Настанови щодо лікування пацієнтів із резистентним до терапії біполярним афективним розладом

Біполярний афективний розлад — одне зі складних психічних захворювань, що супроводжується зміною депресивних, маніакальних, змішаних станів або чергуванням депресії та манії. Його лікування є важким завданням, адже кожна фаза потребує окремої терапевтичної стратегії. До вашої уваги представлено основні положення систематичного огляду K. N. Fountoulakis et al. Міжнародного коледжу нейропсихофармакології (CINP, 2020) дослід­жен­ня резистентного до терапії біполярного афективного розладу, встановлення оптимальних варіантів лікування та розроблення відповідних рекомендацій у вигляді алгоритмів терапії, опублікованого у International Journal of Neuropsychopharmacology (2020; 23 (4): 230–256).

Для біполярного афективного розладу (БАР) I та II типів загальний рівень поширеності становить до 2,4 %. Втім, депресія, а не манія, імовірно, є найскладнішою фазою БАР (Manning, 2005). У разі субсиндромальної депресії наявність залишкових симптомів зумовлює підвищення ризику рецидивів, ступеня ­інвалідизації та гірших загальних клінічних наслідків (Tohen etal., 2006). Тому повна ремісія та відновлення мають бути кінцевою метою лікування. Однак значна час­тина пацієнтів із БАР не повністю відповідають на те­рапію, а тривалий перебіг хвороби характеризується части­ми рецидивами й залишковими симптомами, що при­зводить до ­розвитку функціональних порушень і суттєвого зниження якості життя (Esan etal., 2017).

У контексті важливості цього питання робоча група Міжнародного коледжу нейро­психо­­фармакології (CINP) провела критичний аналіз доступної літератури для створення рекомендацій щодо ведення пацієнтів із резистентним до терапії БАР у вигляді алгоритму. За пошуку в базі даних MEDLINE пуб­лікацій (до 22 квітня 2018 р.)­ ­вчені послуговувалися авторським методом PRISMA (Hopewell etal., 2008; Liberati etal., 2009; Moher etal., 2009). Відповідно вони і впорядкували дані з ­лікування пацієнтів із ­резистентним до терапії БАР (Fountoulakis etal., 2017).

Визначення резистентного біполярного афективного розладу

Для визначення, чи страждає пацієнт на резистентний до терапії БАР, насамперед слід переконатися, що: діаг­ноз встановлено правильно; розлад не є вторинним щодо орга­нічного захворювання; брак відповіді на терапію ­зумовлений не через супутню соматичну чи психічну пато­логію; поганий ефект лікування виник не через сома­тичний стан, що сам собою не є захворюванням (­генетичні чинники, куріння, зловживання алкоголем, стать, раса тощо); терапія є неефективною не внаслідок поганої пере­носимості препаратів; пацієнт ­дотримується рекомендова­ного лікування, і негативна відповідь не є результатом недостатнього комплаєнсу.

Фахівці вважають, що у пацієнтів, які через будь-які причини демонструють непереносимість адекватного ліку­вання, а також у тих, хто не дотримується ­належного терапевтичного режиму, наявна «псевдорезистентність». Деякі автори припускають, що резистентність до терапії у пацієнтів із БАР зумовлена неадекватною відповіддю на лікування літієм або непереносимістю побічних ­ефектів препарату (Altshuler etal., 1999; Green etal., 2000). Інші гадають, що причиною є брак відповіді на ­карбамазепін чи вальпроат, а неефективність такого лікування асоційована з його непереносимістю (Schaff etal., 1993; Calabrese etal., 1999). На ­думку різних ­авторів, визначення резистентності до терапії передбачає брак відповіді ­принаймні на два чи три лікарські засоби (Kim­mel etal., 1994; Suppes etal., 2003; Sajatovic etal., 2006).

Відповідно до комплексного аналізу, резистентну до терапії манію в разі БАР визначено як манію без ремісії, попри адекватне лікування щонайменше двома препаратами з проти­маніакальною дією (­літієм, антипсихотиком, антиконвуль­сантом тощо) ­протягом щонайменше шести тижнів кож­ним засобом за відсутності приймання антидепресантів чи інших стабілізаторів настрою.

За резистентної до терапії біполярної депресії ­доцільна екстраполяція визначення уніполярної депресії на біполярну, що означає брак ремісії, попри адекватне ­лікування ­двома стандартними антидепресантами (по шість тижнів) із/без застосування стратегій підвищення дозувань (Sachs, 1996). Натепер це визначення не ­під­тверджене належними доказовими даними, оскільки ­антидепресанти не вважають ефективними засобами за лікування біполярної ­депресії, хоча є одними з найчастіше використовуваних (Baek etal., 2014; Bjorklund etal., 2016; Kessing etal., 2016).

Резистентність до терапії відповідно до стратифікації відповіді/рефрактерності може бути:

1. Первинна — неадекватна відповідь на лікування ­літієм (> 0,7 ммоль/л), вальпроатом або карбамазепіном.

2. Вторинна — неадекватна відповідь на послідовну терапію двома стабілізаторами настрою або антипсихотиком та стабілізатором настрою.

3. Третинна — неадекватна відповідь на послідовне ­лікування трьома препаратами: будь-­якими антипсихотиками, двома стабілізаторами настрою та антипсихо­тиком, двома антипсихотиками і стабілізато­ром настрою або трьома стабілізаторами настрою (Keck and McElroy, 2001).

Натомість інше визначення ґрунтувалося на припущенні, що літій за сироваткового рівня ≥ 0,8 ммоль/л упродовж якнайменше шести тижнів має бути ­препаратом першої лінії лікування біполярної депресії, якщо пацієнт ще не приймає стабілізатор настрою. Якщо ж літій не допомагає, додавання ламотриджину, карбамазепіну, вальпроату, антидепресантів (нетрициклічних) або атипових антипсихотиків, як-от оланзапін, може бути різновидом лікування другої лінії (Yatham etal., 2003; Tohen etal., 2004; Taylor etal., 2014). Крім того, запропоновано досконалішу 4-рівневу систему для визначення ступеня резистентності. Хоча її клінічна значущість не цілком ­очевидна, оскільки акцент зроблено на кількості використовуваних терапевтичних стратегій, але без уваги на інші важливі деталі, зокрема тривалості лікування.

Ця система поєднує такі стадії:

I — неефективна монотерапія літієм, ­антиконвульсантом або атиповим антипсихотиком в адекватному дозуванні та протягом належного періоду.

II — I стадія + неефективне застосування комбінації із двох препаратів (літію або антиконвульсантів та атипо­вих антипсихотиків).

ІІІ — ІІ стадія + неефективне лікування кількома різни­ми додатковими медикаментами, користь яких підтверджено доказовими даними.

IV — III стадія + нейростимуляція (Gajwani, 2009).

Резистентну до терапії депресію при БАР I або II визначали поетапно як неможливість досягти ремісії за допомогою літію в адекватній дозі (0,8 мЕкв/л), іншого стабілізатора настрою + ламотриджин (50–200 мг/добу) або монотерапії кветіапіном у високому дозуванні (≥ 600 мг/добу) (Pacchiarotti etal., 2009). На сьогодні ­номенклатура й визначення Міжнародного товариства з біполярних розладів (ISBD) є найвичерпнішими та актуальними, адже використовують як синдромальний (на підставі ­критеріїв DSM), так і симптоматичний (за ­рейтинговими ­шкалами) підхід. Для зменшення симптомів (на < 25 %, 25–49 %, 50–74 %, 75–100 %) та оцінювання відповіді на ­лікування ISBD рекомендує діяти поетапно.

Власне, запропоновано кілька граничних значень для визначення ­ремісії, причому найвагомішими є < 6 балів за шкалами для оцінювання депресії Гамільтона (HDRS) і Монтгомері–Асберг (MADRS) та < 5 балів за рейтинговою шкалою манії Янга (YMRS) у разі депресії та ­манії відповідно. Такі жорсткі критерії дають змогу включати субсиндромальні стани, які є дуже важливими для порушення функціонального відновлення при БАР (7–14 балів за HDRS або MADRS та 8–14 балів за YMRS).

Некритеріальні симптоми, що зазвичай асоційовані з БАР (здебільшого під час фази депресії), як-от ­тривога, ­панічні атаки, дратівливість, безнадія, когнітивна дисфункція тощо, не варто додавати до визначення.

Інші дослідники пропонували встановлювати резистентний до терапії БАР як неефективність принаймні двох ­стратегій терапії різними ліками в адекватних дозуваннях за тривалості в межах певної фази БАР (маніакальної, депре­сивної або змішаної) або як «прорив» симптомів. Вони мають розвинутися, попри попереднє, імовірно, ефективне підтримувальне лікування. Це не стосується ­пацієнтів із непереносимістю препаратів, які через неї ­утримуються від терапії, а також, наскільки це можливо, тих, хто не дотри­мується рекомендованого лікування (Poon etal., 2012).

Ще одна група науковців визначила резистентність до терапії БАР як неможливість досягти стійкої симпто­матичної ремісії протягом восьми тижнів поспіль після двох різних лікувальних тактик препаратами в ­адекватних дозуваннях та принаймні двох стратегій моно­терапії або одного режиму монотерапії та іншого ­комбінованого ліку­вання.

Також було запроваджено термін «­мультирезистентний БАР» після неефективних додаткових спроб із застосуванням щонайменше одного антидепресанту, психо­терапії та курсу електроконвульсивної терапії (ЕКТ) (Hidalgo-Mazzei etal., 2019).

Клінічні кореляти резистентного біполярного афективного розладу

За даними низки досліджень, внаслідок тривалого пере­бігу БАР відбувається певне прогресування хвороби, що своєю чергою може спричинити резистентність до терапії (Berk etal., 2011; Fries etal., 2012). Це ­пов’язано зі збільшенням кількості епізодів манії і депресії та госпіталізацій, але такий процес не є однорідним (Reinares etal., 2010; da Costa etal., 2016; Nunez etal., 2018).

Серед клінічних характеристик пацієнтів із резистентним до терапії БАР слід зазначити наявність частої ­зміни епізодів настрою (37 %), хронічної депресії (26 %), зміша­них станів (6 %), тривожності (Wooderson etal., 2014; Nunez etal., 2018).

До інших особливостей підпадає ­меланхолія, коморбідність із соціальною фобією, суїцидальний ризик, виражений депресивний епізод, когнітивна дисфункція та пору­шення сну (Kessler etal., 2013; Wooderson etal., 2014).

Із-поміж чинників імовірного розвитку ­резистентного до терапії БАР виділяють: жіночу стать; похилий вік (зокрема, на початку хвороби); меншу ймовірність праце­влаштування; вищу частоту депресії в сімейному ­анамнезі та стре­сових чинників протягом життя; соматичні ­захворювання; ­часте використання ­бензодіазепінів тощо (Parker and Graham, 2017).

Нейробіологічні кореляти резистентного біполярного афективного розладу

Як зазначають учені, лише у трьох дослід­жен­нях виявлено БАР у сімей­ному анамнезі та електроенцефало­графічні аномалії як чинники ризику (Cole etal., 1993; Par­ker, Graham, 2017). До того ж механізми нейрозапалення, імовірно, теж можуть зумовлювати ­прогресування резистентності до терапії у пацієнтів із БАР (Bauer etal., 2017).

Терапія гострої манії

Подвійні сліпі дослід­жен­ня лікування ­резистентної гострої манії

У дослід­жен­ні H. G. Pope etal. (1991) моно­терапія вальпроатом (сироватковий рівень — 50 і 100 мг/л) у 36 пацієнтів із манією, резистентною до терапії літієм (зокрема й тих, які не переносили препарат), сприяла зниженню бала за шкалою YMRS порівняно з плацебо (на 54 і 5 % відповідно). В іншому дослід­жен­ні 114 амбулаторних паці­єнтів із БАР I, резистентним до терапії літієм, ­вальпроа­том або їх комбінацією, були рандомізовані для отри­мання ад’ювантної терапії габапентином (600–3600 мг/добу) або ­приймання плацебо впродовж 10 тижнів, при цьому ефект плацебо виявився вищим (Pande etal., 2000).

Наявні позитивні дані щодо ад’ювантного ­лікування ­фенітоїном у пацієнтів із резистентністю до ­га­ло­перидолу, а також щодо терапії карбамазепіном чи оксарбазепіном (600–1200 мг/добу) в осіб із резистентністю до літію (Mi­shory etal., 2000; Juruena etal., 2009). Особам, які мають резистентність до літію, вальпроату або ­карбамазепіну, може бути корисно додавати до схеми лікування ­оланзапін, кветіапін, арипіпразол або азенапін, але не зипразидон, топірамат чи паліперидон (Yatham etal., 2007; Vieta etal., 2008; Szegedi etal., 2012).

Для пацієнтів із резистентністю до моно­терапії літієм і карбамазепіном їхня комбінація, як підтверджують отримані дані, була дієвою у дозуван­нях, що відповідають сиро­ват­ковому рівню ­літію 0,7–1,2 ммоль/л та < 1600 мг/добу карбамазепіну (Kram­linger and Post, 1989).

Результати дослід­жен­ня, де пацієнти конт­рольної ­групи ­отримували фіктивну ЕКТ, підтвердили ефективність такого втручання як ад’ювантного лікування у 30 пацієнтів із ­гострою манією, що застосовували терапію хлорпромазином (600 мг/добу) (Sikdar etal., 1994).

У 4-тижневому рандомізованому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо за участю 180 осіб із гострою манією було продемонстровано ефективність і безпеку застосування алопуринолу (600 мг/добу) та дипіридамолу (200 мг/добу) як допоміжних засобів до терапії літієм (Machado-Vieira etal., 2008).

Однак у дослід­жен­ні А. Fan etal. (2012) отримано нега­тивні результати щодо пацієнтів із резистентністю до терапії літієм, вальпроєвою кислотою, карбамазепіном або атиповими антипсихотиками. Як повідомлялося, ­фолієва кислота корисна як засіб доповнення до валь­проату, хоча ґрунтовний аналіз цих даних ­дослід­жен­ня ­проблематичний через методи оцінювання та ­звітність про ­отримані результати (Behzadi etal., 2009).

Комбінування вальнокта­міду та рисперидону, як зазначають дослідники, було ефективнішим, ніж ­рисперидону та плацебо (Bersudsky etal., 2010).

Відкриті дослід­жен­ня ефективності лікування резистентної гострої манії

В осіб із резистентною манією моно­терапія ­оланзапіном (5–40 мг/добу) сприяла ­розвитку ремісії у 75 % (Chen etal., 2011). У низці невеликих досліджень ­підтверджено ефективність клозапіну (< 550 мг/добу), при цьому три чверті ­пацієнтів відповіли на лікування після тривалого використання препарату (Ciapparelli etal., 2000; Green etal., 2000). Поєднання арипіпразолу і клозапіну було ефектив­не для лікування осіб із БАР, які страждали на манію із психотичними симпто­мами та не ­відповідали на терапію іншими атиповими анти­психотиками (Bene­detti etal., 2010). Завдяки ад’ювантній терапії габапентином або прегабаліном (600–3600 мг/добу) 75 % осіб із резистентною до терапії манією відповіли на лікування, серед яких лише чверть — пацієнти зі швидкою зміною епізодів манії та депресії (Schaffer etal., 2013).

Додавання топіра­мату (100–300 мг/добу) ­асоціювалося з відповіддю на терапію, що сягала до 60 %, але ­титрування до 1300 мг/добу не позначалося на поліпшенні відповіді (Vieta etal., 2002; Calabrese etal., 2001). Ад’ювантна ­терапія леветирацетамом (500–1000 мг/добу) сприяла відповіді або ремісії у половини пацієнтів (Post etal., 2005). Є ­певні позитивні результати застосування дилтіазему (Silverstone, Birkett, 2000).

За додавання L-тироксину до літію або карбамазепіну відповідь на терапію ­сягала 50 % (Bauer, Whyb­row, 1990). Три чверті пацієнтів із рези­стентною до терапії манією відповіли на ЕКТ з однаковою ефектив­ністю для одно- та двобічного методу (Perugi etal., 2017). Біфронтальна ЕКТ ефективна, як­ ­бітемпоральна, і ­краще пере­носилася (Bare­katain etal., 2008; Hiremani etal., 2008).

Метааналізи та обсерваційні дослід­ження лікування резистентної гострої манії

За доступними ­нині даними, ЕКТ зазвичай є ­варіантом вибору для пацієнтів із резистентністю до терапії. У паці­єнтів із гострою манією, які частково відповідають на літій/вальпроат/карбамазепін, додавання антипсихотиків є оптимальним. В осіб із ­гострою манією, що ­демонструють часткову відповідь на літій/вальпроат/карбамазепін, доцільне додавання антипсихотику. Обнадійливі ­результати було отримано за ад’ювантної терапії ­арипіпразолом, клоза­піном та прегабаліном у пацієнтів із резистентною до терапії манією (Hui Poon etal., 2015). Втім, за ­аналізом даних щодо застосування інгібіторів ­холінестерази галан­таміну та донепезилу, а також антагоніста глутаматних рецепторів мемантину отримано негативні ­результати (Veronese etal., 2016). Огляд результатів відкритих досліджень X. B. Li etal. (2015) підтвердив користь клозапіну в осіб із резистентною до терапії манією.

Алгоритм лікування пацієнтів із резистентними до тера­пії БАР та гострою манією представлено на рисунку 1.

Рисунок 1. Алгоритм лікування пацієнтів із резистентною до терапії гострою манією

Лікування змішаних епізодів

У пацієнтів із БАР зі змішаними епізодами, резистентним до терапії вальпроєвою кислотою, додаткове використання оланзапіну або плацебо протягом шести ­тижнів асоціювалося з позитивними результатами як щодо мані­акального, так і депресивного компонентів (Houston etal., 2009). Так, у відкритому дослід­жен­ні ад’ювантної терапії габапентином (300–2000 мг/добу) отримали ­відповідь майже 50 % пацієнтів, але це стосувалося виключно депресивної складової (Perugi etal., 1999). За ­результатами відкритих досліджень ЕКТ, близько 40–65 % пацієнтів мали відповідь на лікування, а 30 % — ремісію щодо маніакального та депресивного ­компонентів (Medda etal., 2015; Perugi etal., 2017). Стосовно ефективності повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції встановлено нижчий рівень відповіді (до 40 %), обмеженої депре­сивними епізодами (Pallanti etal., 2014).

Терапія резистентного біполярного афективного розладу

Подвійні сліпі дослід­жен­ня лікування резистентного гострого біполярного афективного розладу

У пацієнтів із БАР, що скаржаться на депресію при ­лікуванні літієм, доцільно додавати до схеми терапії ламотриджин, антагоніст D2-рецепторів L-сульпірид, праміпексол або, можливо, окскарбазепін, але не іміпрамін (van der Loos etal., 2011; Juruena etal., 2009). Дані щодо ад’ювантної терапії пароксетином та амітриптиліном є неоднозначними (Young etal., 2000; Pilhatsch etal., 2010).

Так, у дослід­жен­ні J. R. Geddes etal. (2016) додавання ламотриджину до кветіапіну поліпшувало результати, але фолієва кислота вірогідно зводила нанівець ефект ламо­триджину. При лікуванні літієм або вальпроатом паці­єнтів із БАР, які страждають на депресію, ­можна додати до схеми терапії кетамін або луразидон. ­Луразидон ­також знижує тривожність, а кетамін — суїцидальність (Loebel etal., 2014). Окрім зазначеного ефекту, кетамін дієвий щодо ангедонії та швидкої стомлюваності (Lally etal., 2014; Saligan etal., 2016).

В осіб із БАР та ­епізодами депресії, як зазначають ­учені, недоцільно ­додавати зипразидон до лікування стабілізаторами настрою (Sachs etal., 2011; Patkar etal., 2015). ­Через ризик погіршення депресії та схильності до ­суїциду слід уникати застосування топірамату та ­леветирацетаму. ­Наявні ­негативні дані щодо додавання мемантину до ­ламотриджину або вальпроату, кетаміну — до ЕКТ, ліздексамфета­міну — до стандартного лікування, а агомелатину — до літію або вальпроату (Lee etal., 2014; McElroy etal., 2015; Yatham etal., 2016). Позитивні наслідки без пере­ходу в манію або гіпоманію фіксували у ­дослід­жен­ні за участю 85 пацієнтів із БАР, які ­додатково отримували ­модафініл (у середньому 177 мг/добу). Частота ­відповіді та ремісії була вищою у групі модафінілу (44 і 39 %) порів­няно з ­плацебо (23 та 18 %) (Frye etal., 2007).

Однак модафініл може викликати субклінічні зміни (Fountoulakis etal., 2008). Дані дослід­жен­ня ­ефективності лікування гострого депресивного епізоду в осіб із БАР I армодафінілом (150 мг/добу) на додаток до ­літію, вальпроа­ту або оланзапіну були позитивними (Calabrese etal., 2014). Результати невеликого дослід­жен­ня дії піоглі­тазону як ад’ювантної терапії у пацієнтів без ­цукрового діа­бету, які страждали на БАР і отримували терапію ­літієм, мали позитивний характер (Zeinoddini etal., 2015).

­Проте дані щодо вивчення ефективності целекоксибу (400 мг/добу) в разі лікування депресивних або змішаних ­епізодів були негативними (Nery etal., 2008). Упродовж 24-тижневого дослід­жен­ня ефективності N-ацетил­цистеїну (1 г двічі на день) як доповнення до звичайних ліків за субсиндромальних, але резистентних до терапії симптомів ­депресії, зафіксовано позитивні результати; натомість дані нещодавнього вивчення цих авторів були негативними (Berk etal., 2008, 2019). ЕКТ може бути діє­вішою за фармакотерапію для лікування резистентної ­біполярної депресії, але користь транскраніальної магніт­ної стимуляції вивчено недостатньо (Schoeyen etal., 2015; Dell’Osso etal., 2009). Активна глибока транскраніальна магнітна стимуляція була ефективнішою за фіктивну в кінцевій точці, але не під час подальшого спо­стереження (Tavares etal., 2017). У дослід­жен­ні В. Sam­­paio-Junior etal. (2018) за використання транскраніальної ­стимуляції постійним струмом була вищою кумулятивна частота відповіді на лікування, але не ремісії.

Депривація сну та інші неінвазивні втручання, ­пов’язані із циркадним ритмом, можуть бути корисними додатковими методами ­лікування для прискорення та ­підтримання відповіді на ­анти­депресивну тера­пію (Wuet al., 2009).

Відкриті дослід­жен­ня лікування резистентного біполярного афективного розладу з гострим депресивним епізодом

R. M. Post etal. (2005) встановили 31 % частоту відповіді за ад’ювантної терапії леветирацетамом, титрованим до цільової дози 2000 мг/добу. В іншому дослід­жен­ні ­отримано позитивні дані з додаткового застосування ­дилтіазему (Silverstone, Birkett, 2000). За додавання бупропіону або транилципроміну до схеми терапії пацієнтів із резистентністю до іміпраміну, через чотири ­тижні частота відповіді становила 60 і 75 % відповідно (Erfurth etal., 2002).

У відкритому дослід­жен­ні STEP-BD пацієнтів із депресивним епізодом, резистентним до терапії, рандомізували для отримання ад’ювантного лікування ламо­триджином, інозитолом або рисперидоном тривалістю до 16 тижнів. Частота одужання при застосуванні ламо­триджину — 23,8 %, інозитолу — 17,4 %, рисперидону — 4,6 % (Nierenberg etal., 2006). Інша підгрупа пацієнтів ­додатково отримувала арипіпразол, але частота ­відповіді у них була низькою (Ketter etal., 2006).

За допоміжної терапії габапентином протягом 12 тижнів (середня доза — 1725 мг/добу) частота відповіді становила 55 %, а протягом восьми тижнів за ­середнього дозування 1270 ± 561 мг — 42 % (Wang etal., 2002; Perugi etal., 2002). У невеликому дослід­жен­ні L. L. Altshuler etal. (1999) усі пацієнти відповідали на додаткове ­лікування габапентином. Частота відповіді за ад’ювантної ­терапії 75–100 мг/добу ­ламотриджину сягала близько 50–70 % (Nierenberg etal., 2006; Kagawa etal., 2014). При ­додаванні леветирацетаму (3000 мг/добу) пацієнтам із резистентним до терапії БАР і депресивним епізодом частота ремісії становила 31 % (Post etal., 2005). Майже 23 % ­пацієнтів відповіли на допоміжне ­лікування тіагабіном (8,7 мг/добу), а 50 % — на ­ад’ювантну терапію топірама­том (Vieta etal., 2002). Дві третини осіб демонстрували відповідь на праміпексол у дозуванні 0,95 мг/добу (Lattanzi etal., 2002). С. С. Chiu etal. (2005) у ­невеликому ­дослід­жен­ні виявили позитивний ефект омега-3 поліне­насичених ­жирних кислот. Понад половина пацієнтів із БАР і дві третини із БАР І відповідали на ЕКТ, а у чверті фіксу­вали ремісію (Perugi etal., 2017; Schoeyen etal., 2015). ­Частота ­відповіді за неконвульсивної електротерапії сягала 73 %, а ремісії — 55 % (Regenold etal., 2015). А за повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції — 60 % (Wozniak-Kwasniewska etal., 2015). За ­використання депривації сну та світлотерапії протягом тижня ­пацієнти з ­резистентністю мали частоту відповіді 44 % (Benedetti etal., 2005).

Проспективні обсерваційні дослідження та мета­аналізи

Доступні нині дані вказують на мінімальний ефект ад’ювантної терапії ламотриджином, рисперидоном, інозитолом або луразидоном, а за додавання ­антидепресанту ефективність лікування не підвищується (Parikh etal., 2010; Sanford, Dhillon, 2015). Використання комбінації літію та ламотриджину при резистетному до терапії БАР із гострим депресивним епізодом було позитивним (Foun­toulakis etal., 2012). Отримані дані деяких досліджень підтверджують ефективність модафінілу та ­армодафінілу, кетаміну та протизапальних засобів (McGirr etal., 2015; Rosenblat etal., 2016). Дані метааналізу засвідчили дієвість дофамінергічних препаратів (Szmulewicz etal., 2017). За даними огляду впливу праміпексолу, дві тре­тини пацієнтів мали відповідь на лікування (Dell’Osso, Ketter, 2013; Tondo etal., 2014). Метааналіз досліджень порівняльної ефективності ЕКТ при уніполярній та біполярній депресіях продемонстрував зіставну частоту відповіді — 50,9 і 53,2 % відповідно (Dierckx etal., 2012). Результати метааналізу повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції також підтверджують користь ­такого лікування (McGirr etal., 2016).

Об’єднані дані ­досліджень транскраніальної ­стимуляції постійним струмом, підтвердили значущу ефективність лікування у пацієнтів із резистентним до терапії БАР із депресивним епізодом, тоді як стимуляція ­блукаючого нерва була перспективною за біполярної депресії (Cim­pianu etal., 2017; D’Urso etal., 2017). Алгоритм ліку­вання пацієнтів із резистентним до терапії БАР та ­гост­рим депресивним епізодом представлено на рисунку 2.

Рисунок 2. Алгоритм лікування пацієнтів із резистентним до терапії БАР і гострим депресивним епізодом

Підтримувальна терапія за резистентного біполярного афективного розладу

Подвійні сліпі дослід­жен­ня

Сприятливі дані підтримувальної терапії фенітоїном і габапентином на додаток до стандартного ­лікування (але не ­додатково до анти­психотиків) було ­отримано у ­невеликому дослід­жен­ні (Mishory etal., 2003; Vieta etal., 2006). Також у невеликій вибірці пацієнтів із непсихо­тичним БАР виявили позитивний ефект клоза­піну (Suppes etal., 1999). Додавання ін’єкційного ­рисперидону тривалої дії до стандартного лікування значно подовжувало час до настання рецидиву, як і комбінування арипіпразолу або зипразидону з літієм чи вальпроатом (Marcus etal., 2011; Citrome, 2010). Пацієнти, які мали відповідь на літій, вальпроат або карбамазепін в поєднанні з анти­депресантами, частіше зберігали відповідь за продовження ­комбінованого лікування (Altshuler etal., 2009).

У дослід­жен­ні за ­участю 75 пацієнтів із БАР підтриму­вальна терапія N-ацетилцистеїном сприяла значному поліпшенню показника за MADRS порівняно з плацебо, ­однак суттєвих відмінностей між групами щодо ­побічних явищ не виявлено (Berk etal., 2008). P. V. Magalhaes etal. (2011) повідомляли про пере­ваги N-­ацетилцистеїну порів­няно з плацебо щодо настання ремісії в 14 осіб із БАР II.

Відкриті дослід­жен­ня

Було підтверджено користь підтримувальної ­терапії клозапіном, габапентином, ламотриджином, леветира­цетамом, ін’єкційним рисперидоном тривалої дії та анти­конвульсантом примідоном приблизно в 30–40 % пацієнтів (Yatham etal., 2007). Частота відповіді становила: для оланзапіну — > 40 %, для L-тироксину — понад 50 %, для антагоніста N-метил-D-аспартату мемантину — більш ніж 70 % (Bauer etal., 2002; Koukopoulos etal., 2010).

У дослідженні K. D. Denicoff etal. (1997) третина учасників добре відповідали на поєднання літію та ­вальпроату, але дані BALANCE ані підтримали, ані ­спростовували користь ­такої комбінації порівняно з монотерапією (Rendell etal., 2004). Результати певною мірою ­сприятливі за ­сумісного застосування карбамазепіну та німодипіну, але ­негативні за ­підтримувального лікування блокатором кальцієвих каналів верапамілом (Pazzaglia etal., 1998). Для ­пацієнтів із зайвою вагою варіантом вибору є додавання ­топірамату або зонізаміду (Gabriel, 2007; Wang etal., 2008). Частота відповіді ­серед ­пацієнтів, які застосовували ЕКТ як підтри­мувальну тера­пію понад 18 місяців з ­інтервалами ­щомісяця, сягала до 80 % (Vanelle etal., 1994).

Проспективні обсерваційні дослідження та ­метааналізи

Ефективність антидепресантів на додаток до стабілізаторів настрою за тривалого лікування пацієнтів із БАР, без зростання ризику нових епізодів манії/гіпоманії підтверджують дані проспективних, обсерваційних досліджень і метааналізів (Liu etal., 2017). За терапії зипра­зидоном та літієм або вальпроатом фіксували ­помірну частоту ремісії на 24-му тижні щодо симптоматичної та стійкої ремісії (Pae etal., 2012).

Ефективність N-ацетил­цистеїну встановлено у ретро­спективних аналізах, однак без включення більш пізніх негативних даних (Ma­galhaes etal., 2013). Також спостерігали користь ін’єкційного рисперидону тривалої дії в межах лікування дорослих із БАР I як доповнення до літію або вальпроату (Bobo, Shelton, 2010). Агоніст дофа­мінових рецепторів праміпексол теж виявився ефективним (Dell’­Osso, Ketter, 2013). Дані обсерваційних досліджень ­свідчать про ­переваги ЕКТ, ­поєднання проти­епілептичних засобів з ­антипсихотиками та клозапіну для підтримувального ­лікування пацієнтів із резистентним до терапії БАР (Foun­­toulakis etal., 2012; Li etal., 2015).

На рисунку 3 наведено алгоритм ліку­вання пацієнтів із резистентним БАР на етапі підтримувальної терапії.

Рисунок 3. Алгоритм лікування пацієнтів із резистентним БАР у межах підтримувальної терапії

Лікування резистентного біполярного афективного розладу зі швидкою зміною фаз настрою

За наявними даними, частота стабілізації стану пацієн­тів із БАР зі швидкою зміною фаз настрою в разі ­лікування комбінацією літію та вальпроєвої кислоти протягом 16 тижнів становила лише 14 %, при цьому ад’ювантна терапія ­ламотриджином не давала значущого ­результату (Kemp etal., 2012). У невеликому дослід­жен­ні ефективності клоргиліну (2,5–10,0 мг/добу окремо або в ­поєднанні з карбонатом літію) отримано позитивні результати, ­натомість клозапін виявився менш дієвим (Suppes etal., 2004; Li etal., 2015). Ламотриджин як засіб ­додаткового ліку­вання демонстрував зіставний ефект у пацієн­тів зі швидкими та ­нешвидкими ­змінами фаз настрою (Bow­den etal., 1999).

Результати ­невеликого ­перехресного подвійного ­сліпого дослід­жен­ня підтвердили користь ад’ювантного ­лікування німодипіном (Pazzaglia etal., 1993). А ­додавання мексилетину (200–1200 мг/добу) сприяло часто­ті ремісії до 46 % та частковій відповіді на ­лікування — 15 %, тоді як левотироксин зменшував лише ­симптоми депресії (Schaffer etal., 2000). Стимуляція ­блукаючого нерва була ­пов’язана з поліпшенням загального стану ­пацієнтів у середньому на 38,1 % протягом 12-місячного періоду дослід­жен­ня (Marangell etal., 2008).

Висновки

Через складність клінічної картини, перебіг хвороби та методи лікування визначення резистентності до ­терапії БАР є непростим завданням. Наведені рекомендації прицільно розроблені для лікування пацієнтів із ­резистентним до терапії БАР на допомогу клініцистам у прийнят­ті ­рішень щодо відповідної терапії, зокрема медика­ментозної. Вони також є підґрунтям для встановлення пріо­ри­тет­ної спрямованості подальших досліджень у цій царині.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.academic.oup.com