal., 2010). Лікування нусінерсеном може суттєво змінювати природний анамнез та поліпшувати рухову функцію при СМА усіх типів (Chiriboga, 2017). Препарат схвалений у Європі в червні 2017 р., а до того надавався пацієнтам із СМА I типу в рамках програми розширеного доступу (EAP). Нусінерсен доступний для більшості пацієнтів зі СМА ­залежно від країни ­проживання. Оскільки дані щодо клінічних досліджень у пацієнтів зі СМА І, ІІ та ІІІ типів обмежені, є потреба у точних доказах ефективності нусінерсену, мінливості його ­впливу та побічних реакцій у численнішій ­популяції пацієнтів (Michelson etal., 2018). D. Osredkar etal. мали на меті оцінити ефект 14-місячного курсу лікування нусінерсеном у дітей і молодих осіб зі СМА I, II та III типів.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

Дослід­жен­ня проводили на базі університетської дитячої лікарні в м. Любляна (Словенія) та університетської лікарні Мотоля, м. Прага (Чехія). Експериментальні протоколи схвалені місцевими комітетами з медичної ­етики; від учасників та/або їхніх опікунів є інформовані згоди.

Пацієнти

У проспективному двоцентровому дослід­жен­ні зібрано дані пацієнтів віком до 19 років із клінічно та генетично підтвердженим діагнозом СМА, які ­отримували ­лікування нусінерсеном у відділеннях зазначених лікарень. Обидва центри є частиною Європейської мережі медзакладів із лікування та дослід­жен­ня рідкісних нервово-м’язових захворювань (ERN EURO-NMD). У Словенії перша дитина (зі СМА I типу) розпочала лікування в березні 2017 р. за програмою EAP. Ще четверо дітей із СМА I типу отримували ліки за цією програмою упродовж наступних ­місяців, поки нусінерсен затвердило Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) та Інститут медичного страхування Словенії додав препарат до програми реімбурсації, запропонувавши лікування усім словенським дітям і дорослим зі СМА незалежно від типу та стадії захворювання у травні 2018 р. Усі, хто прийняв рішення про лікування в період з березня 2017 р. та закінчив 14-місячне лікування до червня 2020 р., потрапили до дослід­жен­ня.

У Чехії перша дитина розпочала терапію в грудні 2017 р. До цього 7 чеських пацієнтів розпочали терапію нусінерсеном за кордоном у рамках програми EAP. Після затверд­жен­ня EMA знадобилося 9 міс. для внесення нусінерсену до програми реімбурсації, спочатку лише для дітей віком до 12 років, а із січня 2020 р. — для всіх пацієнтів із СМА, зокрема й дорослих. До дослід­жен­ня залучили всіх осіб, які отримували таке лікування, підписали інформовану згоду та розпочали терапію до листопада 2018 р.

Оцінювання стану пацієнтів

У всіх пацієнтів генетично було підтверджено СМА і проаналізовано кількість копій SMN2. Їх ретельно обсте­жили до початку лікування, 5 і 7-м застосуванням препарату (через 6 і 14 міс. відповідно). Учасників оглянули дитячий невролог, пульмонолог, гастро­ентеролог, ендокринолог та психолог. Фізичні можливості ­пацієнтів визначали за допомогою ­тесту дитячої лікарні Філадельфії для оцінювання рухових функцій при нейро­м’язових захворюваннях у новонароджених (CHOP INTEND), шкали для оцінювання рухової функції Хаммерсміта (HFMS) та її ­розширеного варіанта (HFMSE) або тесту для встановлення рухової функції (MFM) (Bеrard etal., 2005; Glanzman etal., 2010; Pera etal., 2017).

Після 7-го застосування препарату батьки отримали анкету для спостережень за змінами стану дитини у ­кількох сферах: рух, сон, ­годування, мовлення тощо. Вони відпові­дали на запитання щодо змін у будь-якому з доменів упродовж 14 місяців лікування.

Лікування нусінерсеном

Нусінерсен застосовували інтратекально у конт­ро­льо­ваних лікарняних умовах. У пацієнтів із тяжким ­сколіо­зом, деяким із яких провели хірургічне ­втручання та імпланта­цію металевих стрижнів до початку лікування, здійснили тривимірну комп’ютерну томографію (КТ) попереково-­крижового відділу перед першим застосуванням ­препарату, щоб краще зрозуміти місцеву анатомію для полег­шення інтратекального введення. Було складено атлас даних усіх пацієнтів, де ­зберігали деталі кожного застосування (положення, тип голки, ­місце введення та кут) для спрощення надалі втручань. У деяких осіб інтратекальне застосування проводили під КТ-конт­ролем. За більшості інтратекальних введень не використовували седації, або застосовували лише міда­золам (­інколи в поєд­нанні з кета­міном). Якщо діти були дуже стривожені або інтра­текальне введення було складним для виконання, його ­проводили під загальним наркозом. ­Місцеву анестезію шкіри за допомогою лідокаїнової ­пасти застосовували у всіх пацієнтів за інтратекальних введень.

Нусінерсен вводили інтратекально на 0, 14, 30, 60, 180, 300 і 420-му дні всім пацієнтам у стандартному ­дозуванні 5 мл (12 мг/мл) або у зменшеному — дітям із меншою масою тіла відповідно до рекомендацій. ­Упродовж ­усього дослід­жен­ня спостерігали за станом дітей щодо можливих побічних ефектів.

Статистичний аналіз

Зважаючи на різні використовувані тести, що різняться за кількістю загальних балів, розраховували ­відсоткові бали (кількість отриманих) за певний час. Відсоткові бали логарифмізували до аналізу, оскільки анти­логарифм ­середнього значення дає середнє геометричне, найсприятливішу міру центральної тенденції, коли відсотки обчислюють за різними загальними значеннями.

Різницю між середнім геометричним значенням інтерпретували як частку (%) ­зміни балів між інтервалами часу. ­Логарифмізовані значення використовували для подальшого ­статистичного аналізу.

Отримані дані дітей із двох центрів у вигляді логарифмізованих відсоткових балів порівнювали за тестом Манна-­Вітні. Різниця щодо логарифмізованих відсоткових показників на вихідному рівні та через 14 міс. лікування у групі СМА перевіряли за допомогою тесту Вілкоксона.

Багаторівнева лінійна регресійна модель із ­випадковим вільним коефіцієнтом, часом, віком на момент першого застосування та їх взаємо­дією як незалежних змінних і лога­рифмізованих відсоткових балів як залежною змінною була побудована для тестування ефекту тривалості ліку­вання, віку початку втручання та взаємодії з бальним показ­ником тесту.

Для ілюстрації ефекту взаємодії дітей розподілили на дві групи відповідно до їхнього віку при першому засто­суванні препарату: група віку, меншого за ­середній, та група, що дорівнює середньому віку або перевищує його. Тож для подальшого ­дослід­жен­ня відмінностей у кожній із них між часовими точками ­повторно здійсню­вали багаторівневе ­моделювання ліній­ної регресії.

Порівняння зі значенням р < 0,05 вважали ­статистично значущими. Для статистичного аналізу ­використовували пакет програм для оброблення даних, версія 26, (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США).

Результати дослід­жен­ня

вгору

Оцінка стану пацієнтів до першого застосування нусінерсену

У дослід­жен­ні за участю 61 пацієнта (32 — у словенському та 29 — у чеському центрах) усі зареєстровані, окрім однієї дівчинки із чеського центру (раптово померла ­вдома через зупинку серця у віці 14 місяців), пере­жили період дослід­жен­ня. Одна пацієнтка зі ­словенського центру припинила лікування після чотирьох застосувань ­нусінерсену, відмовившись від подальших введень.

Із 61 пацієнта 10 ­мали супутні захворювання: троє — алергію на інгаляційні алергени (із них один перебував на імуномодулювальній терапії); по одному пацієнту страждали на: синдром Ангельмана; дефіцит фактора VII (потребував застосування фактора VII за 30 хв до інтратекального введення нусінерсену); ­гастроезофагеальну рефлюксну хворобу; синдром подовженого інтервала QT. В одного з пацієнтів був травматичний перелом правої стегнової кістки; йому було імплантовано остеосинтетич­ний матеріал після 5-го застосування нусінерсену.

За оцінкою логарифмізованих балів щодо моторної функції на початковому рівні (до лікування) не ­виявлено статистично значущих відмінностей між двома ­центрами (p = 0,263).

Інтратекальне застосування нусінерсену та ускладнення

Інтратекальне застосування нусінерсену в ­поперековій ділянці проводили всім пацієнтам, за винятком двох (одна померла після п’яти застосувань, одна припинила лікування після чотирьох), у сім часових точок. Загалом було зроб­лено 422 інтратекальні введення нусінерсену.

Серйозних побічних ефектів, як-от інфекція ­центральної нервової системи (ЦНС), кровотечі, ­парези, гідроцефалія, тромбоцитопенія, ниркова токсичність тощо, не вияв­лено. Наприклад, 24 із 61 (39,3 %) ­повідомили про незначні побічні реакції, переважно у навантажувальній фазі ліку­вання нусінерсеном (перші чотири застосування/­­2 міс.), більшість — після першого ­втручання (у 13 осіб). Побічні явища після понад одного застосування мали 8 осіб. Вони були пов’язані з люмбальною пункцією: біль у ­поперековій ділянці (10 осіб), головний біль (8 осіб), витікання спинно­мозкової рідини (4 особи), блювання (4 особи), дратів­ливість (2 особи), висип на місці ­люмбальної пункції (1 ­особа), парестезія ніг (1 особа).

Рухові функції

Пацієнтів обстежували за допомогою одного зі стан­дар­тизованих інструментів перед початком лікування та через 6 і 14 міс. лікування. Для аналізу даних­ ­кожного учасника брали лише один тест/шкалу: для 33 використали CHOP-INTEND, для 17 — HFMS, для 10 — HFMSE, для 1 — MFM. Геометричні середні показників шкал зі стан­дарт­ними відхиленнями в кожній часовій точці, стратифіковані за типом СМА, показано на рисунку. ­

Рисунок. Геометричні середні показників шкал (стовпчики) зі стандартними відхиленнями (відрізки) у кожній часовій точці, стратифіковані за типом СМА

Через 14 міс. лікування фіксували значуще ­поліпшення показників у паці­єнтів зі СМА I та II типів, а зі СМА III типу — ­тенденцію до поліпшення, близьку до статистичної значущості. Виявлено суттєві відмінності в геомет­ричних середніх показників шкал для оцінювання моторних здатностей між вихідним рівнем і 6 міс. лікування для СМА I, II та III типів (p = 0,003, p = 0,001; p = 0,018 відповідно); між вихід­ним рівнем та 14 міс. для СМА I, II та III типів (p < 0,002, p < 0,002 і p = 0,051 ­відповідно).

Після 14 міс. терапії нусінерсеном серед 59 пацієнтів у 43 (72,9 %) відбулося поліпшення показників за шкалами для оцінювання рухових функцій — від 1,3 до 68,7 % максимального бала. Хоча у 7 (11,9 %) не виявлено загального поліпшення: у 2 осіб було 0 % в усі моменти часу, у 2–100 % в усі моменти часу; 3 особи мали однакові значення (6,3 %; 7,5 % та 26,6 %) у всі моменти часу. У 8 (13,6 %) показники погіршилися: 1 пацієнт мав СМА I типу, 5 — СМА II типу та 2 — СМА III типу. ­Зниження показників може бути частково пов’язане з ­прогресуючим сколіозом (2 особи), прогресуючими конт­рактурами (1 особа), збільшенням маси тіла (1 особа) або поганою спів­працею під час тестувань (1 особа).

Кількість копій SMN2, вік на момент першого застосування препарату, тривалість лікування та взаємодія двох останніх показників статистично значущо ­пов’язані з лога­рифмізованим відсотковим балом.

Ті, хто мали більше ­копій SMN2, демонстрували вищі результати; у дітей ­молодшого віку показники були нижчими, але з часом ­збільшувалися, цей прогрес, як зазначають дослідники, залежав від віку на момент першого застосування нусінерсену (у дітей молодшого віку спостерігався швидше).

Для дослід­жен­ня відмінностей у двох вікових групах (віком до 8,2 міс. і ≥ 8,2 міс.) між часовими точками застосовували багаторівневе моделювання. Зокрема, діти віком до 8,2 міс. статистично значуще прогресували ­через 6 міс. (p = 0,001) і через 14 міс. (p < 0,001) ­порівняно з вихідним рівнем. Різниця щодо прогресу між 6 і 14-м місяцем не була статистично значущою (p = 0,820). ­Різниця щодо прогресу у віковій групі ≥ 8,2 міс. не була ­статистично значущою ні через 6 міс. (p = 0,692), ні ­через 14 міс. проти вихідного рівня (p = 0,066). Автори припускають, що діти молодшого віку значніше ­прогресують й отримують користь від лікування набагато швидше.

Модель багаторівневої лінійної регресії ­засвідчила, що лікування в більш ранньому віці пов’язане з кращим результатом щодо рухових функцій. ­Досліджуючи цей ­взаємозв’язок за допомогою множинної ­лінійної ­регресії в підгрупах різних типів СМА, автори встано­вили, що діти зі СМА I типу, які розпочинали ­лікування ­раніше, досягали кращих результатів (B = -0,11; p = 0,008). Цей взаємо­зв’язок не був значущим для СМА II типу (B = -0,002; p = 0,866) та III типу (B = -0,01; p = 0,480). Наймолодший пацієнт зі СМА I типу (віком 2 міс. на початок ­лікування) мав найбільше поліпшення за даними тесту CHOP-INTEND: від 1 до 45 балів за 14 міс. спостереження (з 1,6 до 70,3 % максимального бала).

Обговорення

вгору

За результатами дослід­жен­ня із залученням пацієнтів із різними типами СМА та стадіями захворювання, лікування нусінерсеном є корисним незалежно від типу СМА, а більш ранній вік на момент початку лікування та більша кількість копій гена SMN2 асоціюються з кращим ефектом. Як зазначають дослідники, стан дітей меншого віку, ­ймовірно, поліпшується швидше (за однаковий проміжок часу отримують більше балів за шкалами оцінювання моторних функцій) порівняно зі старшими дітьми. Відповідно до отриманих даних дослід­жен­ня, нусінерсен є безпечним для застосування, оскільки не ­повідомлялося про ­серйозні побічні реакції, які потребували б ­припинення терапії.

Лікування вважали успішним у разі, коли пацієнти ­демонстрували поліпшення (у 72,9 %) або стабільність показ­ників моторики (у 11,9 %) упродовж 14 місяців дослід­жен­ня (загалом у 84,8 % осіб зі СМА усіх типів).

Це важливо, оскільки пацієнти зі СМА усіх типів і ­стадій захворювання мають суттєвий потенціал для поліп­шення своїх рухових функцій завдяки лікуванню таким хворобо-модифікувальним препаратом, як нусінерсен. Такі результати спостерігали навіть якщо пацієнти ­отримували нусінерсен через роки ­після ­вставлення діагнозу СМА. Вчені припускають, що пацієнти молодшого віку ­отримали більшу користь лікування, ­особливо в разі СМА типу I. Отже, рання діагностика та ­лікування є критично важливими для пацієнтів із СМА, що підтверджує важливість активних діагностичних підходів, як-от скринінг ново­народжених на СМА.

Наявність копій гена SMN2 є ключовим чинником для ­лікування нусінерсеном, який модулює альтернативний сплайсинг цього гена, функціонально перетворюючи його на ген SMN1 і збільшуючи у такий спосіб рівень білка SMN у ЦНС. На думку авторів, можна ­припустити, що більша доза нусінерсену може бути ефективнішою. Кількість ­копій SMN2 не можна вважати надійним і єдиним предиктором результату, бо пацієнти з певним ­типом СМА ­можуть мати різну їх кількість і непередбачуваний перебіг (Prior etal., 2020).

В однієї з пацієнток ознаки ­гіпотонії виникли до 4 міс. життя, а СМА діагностували до 6 місяців. У неї наявні 4 копії гена SMN2, що незвично для дитини, якій діагноз встановлено настільки рано; вона була першою пацієнткою, яку лікували нусінерсеном у ­Словенії у віці 13 міс. Її результат щодо рухової функції був дуже сприятливим, попри те, що лікування розпочали пізніше.

Отримані дані дослід­жен­ня в умовах реальної ­практики узгоджуються з результатми лікування нусінерсеном паці­єнтів зі СМА із раннім або пізнішим дебютом, а також одно­центрових досліджень (Finkel etal., 2017; Mercuri etal., 2018; Szabó etal., 2020). Усі пацієнти, крім одного, пережили період дослід­жен­ня; 14 міс. — довгий ­проміжок часу за ­природного перебігу СМА I типу. У більшості пацієнтів поліпшилися показники за шкалами ­оцінювання моторних функцій, а в деяких відбулися суттєві якісні ­зміни, яких неможливо було б очікувати за природного пере­бігу захворювання для певних типів СМА. Наприклад, 5 пацієнтів зі СМА I типу могли сидіти самостійно після 14 міс. ­лікування; 5 осіб зі СМА II типу могли ­стояти без підтримки упродовж короткого часу, а один із них навіть міг ходити за підтримки; один пацієнт із СМА III типу ­знову міг прогулюватися з підтримкою. Група пацієнтів, які втратили моторну функцію в досліджуваний період, налічувала переважно осіб із СМА II типу віком від 3 років. У всіх цих пацієнтів були такі додаткові чинники, як прогресуючий сколіоз, тяжкі конт­рактури; деякі з них набирали вагу, що могло теж позначитися на результатах. Тому, на думку авторів, не можна стверджувати, що ці пацієнти не відповідали на лікування нусінерсеном, однак поліпшення їхніх результатів є завданням на майбутнє.

Поліпшення рухових функцій не обов’язково може бути пов’язане з функцією дихання або харчування. Наприклад, двом пацієнтам зі СМА I типу, яким розпочали терапію до досягнення однорічного віку, знадобилася неінвазивна вентиляція легень після 14 міс. ­лікування, а одному з них — гастростомія. Це вкотре підтверджує важливість залучення до лікування таких пацієнтів мульти­дисциплінарної команди фахівців.

Є потреба у вдосконаленні заходів, за ­допомогою яких оцінюють ефект терапії. За ­відповідями в опитувальни­ках, які надавали доглядальники, ­стандартизовані тести щодо оцінювання рухових функцій не вимірюють усі важливі аспекти життя пацієнтів та ­їхніх ­сімей. ­Поліпшення щоденної активності, пов’язане з лікуван­ням нусінерсеном, може бути не менш важливим за ­рухові. Наприклад, збільшення інтенсивності голосу дає змогу батькам залишити дитину в іншій кімнаті та бути впевненими, що вони зможуть допомогти їй у разі ­потреби. Тобто необхід­ність розроблення нових тестів із чітким ­визначенням змін, на думку авторів, є ­очевидною. ­

Потрібні нові біомаркери, які забезпечували б ­краще розуміння того, які пацієнти реагують/не реагують на ліку­вання, та які ознаки потенційно можуть ­знизити оптимальний результат. Біомаркери стануть у ­пригоді для прийняття рішень щодо оптимальних методів ­лікування або їх комбінування, відстежування ­прогресу терапії та потенційних перешкод.

Висновки

вгору

Результати дослід­жен­ня продемонстрували ефективність терапії нусінерсеном у пацієнтів зі СМА усіх ­типів, які отримували лікування на різних стадіях хвороби. Молод­ший вік, пов’язаний і більш раннім початком лікування нусінерсеном, і більша кількість копій гена SMN2 асоціювалися з кращими руховими результатами, але й паці­єнти старшого віку, які починали терапію пізніше, теж можуть отримувати користь від терапії нусінерсеном.

Отримані у досліджені дані свідчать про необхідність ранньої діагностики, в ідеалі за допомогою скринінгу новонароджених на СМА, та негайного початку лікування. З іншого боку, наявні обмеження щодо вдоскона­лення рухових функцій у пацієнтів зі СМА, які отримують лікування.

Як зазначали дослідники, прогресуючий сколіоз або конт­рактури можуть негативно позначитись на фізичних можливостях навіть тих, хто реагує на лікування. Крім того, навіть своєчасне лікування пацієнтів зі СМА може не гарантувати запобігання потребі у вентиляційній підтримці та труднощам із годуванням у ­майбутньому. Стандартизовані фізичні тести для оцінювання рухових функцій також мають обмеження, оскільки не дають ­змоги оцінити менш помітні, але важливі зміни, що можуть мати вплив на якість життя пацієнтів.

Тому є потреба у розробленні нових стандартизованих тестів/опитувальників, орієнтованих на оцінювання результатів, пов’язаних із пацієнтом, а також у пошуку біомаркерів, які могли б допомогти у відборі пацієнтів для застосування різних варіантів лікування, відстежуванні його успішності та виявленні пов’язаних із ним проблем.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2021 Год

Содержание выпуска 10 (131), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А.Є. Дубенко

  3. Р. І. Ісаков

  4. Дмитро Ассонов

Содержание выпуска 9 (130), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А. Є. Дубенко

  3. С. О. Мацкевич, М. І. Пархомець

  4. О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 8 (129), 2021

  1. Ірина Пінчук

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. В. Й. Мамчур, О. В. Макаренко

  4. Л. О. Герасименко

  5. А. Асанова, О. Хаустова, О. Чабан, О. Прохорова, M. Кузьмицький, Є. Тимощук, О. Авраменко

Содержание выпуска 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (127), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. Тетяна Скрипник

Содержание выпуска 5 (126), 2021

  1. Т.О.Скрипник, Г.В.Макаренко, І.А.Марценковський

  2. Г.В. Макаренко, І.А. Марценковський,

  3. В.І. Харитонов, Д.А. Шпаченко, Т.І. Бочарова

  4. Ю.О. Сухоручкін

  5. Ю.О. Сухоручкін

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю.О. Сухоручкін

  8. М. М. Орос, В. В. Грабар

  9. І.В. Хубетова, О.О. Колесник, О.І. Ісайкова, О.В. Величко, А.О. Саламаха, І.З. Федорович, І.В. Ревенюк, О.Ю. Малютенко

Содержание выпуска 4 (125), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

Содержание выпуска 3 (124), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. С. Г. Бурчинський, Н. Ю. Бачинська

  3. Т. О. Скрипник, Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

Содержание выпуска 1, 2021

  1. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. Л. Б. Мар’єнко

  4. С.Г. Бурчинський

  5. Ю.О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (123), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М. М. Орос, Т. В. Опіярі, Д. І. Біляк, Л. В. Луців

Содержание выпуска 1 (122), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

  3. О. О. Хаустова, Д. О. Ассонов

Выпуски текущего года