Антидепресант тразодон: оцінка властивостей та застосування в клінічній практиці

Лікування депресії являє собою особливу проблему в пацієнтів літньоговіку та тих, хто страждає на неврологічні захворювання, порушення сну, ажитацію або зловживання психоактивними речовинами. Завдяки своєму багатофункціональному профілю та різноманітним лікарським формам антидепресант тразодон з успіхом застосовують для лікування депресії. До вашої уваги представлено огляд статті A. Cuomo et al. «Trazodone: a multifunctional antidepressant. Evaluation of its properties and real-world use» видання Journal of Gerontology and Geriatrics (Online First 2021; Mar 31), присвяченої аналізу даних про застосування тразодону в клінічній практиці.

Тразодон призначений для лікування депресії та ефективно зменшує більшість її проявів (Golden etal., 2009; Stahl, 2009; Fagiolini etal., 2013). Своє­рідний багатофункціональний фармакологічний профіль тразодону пояснює його ефективність у лікуванні великого депресивного розладу (ВДР) — гетерогенного ­стану, що часто супроводжується тривогою, безсонням, збуд­жен­ням, нервозністю або дратівливістю (Fagiolini etal., 2013; Bossini etal., 2015; Goracci etal., 2016).

Дослід­жен­ня ефективності окремих антидепресантів для поліпшення симптомів за певних фенотипових профілів засвідчили, що вибір препарату, оптимального для згаданого кластера, є персоналізованим підходом до лікування депресії (Chekroud etal., 2017). У цьому контексті тразодон може бути препаратом для ефективного лікування геріатричних пацієнтів.

Як відомо, особи похилого віку мають високий ­ризик ­розвитку депресії. У пацієнтів з одним або кількома хронічними захворюваннями або інвалідизувальними ­станами фармакотерапія може спричиняти вторинну депре­сію. Крім того, депресія може посилити ознаки хронічної хвороби і, навпаки, сама може посилитися ­через хронічне захворювання (наприклад, ішемічна хвороба серця та депресія, які реципрокно погіршують пере­біг одна одної).

Симптоми депресії в осіб похилого віку відрізняються від таких у молодих людей, оскільки у них можуть переважати порушення сну та ажитація. Інші симптоми, як-от сплутаність свідомості або порушення уваги, ­можуть бути неправильно інтерпретовані як ­неврологічні розлади (наприклад, хвороба Альцгеймера).

Зокрема, серед пацієнтів із такими неврологічними ­станами, як епілеп­сія, інсульт, хвороба Паркінсона тощо, поширеність вторин­ної депресії є високою. Їм також ­притаманні розлади сну, втома, погана концентрація уваги або порушення апетиту. Антидепресивна терапія може поліпшувати стан, якість життя та загальну виживаність ­пацієнтів із неврологічними розладами (Bassiony, 2009).

Мета огляду A. Cuomo etal. — узагальнити фармакологічні властивості тразодону при його застосуванні в осіб літнього віку та пацієнтів із супутніми неврологічними захворюваннями, а також дослід­ити ефективність препа­рату щодо таких специфічних симптомів, як ­порушення сну, тривога, ажитація та зловживання психоактивними речовинами. Крім того, огляд містить опис двох ­клінічних випадків.

Фармакологічні властивості тразодону

вгору

Фармакодинаміка препарату

Тразодон є антагоністом рецепторів серотоніну та інгібі­тором зворотного захоплення серотоніну (SARI) завдяки своєму ­профілю афінності до транспортера зворотного захоплення серо­тоніну (SERT) та рецепторів ­серотоніну (Fagiolini etal., 2012; Khouzam, 2017).

Він діє як потужний антагоніст рецепторів 5-HT2A та 5-HT2B, антагоніст рецепторів 5-HT1D, 5-HT2C, a1A, а2C H1 із помірною ­спорідненістю, частковий агоніст 5-HT1A рецепторів та інгібітор SERT.

У терапевтичній дозі тразодон не виявляє активності щодо мускаринових холінергічних рецепторів, дофамінових рецепторів і дофамінових або норадреналінових транспортерів. Подібно до інших антидепресантів, він ­інгібує зворотне захоплення серотоніну (Liu etal., 2017). Багатоцільовий профіль тразодону забезпечує такі клінічні переваги:

1. За даними доклінічних досліджень, часткова агоністична активність рецептора 5-HT1A може полегшувати десенсибілізацію рецепторів 5-HT1A в ­серотонінергічних проєкційних нейронах дорсального ядра шва, забезпечуючи швидку антидепресивну дію, а також сприяти анксіо­літичній активності тразодону (Odagaki etal., 2005; Mon­talbano etal., 2019).

2. Блокада рецепторів 5-HT2A та 5-HT2C може зменшувати частоту статевих дисфункцій, часто спричинюваних серотонінергічними препаратами (Serretti and Chiesa, 2009).

3. Антагонізм щодо рецепторів 5-HT2A, α1A та H1 зумов­лює седативні та снодійні властивості (Camargos etal., 2014; Settimo and Taylor, 2018). Завдяки ­антагонізму щодо рецепторів 5-НТ2 тразодон може зменшувати прояви зниженого статевого потягу та пов’язаної з антидепре­сантами статевої дисфункції (Pyke, 2018; Chokka and Han­key, 2018; Cuomo etal., 2019).

4. Помірна спорідненість до рецепторів 5-HT2C та H1 може зменшувати ризик збільшення маси тіла.

Фармакокінетика

Нині на ринках Європейського Союзу або США доступні принаймні п’ять різних фармацевтичних препара­тів тразодону:

1) розчин для внутрішньовенного або внутрішньом’язо­вого застосування;

2) таблетки з негайним вивільненням (IR);

3) пероральні краплі;

4) таблетки з пролонгованим вивільненням (PR);

5) таблетки з конт­рольованим вивільненням (ER).

Тразодон інтенсивно метаболізується CYP-450 3A4. Понад 99 % біодоступного тразодону перетворюється за допомогою окисного розщеплення на метахлорфенілпіперазин (mCPP), активний метаболіт, який надалі метаболізується CYP2D6 (Rotzinger etal., 1998).

Концентрація mCPP in vivo коливається в межах 1–20 % від вмісту вихідного препарату, тож його внесок у загальну клінічну активність незрозумілий (EMCDDA, 2016). Зокрема, продемонстровано зв’язування 90–95 % тразодону з білками сироватки (вільна фракція в крові — 5–10 %). Елімінація здійснюється переважно нирками. Фармакокінетика тразодону наближається до двокомпонентної моделі розподілу (Settimo and Taylor, 2018).

Так, завдяки гідрофобним властивостям сполука ­легко зв’язується із жировими тканинами та проникає крізь клітинні мембрани (Schmitt, 2008).

Біодоступність тразо­дону за перорального введення здебільшого залежить від їжі. Максимальна концентрація збільшується на 86 % при вживанні препарату під час їди (FDA, 2010).

Дозування препарату

вгору

Загальні рекомендації

Відповідно до рекомендацій Європейського агентства з лікарських засобів (EMA), початкова доза тразодону має становити 75–100 мг/добу одноразово перед сном.

Дозування слід коригувати, відповідно до клінічних реакцій, до 300 мг/добу, розділивши на два прийоми протягом дня. Плато концентрації досягається приблизно впродовж двох днів. Рекомендована початкова доза ­форми з конт­рольованим вивільненням становить 150 мг раз на день для дорослих.

У разі потреби дозування ­препарату можна збільшу­вати на 75 мг/добу що три дні; ­максимальна добова доза не має перевищувати 300 мг (FDA, 2015).

Лікарські форми

вгору

Наявність різних форм тразодону забезпечує його ефективність за широкого спектра клінічних сценаріїв. Наприклад, таблетки з негайним вивільненням або ­краплі дають змогу досягти максимального рівня препарату в крові приблизно за годину, забезпечуючи швидку дію за таких симптомів, як безсоння (Cuomo etal., 2019).

Порівняно короткий період напіввиведення (6 год) зменшує ризик ранкової сонливості. Таблетки з пролонго­ваним вивільненням мають плівкове покриття, яке за­безпечує повільне вивільнення в кров.

Форма з конт­рольованим вивільненням забезпечує ще поступовіше і безперервне надход­жен­ня препарату до крові. Це дає змогу застосовувати ліки раз на день, що сприяє поліпшенню комплаєнсу, переносимості та уникненню коливань вмісту діючої речовини в крові (Fagiolini etal., 2020).

Розлади, за яких тразодон діє цілеспрямовано

вгору

Депресія у літніх пацієнтів

Тразодон є клінічно корисним для пацієнтів літнього віку, зокрема осіб з ажитованою поведінкою, завдяки специ­фічній анксіолітичній дії, ефекту нормалізації сну, безпечності та хорошій переносимості (Osváth, 2013).

Рекомендовано починати лікування з дуже низької дози, зазвичай не більше 25–50 мг/день за приймання форми з негайним вивільненням, або з 50–100 мг у разі застосування форм із пролонгованим/конт­рольованим вивільненням.

Слід брати до уваги, що в літніх пацієнтів метаболізм CYP3A4 у печінці суттєво не погіршується, тоді як знижений нирковий кліренс може спричиняти підвищення концентрації тразодону в крові (Shi and Klotz, 2011).

При лікуванні пацієнтів літнього віку препарат із конт­рольованим вивільненням для застосування раз на добу може бути найкращим вибором для швидкого ­досягнення терапевтичних доз за мінімізації ознак ортостатичної гіпо­тензії.

Рідка форма може бути кращою в разі дисфагії або інших труднощів із введенням. Якщо необхідні ­незначні зміни дозування, як зазначають автори, краще віддавати перевагу краплям. Швидкий піковий ефект форм із негайним вивільненням (краплі або таблетки) забезпечує лікування безсоння.

A. Cuomo etal. зауважують, що переважно стан паці­єнтів літнього віку з депресією поліпшується при засто­суванні доз до 100 мг/добу. До того ж подвійна дія тразо­дону на тривогу та депресію особливо корисна, оскільки допомагає зменшити приймання бензодіазепінів, ризико­ване для пацієнтів літнього віку.

Депресія із супутніми неврологічними захворюваннями

Пацієнти літнього віку з депресією можуть також мати високий ризик деменції та когнітивних порушень, для яких депресія є чинником ризику або раннім предиктором (Ganguli, 2009).

Терапія тразодоном зменшує ознаки тривоги/депресії, пов’язані з підкірковими деменціями, паркінсонізмом, порушенням руху/поведінки; а  також може бути ефективною у пацієнтів із хворобою ­Альцгеймера (­зокрема, чинить вплив на поведінкові симптоми) та лобово-­скроневої деменції (Lebert etal., 2004; Lуpez-Pousa etal., 2008).

Препарат може мати нейропротективний ефект, пригнічуючи реакцію на незгорнуті протеїни кінази ендо­плазматичного ретикулуму підшлункової залози та еукаріо­тичного фактора ініціації-2a (PERK/EIF-2a) (Halliday etal., 2017).

Стійка активація цього шляху, асоційованого з хворобою Альцгеймера, лобово-скроневою деменцією та іншими нейродегенеративними розладами, для яких характерне ­порушення формування третинної структури білків, спричиняє репресію трансляції з подальшою нейродегенерацією (Nijholt etal., 2013; Stutzbach etal., 2013).

Така унікальна властивість тразодону свідчить, що він може бути особливо цінним для лікування депресії, асоційованої з безсонням, у пацієнтів із хронічними нейро­дегенеративними розладами, особливо на ранніх фазах нейродегенерації.

Наприклад, за нейродегенеративних розладів тразо­дон діє як можливий нейропротектор, оскільки сприяє секреції нейротрофічних фак­торів ­культивованими астроцитами людини (Daniele etal., 2019).

Відсутність антихолінергічних ефектів тразо­дону є ще однією перевагою при лікуванні депресії, пов’язаної з хворобою Альцгеймера.

Застосування трициклічних антидепресантів та ­деяких антипсихотичних засобів при хворобі Альцгеймера серйозно обмежене анти­холінергічною активністю цих препаратів, яка може ще більше погіршити когнітивну функцію (Coupland etal., 2019).

Натомість ­повідомлялося, що лікування тразодоном уповільнює зниження когнітивних здатностей у ­пацієнтів із хворобою Альцгеймера (Laet al., 2019).

Депресія з порушенням сну

Етіологія первинного безсоння зазвичай невідома, а вторинне, як правило, спричинене психічними/фізичними розладами або зовнішніми факторами.

До того ж доведено ефективність застосування тразодону в лікуванні як ­первинного, так і вторинного безсоння (Jaffer etal., 2019).

Як уже повідомлялося, застосування тразодону поліпшує сон, зокрема:

• збільшує його загальну тривалість; ­
• подовжує дельта-сон;
• зменшує кількість нічних пробуджень як у здорових осіб, так і в пацієнтів із депресією та безсонням (Camargos et al., 2011; Burke et al., 2019).

A. J. Roth etal. (2011) зазначали, що застосування 50 мг тразодону поліпшує фазу дельта-сну протягом тижня, тоді як позитивний ефект дози 100 мг був помітний уже за 1–2 дні.

Депресія з коморбідними захворюваннями

Ажитація та поведінкові розлади

Пацієнти з ­депресією можуть виявляти словесну або фізичну агресію, ­особливо за наявності симптомів тривоги, епізодів депресії зі змішаними ознаками або коморбідної деменції (Verdolini et al., 2017).

І навпаки, серед пацієнтів літнього віку з деменцією, які виявляють фізичну або словесну агресію, поширеність депресії є вищою (Menon etal., 2001).

Тразодон у низьких дозуваннях (50–75 мг/добу) пригнічує агресивність, імовірно, завдяки поєднанню ­серотонінергічної антидепресивної активності та блокади гістамінових H1-рецепторів (Saletu-Zyhlarz etal., 2003).

Натомість інші препарати, що застосовуються для лікування агресивної поведінки, пов’язаної з депресією (наприклад, бензодіазепіни), можуть спричиняти падіння, звикання, фізичну залежність та порушення когнітивної функції. До того ж пацієнти після інсульту часто мають симптоми депресії з емоційними та поведінковими змінами, як-от гнів, ворожість та імпульсивність (Kim, 2016).

Як відомо, сприятливий ефект тразодону продемонстровано в дозуванні 300 мг/добу за пост­інсультної депресії (Raffaele etal., 1996). Зокрема, на доклінічних результатах базується ­гіпотеза про здатність тразодону стримувати ознаки L-дигідроксифенілаланин-індукованої дискінезії та подібної до психозу поведінки при хворобі Паркінсона (Hamadjida etal., 2018).

Призначення тразодону, як зазначають дослідники, ­також полегшувало стан пацієнтів із біполярним афективним розладом за психомоторного збуд­жен­ня (Ballerio etal., 2018).

Доведено ефективність тразодону в пацієнтів з ажитацією та акатизією, спричиненою антипсихотиками (Stryjer etal., 2010; Glass etal., 2020).

Депресія і тривожність

Підтверджено також ефективність тразодону щодо поліп­шення якості сну в пацієнтів із генералізованим тривожним і посттравматичним стресовим розладами, що може бути особливо корисним для осіб групи ­ризику зловживання бензодіазепінами (Gale, 2002; Maher et al., 2006).

Депресія та порушення сну через зловживання психоактивними речовинами

Синдром дефіциту винагороди, який охоплює як дисфоричні, так і депресивні ­симптоми, може розвинутися після детоксикації від кокаїну. Наприклад, терапія тразодоном із конт­рольованим ­вивільненням може зменшувати потяг до наркотиків та прояви психологічних симптомів (Marem­mani et al., 2019).

У рандомізованому подвійному сліпому дослід­жен­ні конт­рольованому плацебо тразодон у низьких дозуваннях поліпшував якість сну під час відмови від алкоголю (Friedmann et al., 2008).

Безпека та переносимість

Тразодон добре переноситься у пацієнтів із ВДР (Cuomo etal., 2019). Найпоширенішими ­побічними ефектами (частота > 5 %) є сонливість/седація, ­запаморочення, ­закреп, погіршення зору.

Інші відносно поширені побічні ефекти включають орто­статичну гіпотензію (може бути тяжчою за приймання антигіпертензивного засобу) та головний біль (Schatzberg etal., 2019).

Як зазначають дослідники, у геріатричній популяції може збільшуватися частота падінь. Пріапізм є рідкісним побічним ефектом, імовірно, спричинюваним блокадою α-адренергічних рецепторів (Kaplan and Sadock, 2018).

Протипоказання та застереження

Тразодон не слід застосовувати у комбінації з інгібіторами моноаміноксидази. Наприклад, потрібна обережність за одночасного ­застосування тразодону з препаратами, що підвищують рівень серотоніну, зважаючи на потенційний ризик розвитку серотонінового синдрому (Shin and Saadabadi, 2020).

Крім того, необхідно уникати застосування тразодону пацієнтам із печінковою недостатністю, інтоксикацією алкоголем чи снодійними засобами, інфарктом міокарда (Carvalhana etal., 2017).

Клінічний випадок 1

вгору

Депресія у пацієнтки з неврологічним розладом

У 51-річної жінки, розлученої, без дітей, діагностовано розсіяний склероз. Через втрату роботи в неї розвинувся пригнічений настрій, проблеми зі сном, апатія, труднощі з виконанням повсякденних справ і підвищений апетит.

Вона також скаржилася на тривогу, погіршення здоров’я, неспокій, м’язову напругу, погану ­концентрацію уваги та втому. Лікар первинної ланки призначив клоназепам, дозування якого вона поступово збільшувала до 8 мг/добу без консультації зі спеціалістом.

Через 2 роки її госпіталізували у зв’язку з ­пригніченим настроєм, сильною тривогою, поганою ­концентрацією уваги та пам’яттю, підвищеним апетитом і ­думками про самогубство. Пацієнтці призначили тразодон конт­ро­льованого вивільнення в дозуванні 150 мг раз на добу перед сном. Дозування клоназепаму поступово ­знижували до 6 мг на 1-й день, 4 мг на 2-й день, 3 мг на 3 і 4-й дні, 2 мг на 6 і 7-й дні та 1 мг на 8-й і 9-й дні з ­подальшим припиненням приймання. Під час госпіталізації ­пацієнтка також отримувала інтенсивну психотерапію. Через 3 дні дозу тразодону збільшили до 225 мг/добу, а ще ­через 3 дні — до 300 мг/добу. Настрій та когнітивні ­функцій ­пацієнтки поступово поліпшувалися, тривожність зменшувалася. Додатково вона отримувала кветіапін із пролон­гованим вивільненням для поліпшення настрою та зменшення ­занепокоєння, дозування якого поступово збільшували із 50 до 200 мг/добу, раз уранці.

За два тижні після виписки з лікарні ­пацієнтка скаржилася на помірну денну сонливість, яка ­зменшилася після припинення застосування кветіапіну. Вона продов­жувала приймати тразодон по 300 мг увечері, повідомляючи про ефективні результати.

Клінічний випадок 2

вгору

Депресія у геріатричного пацієнта з когнітивними порушеннями

У 75-річної жінки, вдови з трьома синами, ­спостерігався помірний дефіцит уваги та труднощі з плануванням дій, абстрагуванням думок, пошуком слів та імен для загально­вживаних предметів.

Упродовж наступних двох років її стан значно погіршився: було зафіксовано ­втрату пам’яті, труднощі з розпізнаванням знайомих людей і місць, дезорієнтацію, неможливість отримувати нову інформацію та поступову схильність до нехтування гігіє­ною та харчуванням.

Пацієнтку спрямували до пансіонату, де вона отримувала належну допомогу. Згодом у неї розвинулися апатія, втрата інтересу до оточення, безсоння, занепокоєння, пригнічений настрій, напади плаксивості та ­песимістичні думки. Крім того, вона відмовлялася вставати з ліжка, не бажала їсти. Після ретельного оцінювання стану в пацієнтки діагностували депресію з коморбідним когнітивним порушенням. Їй призначили мемантин у ­дозуванні 10 мг/добу.

А пізніше до схеми лікування додали тразодон конт­рольованого вивільнення, половину таблетки 150 мг для приймання ввечері.

Через три дні ознаки безсоння та занепокоєння зменшилися, про побічні ефекти не повідомлялося. Пацієнтка знову почала вживати їжу. Дозування тразодону збільшили до 1 таблетки ввечері, фіксуючи при цьому ­прогресивне виразне поліпшення сну й апетиту, зменшення тривоги, покращення настрою, розширення кола інтересів.

Орієнтовно після п’яти тижнів лікування тразодоном у пацієнтки повністю зникли симптоми депресії.

Висновки

вгору

Підсумовуючи, автори наголошують на тому, що ВДР є значущим викликом для охорони здоров’я та провідною причиною інвалідності у всьому світі. Складність та неоднорідність цього стану завжди були предметом дискусій клініцистів.

Нині докладено багато зусиль для виявлення антидепресантів і персоналізованих препаратів для зменшення ознак депресії відповідно до різних профілів пацієнтів. Зокрема, накопичено значну кількість даних, які свідчать, що терапія тразодоном є ефективною для певних груп пацієнтів із депресією, наприклад осіб літнього віку та тих, хто страждає на неврологічні захворювання, пору­шення сну, ажитацію або зловживання ­психоактивними речовинами.

Ефективність, безпеку та переносимість тразодону доведено в багатьох дослід­жен­нях. Різні лікарські форми препарату дають змогу персоналізувати лікування, ­діючи водночас на специфічні симптоми, пов’язані з ВДР, ­як-от безсоння, тривога, збуд­жен­ня або нервозність. Продемонстровано хороший профіль переносимості тразодону з низьким ризиком збільшення маси тіла, сексуальної дисфункції та антихолінергічних ефектів.

Інгібування препаратом шляху PERK/EIF-2a дає підстави вважати, що тразодон чинить потенційну нейропротекторну дію при хронічних нейродегенеративних розладах із порушенням формування третинної ­структури білків, як-от хвороба Альцгеймера, за якої коморбідна депресія ускладнює ведення пацієнтів.

Підготувала Наталія Купко