Ефективність і безпечність терапії антипсихотиками у високих дозах

Якщо пацієнт із психозом не відчуває значущого симптоматичного поліпшення стану в разі адекватного лікування антипсихотичними препаратами, необхідно проаналізувати можливі причини і розглянути можливість збільшення дозувань застосовуваних лікарських засобів. До вашої уваги представлено огляд статті B. Finocchio «Efficacy and safety of high-dose antipsychotic therapy», опублікованої у виданні Current Psychiatry (2021; 20 (6): 39–44), яка присвячена питанню терапії дорослих пацієнтів антипсихотичними препаратами другого покоління у високих дозуваннях.

Поняття «висока доза» в контексті застосування антипсихотичної терапії означає таке дозування, що перевищує максимальне стандартне для анти­психотичного препарату.

Наявні наразі докази щодо використання антипсихотиків другого покоління у високих дозуваннях являють собою дані відкритих досліджень і звітів про клінічні випадки, а також результати декількох рандомізованих контрольованих досліджень із невеликими розмірами вибірок та високими рівнями вибуття таких пацієнтів.

У деяких дослід­жен­нях застосування супутніх втручань (наприклад, призначення другого антипсихотика) обмежує інтерпретацію таких даних. Через підвищений ризик розвитку екстрапірамідних симптомів антипсихотичні препарати першого покоління не рекомендовано приймати у високих дозах.

Кроки перед збільшенням дозування антипсихотиків

На думку автора, розглядаючи питання про призна­чення антипсихотичних препаратів у високих ­дозуваннях, ­спочатку слід переконатися, що пацієнт ­дотримувався поточної схеми приймання ліків.

Окрім того, як зазначають дослідники, необхідно перевірити чинники, які можуть погіршити всмоктування препаратів, як-от баріатричні хірургічні втручання або недотримання запобіжних ­заходів (Morrissette and Stahl, 2014).

Зокрема, приймання луразидону за вживання менш ніж 350 кілокалорій може значно зменшити абсорбцію препарату (Latuda [package insert], 2019).

Вимоги до дозування препарату можуть змінюватися залежно від таких характеристик пацієнта, як етнічна належність, стать, поліморфізм генів системи цитохром 450 і фармакокінетичні лікарські взаємодії (табл. 1) (Chaudhry etal., 2008; Seeman 2020).

Таблиця 1. Метаболічні шляхи та рекомендації щодо призначення антипсихотиків другого покоління

Перш ніж розглядати можливість застосування антипсихотичних засобів у високих дозах, слід усунути причини їхньої неадекватної ефективності (табл. 2).

Таблиця 2. Максимальні добові дози та розраховані терапевтичні діапазони для антипсихотиків другого покоління

Неадекватна відповідь на лікування, попри терапев­тичну концентрацію препарату в сироватці крові, може свідчити про фармакодинамічну недостатність.

До того ж неадекватна відповідь за субтерапевтичних концентрацій у сироватці крові, належної прихильності до ­лікування та дотримання правил введення може свідчити про генетичний поліморфізм або взаємодію з лікарськими засобами (Morrissette etal., 2014).

Тож залежно від пов’язаних із цим ризиків і переваг, може бути виправданою зміна дозування або вибору анти­психотиків.

Застосування антипсихотиків другого покоління у високих дозах

Антипсихотиком другого покоління з найбільшою ­доказовою базою щодо введення високих доз є ­оланзапін, який за структурою та фармакологічними ­властивостями рецепторів подібний до клозапіну (Barnes etal., 2020; Citrome etal., 2019).

Нині обговорюється використання оланзапіну у високих дозах. Як відомо, подібну ефективність оланзапіну та клозапіну у високих дозах (25–45 та 300–900 мг/добу відповідно) продемонстровано в разі лікування резистентної до фармакотерапії шизофренії та шизоафективного розладу; оланзапін спричиняв більший приріст ваги порівняно з клозапіном (Meltzer etal., 2008).

Для лікування резистентної до фармакотерапії шизо­френії призначали дози оланзапіну до 100 мг/добу; ­проте це не є звичайною практикою (Batail etal., 2014).

Власне, порівняння ефективності дозувань оланзапіну 10, 20 та 40 мг/добу в пацієнтів із шизофренією або шизо­афективним розладом не підтвердило переваг вищих доз (Kinon etal., 2008).

Дані про застосування інших антипсихотичних препаратів другого покоління у високих дозах нині нечисленні (Geodon [package insert], 2020).

Розвиток ортостатичної гіпотензії, як зазначають дослідники, може обмежувати безпеку ілоперидону у високих дозуваннях, а разові дози азенапіну не мають перевищувати 10 мг (Stahl, 2017; Bartlett etal., 2012).

У рандомізованих контрольованих дослідженнях із невеликою вибіркою пацієнтів зі стабільною шизофренією або шизоафективним розладом арипіпразол відносно ­добре переносився в дозуваннях до 75 мг/добу, тоді як у разі застосування 90 мг/добу виникали акатизія та тахікардія (Auby etal., 2002).

Отримані повідомлення про клінічні випадки свідчать про успішне лікування арипіпразолом (60–75 мг/добу), хоча спостерігалися запаморочення та погіршення ознак психозу, збуд­жен­ня та сплутаність свідомості (Chavez and Poveda, 2006; Duggal and Mendhekar, 2006; Thone, 2007; Saatcioglu etal., 2010).

Нині бракує належних даних про застосування рисперидону та паліперидону у високих дозуваннях, ­можливо, через їхній потужний антагонізм до рецепторів дофа­міну-2 (D2) та дозозалежний ризик розвитку екстра­пірамід­них симптомів (Morrissette and Stahl, 2014).

Як зазначають дослідники, в разі застосування дозувань рисперидону > 6 мг/добу баланс між активністю D2- та серотонінових-2А (5-HT2A-) рецепторів втрачається, що збільшує ризик розвитку екстрапірамідних симптомів (Thomson etal., 2017).

За даними рандомізованого контрольованого дослідження, ін’єкційну форму ­рисперидону тривалої дії (LAI) 100 мг раз на два тижні пацієнти переносили ­добре, але застосування такої дози не було ефективнішим за використання 50 мг препарату раз на два тижні для ­лікування резистентної до фармакотерапії шизо­френії (Meltzer  etal., 2014).

Дані звіту про клінічний випадок дають змогу припустити, що стан пацієнта з резистентною до фармакотерапії шизофренією поліпшився при застосуванні ­ін’єкційної форми рисперидону тривалої дії в дозуванні 75 мг раз на два тижні (порівняно із 37,5 мг), але незрозуміло, чи використовували дозу 50 мг (Hou, 2014).

За іншого клінічного випадку було задокументовано зменшення ознак шизофренії в разі застосування ін’єкційної форми рисперидону тривалої дії у дозі 125 мг раз на два тижні; проте через розвиток екстрапірамідних симптомів пацієнт потребував антихолінергічної терапії (Albrecht etal., 2004).

Дозозалежні побічні ефекти, зокрема розвиток екстрапірамідних симптомів, седативна дія, антихолінергічні ефекти, ортостатична гіпотензія, гіперпролактинемія та подовження скоригованого інтервалу QT, як зазна­чають дослідники, можуть ­обмежувати безпеку терапії анти­психотичними препаратами у високих дозах (Mor­rissette and Stahl, 2014; Barnes etal., 2020; Mace and Taylor, 2015). Наприклад, у двох дослід­жен­нях не продемонстровано коре­ляції між подовженням скоригованого інтер­валу QT та дозуваннями зипразидону до 320 мг/добу при лікуванні психозу (Goff etal., 2013; Levy etal., 2004).

Таке подовження було ймовірнішим за вищих концент­рацій зипразидону. Власне, вищі концентрації в ­сироват­ці крові (але не більш високе дозування), на думку дослідників, також сприяли зменшенню проявів позитивних симптомів, а ­концентрації > 100 нг/мл були пов’язані з поглибленням негативних симптомів (Goff etal., 2013).

В одному зі звітів про клінічний випадок описано зменшення ­позитивних симптомів шизоафективного ­розладу в разі застосування зипразидону (320 мг/добу), хоча водно­час погіршилися ознаки активації, ворожості та депресії (Kaushik etal., 2009).

Порівняно з іншими антипсихотиками, ­застосування клозапіну та кветіапіну у високих дозуваннях рідше спричиняє розвиток екстрапірамідних симптомів ­через менший ступінь заповнення D2-рецепторів. Зокрема, повідомлення про клінічні випадки підтверджують ефективність застосування кветіапіну в дозуваннях від 1200 до 2400 мг/добу порівняно з нижчими дозами для пацієнтів із резистентною до фармакотерапії шизофренією (Chandrappa and Ho, 2012; Pierre etal., 2005).

Рандомізовані контрольовані ­дослідження, у яких порівнювали ефективність кветіа­піну 600 та 800 мг/добу проти 1200 мг/добу, не демонстрували переваг при лікуванні вищими дозами пацієнтів із шизофренією або шизо­афективним розладом (Honer etal., 2012; Lindenmyer etal., 2011). Крім того, виявлено, що застосування кветіа­піну у високих дозуваннях призводило до розвитку фото­псії, кардіотоксичності, орто­статичної гіпотензії, дисфагії та седації (Chandrappa and Ho, 2012; Hazra etal., 2006; Smolders and Smolders, 2017).

Застосування терапії антипсихотиками у високих дозах

Автор статті зазначає, що з огляду на проблеми ­безпеки та брак якісних доказових даних щодо застосування тера­пії анти­психотиками у високих дозуваннях, у разі неадекватної від­повіді на лікування слід розглядати альтернативні ­рішення. Наприклад, слід усунути основні причини недостатньої відповіді на лікування та за потреби застосу­вати альтернативні антипсихотичні ­засоби.

Лікування клозапіном нині залишається тера­пією першої лінії для ­пацієнтів із фармакорезистентною шизо­френією. У разі неможливості застосування ­клозапіну найкращою альтернативою терапії антипсихотиком у висо­ких дозах може стати призначення оланзапіну.

Особливості терапії антипсихотиками у високих ­дозах наразі недостатньо вивчені у пацієнтів із генетичним полі­морфізмом або взаємодіями з лікарськими ­засобами, яких неможливо уникнути. Дозування ­антипсихотичних препаратів у таких пацієнтів можливо зменшувати через особ­ливості, що мають вплив на їх концентрацію у ­сироватці крові. Якщо застосування антипсихотичних препаратів у ­високих дозуваннях є необхідним, слід постійно оцінювати доціль­ність такого втручання.

Для ведення пацієнтів із гострим психозом можуть знадобитися вищі дози анти­психотичних препаратів та запов­нення D2-рецепторів, але ефективність може бути збережена, а побічні дії обмежені при ­застосуванні менших доз упродовж підтримувальної терапії (Takeuchi etal., 2014; Kumar etal., 2016).

По можливості варто уникати тривалого лікування анти­психотиками у високих дозуваннях. Обґрунтування призначення антипсихотичних засобів у високих дозах має бути задокументоване у належний спосіб.

Коригування дозування не слід проводити до досягнення концентрації в рівноважному ­стані для певної дози. ­Електрокардіограму необхідно проводити на ­початковому етапі, за досяг­нення концентрації у рівноважному стані й регулярно ­надалі (Taylor etal., 2015; Barnes etal., 2020).

У разі призначення нових препаратів, як зазначають ­дослідники, слід регулярно оцінювати переносимість ­такої терапії, а також здійснювати скринінг на взаємодію з ­іншими лікарськими засобами.

Клінічний випадок

Пацієнт К. віком 21 рік потрапив до відділення психіат­рії зі збуд­жен­ням, дезорганізованою поведінкою та параноєю. До цього він не хворів, медичних препаратів не вживав. У пацієнта діагностовано шизофренію; призначено ­лікування флуфеназином (20 мг/добу), арипіпразолом (30 мг/добу) та рисперидоном (6 мг/добу), яке він добре переносив, але не досяг клінічної відповіді за адекватної тривалості лікування.

Зокрема, у пацієнта спостерігався належний комплаєнс, проте він відмовлявся від призначення четвертого анти­психотика. Члени групи лікування підозрювали, що він може бути «надшвидким» метаболізатором цитохрому Р4502D6, про що свідчив субтерапевтичний рівень рисперидону в сироватці крові (10 нг/мл). Тож постало питання: які ­кроки належало здійснювати надалі?

Оскільки рівень рисперидону в сироватці пацієнта К. був субтерапевтичним (10 нг/мл), дозу рисперидону обережно титрували до 10 мг/добу, розподіливши на два прийоми (концентрація в сироватці досягла 22 нг/мл).

У пацієнта розвинулася ортостатична гіпотензія легкого ступеня, наявність інших несприятливих наслідків він заперечував. Психотичні симптоми зникли, його виписали зі стаціонару після отримання інформації щодо нефармакологічного лікування ортостазу.

Обґрунтування застосування рисперидону у високих дозуваннях було передано психіатру, який спостерігає пацієнта в умовах амбулаторії. Йому також ­рекомендовано уважно моніторити стан пацієнта, оцінюючи ­подальшу ефективність і переносимість призначеного лікування.

Висновки

Підсумовуючи викладене, автор статті обґрунтовує ­принципи застосування терапії антипсихотичними препа­ра­тами у високих дозуваннях:

• Перш ніж розглянути призначення ­антипсихотичних препаратів у високих дозуваннях, слід брати до ­уваги чинники неадекватної відповіді на антипсихотичну терапію, до яких можуть належати порушення ­схеми лікування, недостатній комплаєнс або фармакокінетичні лікарські взаємодії.
• За підозри на взаємодію лікарських засобів або наяв­ність генетичних поліморфізмів, що змінюють дію препарату та відповідь на нього, слід брати до ­уваги концентрацію препарату в сироватці крові для визначення дозування антипсихотиків.
• У пацієнтів зі стійкою до фармакотерапії шизофренією, які не можуть застосовувати клозапін, оланзапін може стати найкращою альтернативою для тера­пії антипсихотиком у високих дозах.
• Пацієнти, які потребують лікування антипсихотич­ними препаратами у високих дозуваннях, ­мають ­пере­бувати під ретельним наглядом щодо дозозалеж­них побічних явищ, як-от ­екстрапірамідні ­симптоми, подовження скоригованого інтервалу QT, гіперпролактинемія, ­седація, ортостатична ­гіпотензія та ­анти­холінергічні ефекти.

Підготувала Наталія Купко