скрыть меню

Порівняльна ефективність протиепілептичних препаратів

страницы: 42-45

Вибір препарату, який дає змогу пацієнтам досягти тривалої ремісії без нападів та серйозних побічних реакцій, є дуже важливим для ефективної терапії епілепсії. До вашої уваги представлено огляд статті A. Marson et al. «The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial» видання The Lancet (2021; 397 (10282): 1375–1386, яка присвячена аналізу результатів дослід­жен­ня з порівняння клінічної та економічної ефективності двох широкозастосовуваних нині протиепілептичних препаратів.

За визначенням Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE), епілепсія — тяжкий розлад, зумов­лений різними причинами, що проявляється ­декількома видами нападів та синдромів (ILAE, 1981, 1989). Її поширеність становить приблизно 0,5–1 %, а захво­рюваність — до 5 % (Hauser, 1990; Hesdorffer etal., 2011).

Епілепсія призводить до стигматизації та чинить негативний вплив на якість життя, можливість отримати ­освіту та перспективи працевлаштування (Schachter, 2006; Holland etal., 2009). Близько третини пацієнтів з епілеп­сією страждають на ідіопатичну (генетичну) ­генералізовану форму, яка включає кілька синдромів, класи­фікованих відповідно до типів судом і віку ­початку за­хво­рювання, як-от дитяча абсансна та ювенільна міоклонічна епілепсія (ILAE, 1989). Попри те, що виявлено ­декілька синдромів, прогностичне моделювання даних дослід­жен­ня стандартного та нового ­протиепілептичного препа­рату (SANAD I) свідчить, що відносні відповіді на ­лікування за різних синдромів є зіставними (Bonnett etal., 2012). До того ж на момент встановлення діагнозу деякі особи не можуть бути класифіковані як такі, що мають ­фокальну або генералізовану епілепсію, хоча багатьом може бути поставлений синдромний діагноз, як правило, після подальшого дослід­жен­ня або підтверд­жен­ня нових нападів (Olafsson etal., 2005).

Завдяки широкому ­спект­ру дії вальпроат рекомендо­вано застосовувати у клінічній практиці як ­препарат ­вибору першої лінії для лікування гене­ралізованої та некла­сифікованої епілепсії, хоча даних ­рандомізованих конт­­рольованих досліджень (РКД) для підтверд­жен­ня цієї рекомендації ­нині бракує (NICE, 2012).

Кокранівські огляди не виявили переваг вальпроату над іншими протиепілептичними препаратами (ПЕП) і висвітлюють проблеми з класифікацією епілепсії та обсягом аналізованих досліджень (Nevitt etal., 2017).

У дослід­жен­ні SANAD I було визначено, що ­вальпроат є клінічно та економічно вигідною ­альтернативою ламо­триджину або топірамату (Marson etal., 2007).

Подвійне сліпе 16-тижневе дослід­жен­ня терапії дитячої та ювенільної абсансної епілепсії виявило, що вальпроат та етосуксимід перевершують ламотриджин за показником часу до відмови від лікування (Glauser etal., 2007).

Леветирацетам усе частіше застосовують як ПЕП першої лінії і за фокальної, і за генералізованої епілепсії, особ­ливо для жінок дітородного віку з генералізованою епілепсією. У РКД отримано дані щодо його ефективності як препарату додаткової терапії за деяких типів генералі­зованих нападів і докази кращої переносимості як ­засобу монотерапії порівняно з вальпроатом (Berkovic etal., 2007; Noachtar etal., 2008; Trinka etal., 2013).

Хоча доказів клінічної або економічної ефективності леветирацетаму при застосуванні як засобу монотерапії або як лікування першої лінії у пацієнтів із генералізованою або некласифікованою епілепсією бракує.

Вальпроат не рекомендовано приймати жінкам діто­родного віку, оскільки він пов’язаний із ­вродженими вадами розвитку (Glauser etal., 2007).

Приблизно у третини дітей, які ­зазнали внутрішньо­утробного впливу вальпроату, значно знижується рівень коефіцієнта розумового ­розвитку (IQ) і вони мають підвищений ризик появи ­розладів аутистичного спектра (РАС) (Berkovic etal., 2007; Christensen etal., 2013).

2017 року Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) та Управління з конт­ролю за лікарськими засобами та виробами ­медичного призначення Великої Британії (MHRA) розпочали програму запобігання вагітності, згідно з положенням якої жінкам не слід призначати вальпроат, за винятком випадків, коли інші методи ліку­вання неефективні або не переносяться (EMA, 2018).

Для жінок з ідіопатичною генералізованою епілеп­сією двома основними альтернативами є ламотриджин, який менш дієвий, але безпечніший у разі вагітності, та леве­тирацетам, кількість доказових даних на користь безпечності якого у цей період зростає, але ефективність порівняно з вальпроатом потребує подальшого вивчення (Mawhinney etal., 2013; Blotière etal., 2020).

Метою дослід­жен­ня SANAD II було порівняння довго­тривалої клінічної та економічної ефективності леветирацетаму та вальпроату в учасників із нещодавно діаг­ностованою генералізованою або некласифікованою епілепсією.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

SANAD-II — багатоцентрове відкрите рандомізоване конт­рольоване дослідження 4-ї фази на базі 69 відділень неврології медзакладів Національної служби охорони здоров’я (NHS) Великої Британії.

Критерії включення до дослідження:

  • вік від 5 років;
  • щонайменше два непровоковані епілептичні напади в анамнезі, які потребували лікування;
  • клінічний діагноз генералізованої або некласифікованої епілепсії;
  • відсутність поточної терапії ПЕП (крім екстреного лікування впродовж двох тижнів до початку дослідження).

Критерії виключення:

  • спровоковані або гострі симптоматичні судоми;
  • поточне лікування ПЕП;
  • наявність прогресуючого неврологічного захворювання.

Епілептичні напади та синдроми визначали згідно з класифікацією ILAE (1981, 1989) на підставі симптома­тики та результатів електроенцефалографії (ЕЕГ).

Пацієнтів класифікували як таких, що не мають генера­лізо­ваної ідіопатичної епілепсії у разі, коли не можна було точно її визначити.

Учасників дослід­жен­ня у випадковий спосіб розподілили (1 : 1) для отримання леветирацетаму або вальпроату. Використовували безпечну централізовану систему керування через інтернет для мінімізації ризику прогнозування розподілу.

Протокол дослідження містив вказівки щодо початко­вого титрування ліків і підтримувальних доз на ­підставі рутинної практики NHS із можливістю адаптації клініцистами. Як відомо, ПЕП приймали перорально.

Так, для учасників віком від 12 років початкові рекомендовані підтримувальні дози становили 500 мг двічі на день як для леветирацетаму, так і для вальпроату.

Для дітей віком 5–12 років рекомендовані початкові добові підтримувальні дози для вальпроату — 25 мг/кг та для леветирацетаму — 40 мг/кг.

Подальші зміни дозування та лікування відбувалися на підставі відповіді на терапію відповідно до рутинної клінічної практики.

Науковці мали на меті завершити набір протягом 4,5-річного періоду, а потім слідкувати за відібраною ­когортою ще впродовж двох років (мінімальний період спостереження — 2 роки, максимальний — 6,5 року).

Стан пацієнтів дослідники моніторили відповідно до клінічних потреб, візити очікувалися через 3, 6 і 12 міся­ців ­відповідно, а потім щороку.

Під час відвідувань збирали дані про напади, застосування ПЕП та побічні реакції. За учасниками продовжували спостерігати незалежно від того, чи продовжували вони лікування.

Анкети для оцінювання якості життя пацієнти заповнювали на початковому рівні та щорічно після ­цього. ­Крім того, дорослі пацієнти та батьки учасників також ­звітували про показники якості життя через 3 і 6 міся­ців. ­Вчені також брали до ­уваги статистику ­використання вторинної медичної допомоги, оцінюючи її у ­грошовому еквіваленті.

Первинним результатом вважали час до настання ­ремісії від судом упродовж 12 місяців, розрахований як дні від рандомізації до дати початку річного періоду без будь-яких нападів, а вторинним — час до ремісії протягом 24 місяців і до першого наступного нападу.

Зокрема, вторинними наслідками невдалої терапії вважали час до:

1) визнання неефективності терапії (кількість днів від рандомізації до рішення про скасування ­рандомізованого препарату або про додавання нового протисудом­ного засобу через недостатній конт­роль нападів або ­неприйнятні побічні реакції);

2) відмови від лікування через лише недостатній конт­роль нападів;

3) скасування лікування лише через неприйнятні побічні реакції.

Серед інших вторинних результатів — небажані ­явища, якість життя та економічні наслідки для здоров’я, зва­жаючи на додаткові витрати та роки життя, скориговані за якістю (QALY).

Статистичний аналіз

Дизайн SANAD-II розроблено для дослід­жен­ня того, чи є леветирацетам не менш ефективним, ніж вальпроат, щодо досягнення первинного результату — періоду ремісії впродовж 12 місяців.

Первинний аналіз здійснювали за підставі вивчення ­даних усіх рандомізованих пацієнтів (ІТТ). Вчені використовували рівень значущості 0,05 і 95 % довірчий інтер­вал (ДІ); програмне забезпечення SAS (версія 9.4; Інститут SAS, Кері, штат Північна Кароліна, США).

Час до події визначали за кривими Каплана–Меєра для кожної групи лікування та за моделями регресії пропорційних небезпек Кокса, дослідженими з використанням двох різних моделей:

1) первинний аналіз (лише ефект лікування);

2) аналіз з урахуванням статі, кількістю нападів до рандомізації (2, 3–5, 6+) і рандомних ефектів, пов’язаних із медичним центром.

Усі ефекти лікування було представлено у вигляді відношення ризиків (ВР) із двобічним 95 % ДІ для вальп­роату порівняно з леветирацетамом.

Гіпотеза щодо не меншої ефективності згідно з первинним результатом (час до ремісії протягом 12 місяців) ­потребувала верхньої межі 95 % ДІ < 1,314 для ­висновку про меншу дію препарату.

Згідно з ­протоколом (PP) аналіз первинного результату проводили з використанням моделі Файна і Грея (Fine and Gray, 1994).

Аналіз побічних реакцій охоплював дані всіх пацієнтів, які отримували будь-яку дозу досліджуваного препарату. Економічний аналіз здійснювали із застосуванням даних упродовж 24 місяців спостереження.

Результати дослід­жен­ня

вгору

Загалом 520 учасників рандомізували для ­початку лікування леветирацетамом (n = 260) і вальпроатом (n = 260). Базові характеристики були зіставними для груп ­лікування: середній вік 13,9 року (міжквартильний розкид 8,9–19,7 року) із переважанням осіб чоловічої ­статі (65 %). До 10 % (51 особа) мали труднощі з навчан­ням, 16 учасників (3 %) — неврологічний дефі­цит, 99 осіб (19 %) — родича першого ступеня з ­епілеп­сією.

Майже три четверті учасників (397) мали генералізовану епілеп­сію, а решта (123) — некласифіковану епілеп­сію. Із тих, хто страждав на генералізовану епілеп­сію, у 104 (26,2 %) була дитяча епілепсія, у 36 (9,1 %) — ­ювенільна абсансна епілепсія, у 51 (12,8 %) — ­ювенільна міоклонічна епілеп­сія, у 23 (5,8 %) — генералізована ­епілеп­сія з тоніко-клонічними нападами під час неспання, а в 180 (45,3 %) — ідіопатична генералізована епілеп­сія, не класифікована.

ІТТ-аналіз часу до ремісії впродовж 12 місяців не підтвердив, що вальпроат є ефективнішим порівняно з леве­тирацетамом, оскільки верхня межа 95 % ДІ для ВР (1,19 [95 % ДІ 0,96–1,47] для нескоригованого; 1,23 [95 % ДІ 0,99–1,52] для скоригованого) була меншою, ніж 1,314 (що відповідає заздалегідь визначеному показникові меншої ефективності).

Оцінки інтервалів конкретних показників ВР свідчать про вищу ефективність застосування вальпроату про­тягом першого року ­лікування. Наприклад, оцінений за кривими ­Каплана–Меєра середній час до досягнення 12-місячної ремісії був ­значущо кращим для вальпроату (445 днів [95 % ДІ 406–531]), ніж для леветирацетаму (636 днів [95 % ДІ 553–728]).

Аналіз згідно з протоколом РР (модель ­Файна та Грея) часу до ремісії впродовж 12 місяців з урахуванням тих, у кого лікування було недієвим (82 учасники групи вальпроату [32 %] і 121 [47 %] учасник групи ­леветирацетаму), теж підтвердив вищу ефективність вальпроату.

Ретроспективний аналіз ефективності терапії в під­групах виявив важливу перевагу початкової терапії вальпроатом в учасників з ідіопатичними генералізованими епілепсіями (ВР 1,55 [95 % ДІ 1,14–2,11]), завдяки чому різниця у швидкості досягнення 12-місячної ремісії становила 19,1 % (6,6–31,7).

Це не стосувалося абсансної (ВР 0,90 [0,60–1,35]) та некласифікованої епілепсій (1,07 [0,69–1,67]).

За показником часу до досягнення ремісії протягом 24 місяців вальпроат був ефективнішим за ­леветирацетам (ITT-аналіз; ВР 1,43 [95 % ДІ 1,06–1,92]). Вальпроат ­також перевершував леветирацетам за ­показниками часу до першого нападу (ВР 0,82 [95 % ДІ 0,67–1,00]; p = 0,39) та часу до відмови від лікування з будь-якої причини (ВР 0, 65 [95 % ДІ 0,50–0,83]) (p = 0,22). Через два роки спостерігали різницю 15 % (6–23) за частотою невдалих результатів лікування леветирацетамом порівняно з вальпроатом. Так, за даними аналізу двох основних причин невдач терапії, вальпроат перевершував леветирацетам у разі невдалого лікування через неадекватний конт­роль нападів (ВР 0,43 [95 % ДІ 0,30–0,63]), але не через неприйнятні побічні реакції (тут різниці між групами не виявлено: ВР 0,93 [95 % ДІ 0, 61–1,40]).

Аналіз безпеки охоплював дані 258 і 257 учасників груп застосування леветирацетаму та вальпроату відповідно; зафіксовано 223 побічні реакції у 107 (41 %) і 220 — у 96 (37 %) учасни­ків відповідно.

У пацієнтів, які отримували леветирацетам, зареєстровано більше психічних симптомів (109 випадків у 66 [26 %] учасників) порівняно з тими, хто приймав вальпроат (54 події у 36 [14 %] учасників). Отримали більше повідомлень стосовно збільшення ваги при лікуванні вальпроатом, ніж леветирацетамом (26 [10 %] і 8 [3 %] учасників відповідно).

Загалом у групах застосування вальпроату та леветира­цетаму 10 (4 %) і 10 (3,9 %) учасників мали 15 і 16 ­тяжких побічних реакцій відповідно.

Для економічного аналізу були доступні дані 412 учасників. Більшість витрат були пов’язані з відвідуваннямамбулаторій, отриманою медичною допомогою та прийманням ПЕП. Згідно зі скоригованими даними економічного аналізу, за період дослідження витрати для учасників, які приймали ­леветирацетам, становили 4 тис. 350 фунтів стерлінгів (­діапазон 4 136–5 623) проти 4 тис. 246 фунтів стерлінгів (3 979–5 090) для вальпроату; ­різниця сягала 104 фунтів стерлінгів на користь вальпроату.

Обговорення

вгору

Багатоцентрове відкрите рандомізоване ­дослід­жен­ня ефективності в умовах реальної клінічної практики SANAD II продемонструвало, що терапія ­вальпроатом є клінічно та економічно ефективнішою за ­лікування леве­тирацетамом у пацієнтів з уперше ­діагностованою генералізованою або некласифікованою епілепсією. Леве­тирацетам не відповідав критерію «не гірше контролю» порівняно зі стандартною терапією вальпроатом щодо часу до досягнення періоду ремісії від судом тривалістю 12 місяців. Частота ремісії в найближчі 12 місяців за лікування вальпроатом була на 9 % (95 % ДІ 1–18) вищою, ніж леве­тирацетаму (36 проти 26 % відповідно), але така різниця зменшувалася із часом, коли змінювалися дози та схеми терапії. Леветирацетам поступався вальпроату за показниками часу: до відмови від лікування; до досягнення дворічної ремісії; до першого наступного нападу.

Неефективна терапія через неадекватний конт­роль судом була ймовірнішою при застосуванні леветирацетаму, ніж вальпроату (ВР 0,43 [0,30–0,63]). Зокрема, неадекватний конт­роль нападів, що призводив до зміни лікування, був імовірним поясненням виявлення непропорційних ризиків під час первинного аналізу ремісій у ІТТ-популяції протягом 12 місяців.

Результати аналізу даних усіх пацієнтів без порушень ­протоколу з урахуванням неефективності лікування продемонстрували, що вальпроат має вищу ­ефективність за леветирацетам (1,68 [1,30–2,15]). Отримані дані особ­ливо важливі для розгляду варіантів лікування ­жінок дітородного віку. Для подальшого вивчення ефектів ліку­вання ­учасників розподілили на три групи осіб: з абсан­сною епілепсією, з іншими генералізованими епілепсіями та з некласифікованою епілепсією.

Результати ремісії впродовж 12 місяців свідчили про значущу пере­вагу початкової терапії вальпроатом у ­групі інших генералізованих епілеп­сій, для якої різниця за частотою ремісії в найближчий ­період становила 19,1 % (95 % ДІ 6,6–31,7), тоді як в інших групах явної ­переваги не виявили. ­

Учасниками групи з іншими типами генералізованих епілепсій стали пере­важно особи з генералізова­ними тоніко-­клонічними судомами, у яких частота нападів була низькою, і зазвичай потрібно ­багато міся­ців спостереження, щоб реєструвати їх та ­поступово змінювати дозування та препарат.

І навпаки, учасники з абсансами зазвичай мали ­високу частоту судом, що дає змогу швидше приймати ­рішення про зміну дозування та препарату для досягнення раннього конт­ролю нападів.

Серед учасників кількість жінок віком від 12 до 50 років (n = 80) була меншою, ніж чоловіків (n = 218). ­Відомо, що впродовж більшої частини періоду ­дослід­жен­ня та подальшого спостереження запроваджували схему запобіган­ня вагітності, розроблену EMA та MHRA.

Так, під час дослід­жен­ня трапилося десять вагітностей, за жодної з яких жінкам не було призначено вальпроат (лише одній у випадковий спосіб було призначено початкову ­терапію вальпроатом).

За даними аналізу економічної ефективності застосування ПЕП, леветирацетам асоціювався з вищими витратами, ніж вальпроат. Дослід­жен­ня мало низку важливих обмежень. Результати про випадки судом відстежували за допомогою щоденників і звітів про напади під час відві­дувань ­клініки, і, можливо, про деякі з них не повідомля­лося. SANADII було відкритим дослід­жен­ням, що­ ­могло мати вплив на рішення щодо зміни дози та ­лікування ПЕП. Хоча 397 (76 %) учасників класифіковані як такі, що мають генера­лізовану епілепсію, лише 271 (52 %) мали генералізовані спайкові та хвильові зміни на ЕЕГ.

Це означає принаймні, що випадки деяких із ­решти 24 % осіб ­могли бути неправильно класифіковані.

На ­думку авторів, неможливо стверджувати, чи міг цей чинник посилити або зменшити спостережувані ­ефекти ­лікування, проте доведено, що в підгруповому аналізі ­стосовно ремісії впродовж 12 місяців для ­учасників із некласифікованою епілепсією виявлено перевагу леветира­цетаму.

Крім того, за винятком учасників з абсанс­ною епілеп­сією, кількість осіб, класифікованих як такі, що мали специфічний епілептичний синдром на ­момент ­рандомізації, була невеликою. Це виключало можливість ­аналізу підгруп на наявність таких синдромів, як ­ювенільна міоклонічна епілепсія.

До того ж, як зазначають дослідники, більше чоловіків, ніж жінок (64,8 проти 35,2 %), могли спричинити непередбачуване викрив­лення результатів дослід­жен­ня.

Попри те, що немає підстав очікувати значних відмінностей щодо клінічної ефективності застосування проти­епілептичних препартів стосовно статі, різні ­підходи до вибору дозування та лікування для ­чоловіків та деяких жінок могли б мати вплив на рівень ремісії ­судом, частоту побічних реакцій і рішення щодо невдалого ліку­вання (Bonnett etal., 2012).

Відомо, що рівень повернення ­опитувальників був низький; це теж могло зменшити можливість ­визначати ­наслідки для якості життя і позначатися на ­результа­тах проведеного економічного аналізу. Наприклад, питання щодо витрат могли б ­спричинити упереджен­і висновки, як і ­припущення, що запитання без відповіді свідчать про брак використання ресурсів.

Отримані дані, на думку авторів, слід ­розглядати, зважаючи на дані попередніх досліджень. Зокрема, за результатами SANADI, вальпроат є препаратом першої лінії, оскільки він перевершував ламотриджин за ефективністю конт­ролю нападів і топірамат за показником частоти відмови від лікування (Marson etal., 2000; Nevitt etal., 2017).

Мережевий метааналіз даних окремих учасників, що охоплював результати SANADI, як зазначають дослідники, не ­продемонстрував пере­ваги щодо ремісії впродовж 12 місяців в ­осіб із генералізованою епілепсією при застосуванні будь-­якого ­препарату серед вальпроату, леветирацетаму, ­габапентину, фенітоїну, ­карбамазепіну, окскарбазепіну, топірамату або ­фенобарбіталу, але такі вис­новки дуже ­викривлені через помилки класифікації та можливі включення до дослідження осіб із фокальною ­епілепсією (Nevitt etal., 2017).

Дія вальпроату перевершувала карбамазепін, ­топірамат і фено­барбітал за показником відмови від ­лікування. ­Клінічне дослід­жен­ня за участю пацієнтів з ­абсансною ­епілепсією виявило, що вальпроат та етосуксимід пере­вер­шують дію ламотриджину за показником терапев­тич­ної ­невдачі (Marson etal., 2007).

SANADII, як зазначають науковці, є єдиним дослі­джен­ням, яке надає такі необхідні дані прямого порівняльного ­вивчення довготривалої ефективності валь­проату та леве­тирацетаму.

Висновки

вгору

Отримані під час дослід­жен­ня результати ­мають важ­ливе значення для клінічної практики та для ­подальшого вивчення застосування ПЕП.

Чолові­кам із генералізованими напа­дами слід продовжувати приймати вальпроат як препарат ліку­вання першої ­лінії. У жінок дітородного віку левети­рацетам і ламотриджин поступалися за ефективністю вальпроату (Marson etal., 2007).

Розробникам рекомендацій, клініцистам і групам пацієнтів слід брати до уваги співвідношення користі та ризику для кожного окремого випадку.

Як відомо, деякі жінки можуть віддавати пере­вагу препарату з більшою ефективністю, ­попри ризик тератогенності, тоді як інші оберуть безпечніший у разі вагітності ПЕП. За ­даними експерименту з дискретним вибором, жінки погодилися б на 5 % зниження ймовірності ­ремісії тривалістю 12 місяців для зменшення на 1 % ризику аномалії розвитку плода (Holmes etal., 2019).

Автори також зазначають, що в майбутніх дослід­жен­нях не ­варто об’єднувати до однієї ­групи осіб із генералізова­ною та некласифікованою епілепсіями, а міжнародна спільнота епілептологів має визначити кращу стратегію для ­оцінювання підходів лікування.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2021 Год

Содержание выпуска 10 (131), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А.Є. Дубенко

  3. Р. І. Ісаков

  4. Дмитро Ассонов

Содержание выпуска 9 (130), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А. Є. Дубенко

  3. С. О. Мацкевич, М. І. Пархомець

  4. О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 8 (129), 2021

  1. Ірина Пінчук

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. В. Й. Мамчур, О. В. Макаренко

  4. Л. О. Герасименко

  5. А. Асанова, О. Хаустова, О. Чабан, О. Прохорова, M. Кузьмицький, Є. Тимощук, О. Авраменко

Содержание выпуска 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (127), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. Тетяна Скрипник

Содержание выпуска 5 (126), 2021

  1. Т.О.Скрипник, Г.В.Макаренко, І.А.Марценковський

  2. Г.В. Макаренко, І.А. Марценковський,

  3. В.І. Харитонов, Д.А. Шпаченко, Т.І. Бочарова

  4. Ю.О. Сухоручкін

  5. Ю.О. Сухоручкін

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю.О. Сухоручкін

  8. М. М. Орос, В. В. Грабар

  9. І.В. Хубетова, О.О. Колесник, О.І. Ісайкова, О.В. Величко, А.О. Саламаха, І.З. Федорович, І.В. Ревенюк, О.Ю. Малютенко

Содержание выпуска 4 (125), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

Содержание выпуска 3 (124), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. С. Г. Бурчинський, Н. Ю. Бачинська

  3. Т. О. Скрипник, Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

Содержание выпуска 1, 2021

  1. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. Л. Б. Мар’єнко

  4. С.Г. Бурчинський

  5. Ю.О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (123), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М. М. Орос, Т. В. Опіярі, Д. І. Біляк, Л. В. Луців

Содержание выпуска 1 (122), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

  3. О. О. Хаустова, Д. О. Ассонов

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,