Діагностування та лікування хвороби Паркінсона

Хворобу Паркінсона діагностують за наявності брадикінезії, ригідності/тремору та допоміжних ознак. При встановленні діагнозу слід звертати увагу на критерії виключення, що вказують на альтернативний діагноз, та на «червоні прапорці». До вашої уваги представлено огляд статті C. Kobylecki «Update on the diagnosis and management of Parkinson’s disease», опублікованої у виданні Clinical Medicine (2020; 20 (4): 393–8), яка присвячена обговоренню доказової бази даних щодо оптимальної діагностики та лікування хвороби Паркінсона.

Хвороба Паркінсона (ХП) є другим за частотою захворюваності нейродегенеративним розладом. За прогнозами, до 2040 р. його загальна поширеність збільшиться вдвічі, частково через старіння населення (Dorsey et al., 2018).

У Великій Британії 2015 р. нараховувалося 137 тис. осіб із ХП, близько 60 % з яких були чоловіками; ­щороку діагноз ХП встановлюють у понад 17 тис. пацієнтів (Par­kinson’s UK, 2017).

Загалом захворюваність зростає з віком, у 5 % ­пацієнтів ознаки хвороби з’являються до 40 років. Дофамін­ергічна денервація внаслідок ­відкладення α-синуклеїну (тільця Леві) та загибелі клітин у чорній субстанції є основним нейропатологічним механізмом, але ураження зазнають також численні екстранігральні та недофамінергічні зони мозку.

Діагностування хвороби Паркінсона

Діагноз ХП встановлюють на підставі клінічної ­картини за наявності брадикінезії, що визначається як «­повільність рухів і зменшення амплітуди або швидкості» та, як правило, оцінюють за допомогою постукування пальцями й стопою або рухів руками (пронація–супінація) (Pos­tuma et al., 2015).

Окрім того, для підтверд­жен­ня паркінсонічного синдрому необхідна наявність тремору ­спокою або ­ригідності. За даними дослід­жен­ня, у якому серія випадків ХП була патологоанатомічно ­підтверджена, на момент встановлення діагнозу в 30 % пацієнтів ­тремор не виявлено (Hug­hes et al., 1993).

Пацієнтів із підозрою на ХП, як зазначає автор, слід скеровувати до фахівця з рухових розладів для відповідного оцінювання стану. Ключові моменти для ­обговорення при встановленні діагнозу включають ­необхідність ­сповіщення агентств, що видають ліцензії на керування ­транспортними засобами та оформлюють страхування, інформування про щойно діагностовану ХП (у письмовому вигляді або за допомогою інтернет-ресурсів) та надання контактних даних клінічної медсестри — фахівця з догляду пацієнтів із ХП (NICE, 2017).

За результатами проведених патологоанатомічних досліджень пацієнтів із клінічно діагностованою ХП ­загальна ­діагностична точність сягає 81 %, що свідчить про необ­хідність регулярного переоцінювання клінічного діаг­нозу (Rizzo et al., 2016).

Наявність ознак виключення вказує на ­можливі ­альтернативні діагнози і дає змогу впевнено ­виключати хворобу Паркінсона (табл. 1).

Таблиця 1. Поточні критерії діагностування хвороби Паркінсона*, розроблені Міжнародним товариством з хвороби Паркінсона та рухових розладів

«Червоні прапорці» також мають спонукати ­фахівців до здійснення повторного оцінювання діагнозу (Pos­tuma et al., 2015).

На думку експертів, найпоширенішими причинами помилкових діагнозів ХП є саме атипові паркінсонічні ­синдроми, зокрема множинна системна атрофія та прогресуючий над’ядерний параліч.

Ці стани зазвичай мають агресивніший перебіг, хоча на початку можуть бути ­подібними до ХП. Такі ­пацієнти гірше реа­гують на ­дофамінергічне лікування ­порівняно з тими, хто ­дійсно страждає на ХП.

У молодих осіб із паркін­сонізмом також слід ­брати до уваги ширший спектр причин, ­зокрема моногенні форми ­паркінсонізму та оборотні стани, як-от хвороба Вільсона.

Якщо постуральний тремор є основною ознакою, важливим диференціальним діагнозом є основний або ­дистонічний тремор.

Експерти зазначають, що скринінг транспортера дофаміну методом однофотонної ­емісійної комп’ютерної томо­графії може бути корисним для розрізнення ХП і подібних синдромів тремору, але вона недостатньо точна для диференціації інших ­дегенеративних паркінсонічних синдромів (NICE, 2017).

Структурна магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку ефективна для диференціювання множинної системної атрофії та прогресуючого ­над’ядерного паралічу, оскільки демонструє специфічні патерни вогни­щевої атрофії, а також може допомогти ­інтерпретувати отримані дані дофамінергічної візуалізації, коли ­наявні раніше ураження можуть спричинити труднощі в інтерпре­тації (Massey et al., 2012).

Прогресування хвороби Паркінсона

На рисунку зображено концепцію прогресування ХП від моменту встановлення діагнозу, що уміщує чотири стадії (MacMahon and Thomas, 1998). Передусім ­важливо розпізнати продромальну фазу, коли немоторні ­симптоми, як-от аносмія, закрепи та розлад сну зі швидким рухом очей (REM-сну) можуть бути предикторами розвитку рухових симптомів ХП. Рухові ускладнення частіше вини­кають в міру прогресування хвороби і свідчать про перехід до складної фази.

Рисунок. Стадії хвороби Паркінсона

Багато так званих «осьових» симптомів пізнішої стадії ХП, як-от дисфагія, порушення ходи та падіння, не реагують на терапію леводопою, але їхня тяжкість може бути зменшена при застосуванні мультидисциплінарного підходу. Деменцію фіксують у приблизно 80 % осіб із трива­лістю захворювання до 20 років (Hely et al., 2008).

Швидкість прогресування цієї хвороби є неоднорідною і, як правило, більшою у пацієнтів старшого віку та з тяжкими порушеннями моторики на початку захворювання (DePablo-­­Fernandez et al., 2019).

Фармакотерапія хвороби Паркінсона

Автор наголошує, що нині бракує хворобомодифікувальної або нейропротекторної терапії із підтвердженою ефективністю для пацієнтів із ХП (Fox et al., 2018). Корот­кий опис попередніх досліджень ефективності нейро­протекції було представлено в одній із ­нещодавніх оглядових статей (deBie et al., 2020).

Сучасне доказове лікування ХП є симптоматичним і загалом базується на дофамінергічному заміщенні або моду­ляції (табл. 2).

Таблиця 2. Препарати, що нині застосовують для початкової та допоміжної терапії рухових симптомів при хворобі Паркінсона

Доказова база узагальнена в останніх рекомендаціях Національного інституту охорони здоров’я та клінічної досконалості Великої Британії (NICE) та ­Міжнародного товариства з хвороби Паркінсона та рухових розладів (NICE, 2017; Fox et al., 2018).

Леводопа, агоністи дофаміну та інгібітори моноамін­оксидази типу В (ІMAO-B) ліцензовані для лікування як препарати ­початкової терапії при ХП. ­Антихолінергічні засоби більше не використовують у плановому порядку через ризик когнітивної декомпенсації (NICE, 2017).

Початок лікування на ранній стадії хвороби Паркінсона

Оптимальний час для початку лікування ХП нині залишається предметом дискусій. У відкритому ­дослід­жен­ні за участю 198 пацієнтів із нелікованою ХП показник ­якості життя, визначений за допомогою 39-пунктового опитувальника для хвороби Паркінсона (PDQ-39), погір­шився у тих, хто не отримував лікування, але був стабільним або поліпшився у пацієнтів, які отримували дофамін­ергічну терапію (Grosset et al., 2007).

За даними спостережного дослід­жен­ня, у якому порівнювали італійських ­пацієнтів із ХП, які  рано розпочали лікування леводопою, та пацієнтів у Гані, яким початок терапії відклали, ­виявили моторні флуктуації та дискінезію за однакової ­тривалості ­захворювання (Cilia et al., 2014).

На думку автора, це підтверджує, що саме тривалість захворювання, а не початок лікування є ключовим чинником, який визначає появу рухових ускладнень. Відстрочення дофамінергічної терапії не дає змоги ­уникнути розвитку рухових ускладнень і може бути ­пов’язане з погіршенням якості життя пацієнтів із ХП. Зокрема, результати нещодавнього дослід­жен­ня LEAP, у рамках якого ­відкладали ­початок терапії ХП, не продемонстрували ефекту модифікації захворювання леводопою у ­пацієнтів, яким діаг­ноз встановлено менш ніж за 2 роки до цього. Однак показник за PDQ-39 був кращим протягом сліпої фази у тих, хто отримував лікування на ранніх стадіях, порівняно з особами, які почали тера­пію із затримкою (Verschuur et al., 2019).

Як зазначає автор, побоювання щодо розвитку ­рухо­вих ускладнень при лікуванні леводопою ­призвели до застосування підходу з обмеженням приймання лево­допи (‘levodopa-sparing’ approach). У ­дослід­жен­ні ­PD-MED 1 тис. 620 пацієнтів із ранніми стадіями ХП були рандо­мізовані для лікування леводопою або отри­мання терапії з обмеженням приймання леводопи (із ­застосуванням агоніста дофаміну або ІMAO-B); середній період спо­сте­реження тривав 3 роки. Показник рухливості за PDQ-39 та загальний показник якості життя були кращими у паці­єнтів першої групи.

У другій групі більше пацієнтів припинили ­лікування через несприятливі ефекти: 28 % тих, хто приймали агоністи дофаміну, і 23 % — ІMAO-B, порівняно з лише 2 % у першій групі (PDMED Collaborative Group, 2014).

Хоча ознаки дискінезії фіксували раніше у тих, хто розпочав лікування леводопою, як зазначають автори, ­різниці за частотою моторних флуктуацій не ­встановлено. Відповідно, ­поточні настанови NICE рекомендують «­призначати леводопу пацієнтам із ранніми стадіями ХП, ­моторні симптоми яких мають вплив на якість ­їхнього життя» (NICE, 2017).

Поліпшення розпізнавання розладів конт­ролю імпульсів (патологічні азартні ігри, гіперсексуальність, нездоланний потяг до покупок та їжі) також змінило ­уявлення про профіль ризику агоністів дофаміну. Ці розлади фіксу­ють приблизно у 14 % хворих на ХП, зокрема вдвічі-­втричі час­тіше в тих, хто приймає агоністи дофаміну (Wein­traub et al., 2010).

Розлади конт­ролю імпульсів можуть виникнути у ­понад 40 % осіб із ХП після 5 років лікування агоністами дофаміну, залежно від дозування препарату та ­тривалості ­тера­пії. Тому обговорення цих потенційно серйозних ускладнень має бути частиною спільного прийняття ­рішень при узгод­жен­ні відповідних методів лікування ХП.

Додаткова терапія при хворобі Паркінсона

Додаткову терапію застосовують для лікування ­рухових ускладнень при ХП. За ослаблення ефекту ­препарату зменшення користі від нього до настання дії наступної дози леводопи та періоди затримки дії є ­найпоширені­шими моторними флуктуаціями, але можуть також трап­лятися раптові/непередбачувані періоди «вимкнення». ­

Індукована леводопою дискінезія, мимо­вільні хорео­форм­ні або дистонічні рухи, які зазвичай є ­найсильнішими при максимальній користі щодо рухової активності, також ­можуть спричинити значну інвалідність. Зокрема, додавання агоністів дофаміну, ІMAO-B або ­інгібіторів катехол-О-метилтрансферази до ­режиму, що базується на лево­допі, зменшує час «­вимкнення» та збільшує період «увімкнення», хоча все це може ­призвес­ти до посилення дискінезії (табл. 2) (Fox et al., 2018). Наприклад, амантадин, як зазначають дослідники, є основним пероральним засобом ­лікування дискінезії.

За даними дослідження, опікапон, інгібітор катехол-О-метил­трансферази для приймання раз на добу, значуще зменшував час «вимкнення» порівняно з плацебо та не поступався ента­капону за ефективністю (Ferreira et al., 2016).

Як зазначають автори, сафінамід, комбінований інгібітор ІМАО-В та вивільнення глутамату, ефективніший за плацебо, подовжує період «увімкнення», хоча ­ймовірні антидискінетичні ефекти спостерігалися лише у ­підгрупі пацієнтів із тяжчими ознаками дискінезії на вихідному рівні (Borgohain et al., 2014).

Сучасна терапія хвороби Паркінсона

Якщо, попри оптимізоване лікування пероральними засобами, зберігаються значущий час «вимкнення» або дискінезія, слід розглянути застосування методів сучасної терапії. Безперервна підшкірна інфузія апоморфіну, потужного агоністу дофаміну, є найменш інвазивним і найпростішим із них.

Результати подвійного сліпого до­сліджен­­ня TOLEDO підтвердили накопичені дані щодо значущого ­скорочення періоду «вимкнення» та збільшення часу «увімкнення» в разі застосування апоморфіну порівняно з плацебо (Kat­zen­schlager et al., 2018).

Глибока стимуляція головного мозку передбачає хірур­гічне розміщення електродів у субталамічному ядрі для зменшення моторних флуктуацій або ­рефрактерного тремору та забезпечує значущі переваги над медика­ментозною терапією навіть у пацієнтів із середньою тривалістю захворювання 7 років (Fox et al., 2018; Schuepbach et al., 2013). Інфузія інтестинального гелю леводопи-­карбідопи ­за допомогою єюностомії, яку призначають у спеціалізованих центрах, якщо інші сучасні методи лікування неефективні або протипоказані, сприяє зменшенню часу «вимкнення» порівняно з пероральною лево­допою (Olanow et al., 2014).

Немоторні симптоми при хворобі Паркінсона

Такі симптоми, як депресія, закреп та розлади REM-­сну, виявляються частіше і можуть передувати ­діагностиці ХП ще за багато років. Прояви немоторних флуктуацій можна мінімізувати завдяки оптимізації ­дофамінергічної терапії для уникнення ослаблення ефекту. Багато немо­тор­них симптомів мають недофамінергічне або екстра­нігральне поход­жен­ня.

Таблиця 3. Доказові дані щодо конт ролю загальних немоторних симптомів хвороби Паркінсона

У таблиці 3 узагальнено доказову базу конт­ролю деяких типових немоторних симптомів (NICE, 2017; Seppi et al., 2019).

Немедикаментозне лікування

Фізичні вправи визнають усе більш важливими для конт­ролю ХП. Дані рандомізованого конт­рольованого дослід­жен­ня за участю 130 пацієнтів із ранньою ­стадією ХП підтвердили значуще зменшення тяжкості рухових симптомів періоду «вимкнення» після 6 місяців ­домашніх аеробних вправ порівняно з групою контролю (van der Kolk et al., 2019). Згідно з чинними настановами NICE (2017), кожен пацієнт із ХП має користуватися ­послугами клінічної сестри — спеціаліста з догляду таких хворих.

Слід також скеровувати осіб, які зазнають труднощів із ходою, ­спілкуванням, ковтанням та повсякденною ­діяльністю до фахівців із фізіотерапії, лого­педичної, мовленнєвої та трудотерапії відповідно. Послуги ­паліативної ­медицини необхідні на відповідній ­стадії ХП, але ­можуть бути корисними при складанні планів допомоги на будь-­якому етапі захворювання (NICE, 2017).

Висновки

Підсумовуючи, автор наголошує, що діагноз хвороби Паркінсона залишається клінічним. Тому пильна увага до ознак, що вказують на альтернативні діагнози, є ключовою, зважаючи на брак даних доказової діагностичної процедури. Як зазначив автор огляду, леводопа є найефективнішим препаратом для терапії моторних симптомів ХП, проте ­індивідуалізований підхід до лікування є важливим з огляду на неоднорідність прогресування рухових і немоторних ознак. Важливо ефективно розпізнавати й конт­ро­лювати немоторні симптоми ХП, а також розглядати потенційні можливості застосування сучасних методів ­лікування. Цілеспрямована багато­профільна допомога має вирішальне значення для ефективного лікування цього складного стану.

Підготувала Наталія Купко