Настанови щодо лікування епілепсії у дорослих і педіатричних пацієнтів

Група експертів із Бельгії поставила за мету оновити рекомендаціїщодо лікування епілепсії у дорослих і дітей (2008, 2012) з урахуванням останніх змін, що відбулися у фармакотерапії. Зокрема, з’явилися нові показання щодо настанов для лікування епілепсії у вагітних жінок. Для цього автори керувалися документами Міжнародної протиепілептичної ліги(ILAE, 2017), Американської академії неврології (AAN, 2018), Шотландської міжвузівської мережі з розроблення настанов (SIGN, 2020) і Національного інституту охорони здоров’я та клінічної досконалості (NICE, 2020). До вашої уваги представлено огляд оновленої версії настанов (Belgian epilepsy experts, 2020) щодо лікування епілепсії у дорослих і педіатричних пацієнтів, опублікованих у Acta Neurologica Belgica (2020 Oct 13. Online ahead of print).

Епілепсія — одне з найпоширеніших неврологічних захворювань, на яке страждає приблизно 50 млн осіб у світі (GBD2016 Epilepsy Collaborators, 2019). У Бельгії нарахову­ється до 100 тис. пацієнтів з ­епілепсією (Finoulst etal., 2017). Це захворювання діагностують за роз­витку щонайменше двох непровокованих ­нападів з інтервалом > 24 години або одного непровокованого нападу та високого ризику рецидивів (≥ 60 %), або за діаг­ностування епілептичного синдрому (­Fi­sher etal., 2014).

Міжнародна протиепілептична ліга (ILAE, 2017) оновила класифікацію типів судом, ­узявши за ­основу початок нападу. Відповідно нині розрізняють ­напади ­фокальні (в одній півкулі; раніше їх ­називали частковими), генералізовані (в обох півкулях; наприклад, ­абсанси, генералізовані тоніко-­клонічні, ­атонічні та міоклонічні судоми) та з невідомим почат­ком. Напади, що починаються як фокальні й переходять у двобічні тоніко-клонічні (раніше мали назву «вторинно-генералізовані тоніко-клонічні судоми»), нині — «фокальні з переходом у двобічні тоніко-­клонічні напади» (Fisher, 2017).

Після підтверд­жен­ня діагнозу епілепсії більшість пацієнтів отримує лікування протиепілептичними препаратами (ПЕП). У Бельгії нині зареєстровано понад 20 різних ПЕП (BCFI/CBIP, 2020). Хоча така кількість дає змогу адаптувати терапію до потреб окремих пацієнтів, вона зумовлює складність щодо вибору найприйнятнішої комбінації. На рисунку наведено основні ­чинники, що можуть мати вплив на вибір ПЕП. Для допомоги медичним працівникам Бельгії у виборі такого рішення група ­експертів 2008 р. розробила рекомендації щодо лікування епілепсії у дорослих та дітей у межах загальної ­неврологічної практики та оновила їх 2012 р. (Boon etal., 2008, 2012).

Рисунок. Алгоритм лікування епілепсії

Відтоді було затверджено нові показання для доступних раніше ПЕП (наприклад, щодо моно­терапії та змін нижньої вікової межі ­пацієнтів для лакозаміду) (EMA, 2016, 2017). Стали також доступними нові ПЕП (наприклад, перампанел та бриварацетам) (EMA, 2020).

Інші ПЕП, навпаки, зникли з ринку (як-от фене­турид і ретигабін) (BCFI/CBIP, 2017, 2020). ­Також відбулися зміни щодо клінічної практики для деяких субпопуляцій пацієнтів, зокрема для вагітних жінок. Усе це, на думку авторів, підтвердило доречність чергового оновлення вказаних рекомендацій.

Матеріали та методи дослідження

Початковий та оновлений (уперше) варіанти настанов щодо лікування епілепсії в межах загальної ­неврологічної практики в Бельгії базувалися на рекомендаціях ILAE (2017), Американської академії неврології (AAN, 2018), Шотландської міжвузівської мережі з розроблення настанов (SIGN, 2020) та ­Національного інституту ­охорони здоров’я та клінічної досконалості (NICE, 2020), а також даних конт­рольованих клінічних досліджень (Glauser etal., 2006; French etal., 2004; SIGN, 2003; NICE, 2004), які містять рекомендації щодо початкової монотерапії у дорослих та дітей, а також додаткового лікування у дорослих пацієнтів з епілепсією (Boon etal., 2008, 2012).

У жовтні 2019 року група бельгійських експертів з епілепсії (до складу якої частково увійшли особи, відповідальні за рекомендації 2008/2012) зібралася для обговорення стратегії оновлення чинних рекомендацій. Після цієї зустрічі на веб-сайтах ILAE, AAN, SIGN та NICE було здійснено пошук оновлень до своїх ­керівних принципів.

Останнє оновлення даних настанов виконували з урахуванням:

• нової редакції рекомендацій AAN щодо лікування первинно виявленої та резистентної до фармако­терапії епілепсії (Kanner et al., 2018);
• оновлених рекомендацій SIGN щодо лікування епілеп­сії у дорослих (SIGN2015, 2018);
• оновлених настанов NICE для лікування епілепсії у дітей і дорослих (NICE, 2012, 2020);
• огляду даних щодо ефективності ПЕП як ­початкової монотерапії (Glauser et al., 2013);
• матеріалів звіту про лікування епілепсії під час вагіт­ності (Tomson et al., 2019);
• даних систематичних оглядів і/або метааналізів щодо ефективності лікування ПЕП (порівняння кількох ПЕП), опублікованих між січнем 2016 р. та лютим 2020 р., отриманих за допомогою ­пошуку в базі даних PubMed та Кокранівської бібліотеки.

Для підготовки настанов щодо лікування епілепсії у дорослих і педіатричних пацієнтів в оновле­ному ­варіанті керу­валися такими критеріями:

1. ПЕП зареєстрований у Бельгії, і його вартість відшкодовується пацієнтові; враховані зауваження щодо ­лікарських засобів, ефективність яких для певного пока­зання доведено, але це показання натепер не зареєстровано (або в разі застосування за ним його вартість не відшкодовується) (Tomson etal., 2019; BCFI/CBIP, 2020).
2. ПЕП, для якого рівень доказів щодо ­ефективності є найвищим згідно з різними настановами або ­оглядами результатів, рекомендовано як засіб першої лінії (оскільки різні настанови використовують різні методи ­оцінювання доказових даних, у поточних рекомендаціях не вказано рівні доказовості ефективності).
3. У разі, коли рівень доказів для різних ПЕП був одна­ковим або коли доказові дані були обмеженими, рекомен­дації ґрунтувалися на консенсусі авторів.

Автори використовували ті самі визначення, що й у попередніх рекомендаціях:

• Перший вибір — лікування пацієнта без будь-яких специфічних чинників, що перешкоджають застосуванню цього ПЕП (наприклад, коморбідна ­патологія, супутні ліки).
• Альтернативний перший вибір — ПЕП, рекомендовані в разі, якщо певні чинники, пов’язані з ­пацієнтом (коморбідна хвороба, супутні ліки) або з ПЕП (потенціал взаємодії, протипоказання, профіль ­побіч­них ефектів), виключають використання ПЕП першого вибору (Boon et al., 2006, 2012).

Де це було можливо, застосовували нещодавно розроб­лену ILAE класифікацію типів нападів (Fisher, 2017).

Рекомендації щодо лікування

Початкова монотерапія у дорослих і дітей

Фокальні напади

Зареєстрованими та реімбурсовуваними у Бельгії варіантами монотерапії у дорослих і дітей із фокальними напа­дами (фокальними з переходом у двобічні) є карбама­зепін, ламотриджин (вік ≥ 12 років), леветирацетам (≥ 16 років), окскарбазепін (≥ 6 років), фенобарбітал, ­фенітоїн, примідон, топірамат (≥ 6 років) та валь­проат (табл. 1).

Таблиця 1. Показання для застосування та основні характеристики ПЕП, зареєстрованих у Бельгії (із/без реімбурсації

Із моменту публікації редакції настанов 2012 р. фенетурид було скасовано, а лакозамід, навпаки, схвалено для монотерапії вогнищевих нападів (≥ 4 роки), але без ре­імбурсації при використанні за цим показанням (BCFI/CBIP, 2015; EMA, 2016, 2017). У схожий спосіб схвалено габапентин, але без реімбурсації для монотерапії вогнище­вих нападів (≥ 12 років) (Boon etal., 2020).

Серед вказаних лікарських засобів карбамазепін, ламо­триджин, леветирацетам та оскарбазепін рекомендовано як препарати першої лінії, тоді як топірамат і вальпроат є альтернативними варіантами першої лінії, окрім вальпроату для жінок/дівчат дітородного віку (табл. 2) (Kan­ner etal., 2018; SIGN, 2020; NICE, 2020; Glauser etal., 2013; Campos etal., 2016; Nevitt etal., 2017).

Таблиця 2. Рекомендації щодо початкової монотерапії та додаткової терапії епілептичних нападів у дорослих і дітей

Як відомо, ­приблизно 50 % пацієнтів реагують на початкову монотерапію, її слід правильно вибрати, зважаючи на профіль переносимості, ризик майбутньої вагітності та лікарські взаємодії (Brodie etal., 2012).

Отже, ­як зазначають автори, фенітоїн та фенобарбітал не мають належати до препаратів першої лінії, попри те, що їх застосування схвалене, а вартість відшкодовується (згідно з консенсусом).

Доказові дані рандомізованих досліджень є нечисленними для дітей, тому вищезазначені вікові обмеження слід враховувати у педіатричних настановах (леветирацетам не ліцензований для монотерапії у дітей віком < 16 ­років) (Rosati etal., 2018).

Порівняно з карбамазепіном, деякі новіші ПЕП (ламо­триджин, ­леветирацетам та окскарбазепін) мають сприятливіший фармакокінетичний профіль; крім того, ламо­триджин переноситься краще (Perucca etal., 2020).

Напади з генералізованим початком

Напади з генералізованим початком включають ­рухові (наприклад, тоніко-клонічні, міоклонічні, атонічні) та немоторні напади або абсанси (Fisher, 2017).

Як зауважують дослідники, не всі ПЕП, ­рекомендовані для лікування генералізованих нападів, можуть бути ефективними за всіх типів таких судом. Відомо, що зареєстрованими та реімбурсовуваними варіантами моно­терапії генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і дітей у Бельгії є карбамазепін, ламотриджин (вік ≥ 12 років), фенобарбітал, фенітоїн, примідон, топірамат (≥ 6 років) та вальпроат (Boon etal., 2020).

Після 2012 р. у Бельгії жоден новий ­протиепілептичний препарат не схвалено для застосування як засобу монотерапії за такого показання. Етосуксимід (для пацієнтів віком ≥ 3 роки), ламотриджин (для пацієнтів віком ≥ 2 роки) та вальпроат зареєстровані, але їхня вартість ре­імбурсується в разі застосування як монотерапії при ­абсансах (Boon etal., 2020).

Вальпроат, фенобарбітал та примідон доступні для ліку­вання міоклонічних та/або інших типів генералізова­них судом (наприклад, атонічних).

За тоніко-клонічних нападів із генералізованим ­початком вальпроат рекомендовано як засіб терапії першої лінії (крім жінок/дівчат дітородного віку); ламо­триджин та топірамат є цінними альтернативними засобами, ­однак ламотриджин може посилити міоклонічні ­напади (­зокрема, у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією) (SIGN, 2020; NICE, 2020; Glauser etal., 2013; Nevitt etal., 2017; Shorvon, 2018).

Леветирацетам ефективний для монотерапії генералізованих тоніко-клонічних нападів, але наразі в Бельгії його вартість не реімбурсується при лікуванні цього типу ­судом (Nevitt etal., 2017; Campos etal., 2018; Shorvon, 2018).

Карбамазепін також можливо розглянути як препарат монотерапії для лікування тоніко-клонічних нападів із гене­ралізованим початком, але він не ефективний щодо інших типів нападів із генералізованим початком і може посилити абсанси, міоклонічні та тонічні/­атонічні ­напади (NICE, 2020; Glauser etal., 2013).

У разі лікування абсансів етосуксимід та вальпроат, як зазначають дослідники, рекомендовано як засоби ­терапії першої лінії (крім вальпроату для жінок/дівчат дітородного віку), а ламотриджин — як альтернативний варіант першої лінії (Kan­ner etal., 2018; SIGN, 2020; NICE, 2020; Glauser etal., 2013; Rosati etal., 2018; Campos etal., 2018; Brigo etal., 2019).

За розвитку міоклонічних і тонічних/атонічних ­нападів вальпроат рекомендовано як препарат ­лікування ­першої лінії, крім жінок дітородного віку (NICE, 2020; Striano etal., 2017).

Леветирацетам можливо розглядати як ­альтернативний варіант лікування пацієнтів із міоклонічними нападами, хоча він не зареєстрований для застосування як засіб моно­терапії згаданого типу судом (NICE, 2020; Striano etal., 2017).

Крім того, вчені зауважують, що карбамазепін, габапентин, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн, прегабалін, тіагабін та вігабатрин можуть спровокувати або посилити міоклонічні судоми та/або абсанси (NICE, 2020; Glauser etal., 2013).

Напади з невідомим початком

Якщо тип нападу не встановлено до початку ­лікування, можна використовувати ПЕП широкого спектра дії (ефективний проти найпоширеніших типів паро­ксизмів: вальпроат, ламотриджин, леветирацетам або топірамат) (консенсусне рішення).

Додаткова терапія у дорослих і дітей

Якщо протиепілептичний препарат як засіб початкової монотерапії виявився неефективним для конт­ролю нападів, зазвичай беруть другий ПЕП або для замісної монотерапії (кращий варіант), або для додаткової (Boon etal., 2020). За неефективності другого препарату можуть знадобитися додаткові пробні курси терапії різними комбінаціями (SIGN, 2020; NICE, 2020; Park etal., 2019).

Вибір ПЕП для додаткової терапії залежить від таких самих чинників (пов’язаних із препаратами та пацієн­тами), що і для початкового ПЕП, а також від ­потенціалу взаємодії між лікарськими засобами. Останнім часом, як зазначають дослідники, зросла кількість нових ПЕП, ліцензованих для додаткової ­терапії (із різними механізмами дії, кращими ­фармакокінетичними профілями та переносимістю порівняно зі «старими») (Brodie, 2010; Rho and White, 2018).

«Раціональна політерапія» базується на поєднанні ПЕП із взаємодоповнювальними механізмами, які можуть ­діяти синергетично, щоб максимізувати ефективність та міні­мізувати токсичність. Дані клінічних та спостережних досліджень підтвердили, що комбінування препаратів з одна­ковим механізмом дії зазвичай пов’язані з вищою частотою побічних явищ і припиненням лікування. Підтверджено також ефективність комбінації вальпроату та ламотриджину, тоді як результати щодо інших поєднань обмежені (Park etal., 2019; Verrotti etal., 2020). ­Вибір ПЕП для додаткової терапії має ґрунтуватися на особливостях кожного конкретного клінічного випадку.

Напади з фокальним початком

Для додаткового лікування дорослих і дітей, які мають фокальні напади, із реімбурсацією вартості ПЕП, зареєстрованих у Бельгії, використовують бриварацетам, ­карбамазепін, габапентин, лакозамід, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепін, перампанел, фенобарбітал, фенітоїн, прегабалін, примідон, тіагабін, топірамат, вальпроат та вігабатрин (Boon etal., 2020).

Зміни в статусі реєстрації або відшкодування витрат на препарати, які застосовують як засоби додаткової тера­пії за фокальних нападів (порівняно з рекомендаціями 2012 р.), включають реєстрацію бриварацетаму та перам­панелу (EMA, 2020), розширення нижньої вікової межі для застосування лакозаміду (із 16 до 4 років; EMA, 2017) та скасування фенетуриду й ретигабіну (BCFI/CBIP, 2015, 2017).

Рекомендовано для додаткової терапії фокальних нападів такі ПЕП, як бриварацетам, карбамазепін, габапентин, лакозамід, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепін, перампанел, прегабалін (тільки для дорослих), тіагабін, топірамат і вальпроат (останній — крім жінок/дівчат дітородного віку) (Boon etal., 2020). Бензодіа­зепіновий препарат клобазам також можна розглядати для пацієнтів віком від 6 років (таке ­лікування епілепсії без реімбурсації) (Kanner etal., 2018; NICE, 2020). Вартість ­бриварацетаму, лакозаміду та перам­панелу відшкодовується лише ­після неефективного лікування щонайменше трьома ПЕП.

Напади з генералізованим початком

Перелік ПЕП, ліцензованих у Бельгії для додаткового лікування нападів із генералізованим початком у дорослих і дітей (із відшкодуванням вартості), не змінився з 2012 р. Це карбамазепін, етосуксимід, ламотриджин, ­леветирацетам, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, топірамат та вальпроат (Boon etal., 2020). Зокрема, леветирацетам та перемпанел схвалено для додаткового лікування тоніко-клонічних нападів із генералізованим по­чатком в осіб від 12 років (без реімбурсації).

Ламотриджин, топірамат і вальпроат також рекомендовано як засоби допоміжного лікування за тоніко-клонічних нападів із генералізованим початком у дорослих і дітей (вікові обмеження наведені у табл. 2), леветирацетам і клобазам — також, але без реімбурсації. Карбамазепін, як зазначають автори, можна ­розглядати для лікування тоніко-­клонічних судом із генералізованим початком (але не за інших типів генералізованих нападів).

Епілептичні синдроми у дітей

У таблиці 3 узагальнено варіанти лікування деяких епілептичних синдромів у дітей:

• простих фебрильних нападів (Wheless et al., 2007; Wilmshurst et al., 2015);
• абсансної епілепсії (Brigo et al., 2019; Glauser et al., 2010);
• епілепсії із центрально-скроневими спайками (NICE,­ 2020; Glauser et al., 2013);
• електричного епілептичного статусу під час сну (Samanta and Al Khalili, 2020);
• синдрому Веста (NICE, 2020; Wilmshurst et al., 2015; O’Callaghan et al., 2017; O’Callaghan et al., 2018);
• синдрому Драве (Cross et al., 2017);
• синдрому Леннокса–Гасто (Cross et al., 2019);
• епілепсій у новонароджених, пов’язаних із патогенними варіантами генів калієвих та натрієвих ­каналів KCNQ2, SCN2A, SCN8A (Perucca and Perucca, 2019; Pisano et al., 2015).

За більшості цих синдромів рекомендовано ­скеровувати таких пацієнтів до вузького спеціаліста з певного типу дитячої епілепсії.

Таблиця 3. Епілептичні синдроми в дітей

Спеціальні рекомендації

Резистентна до фармакотерапії епілепсія та важливість раннього скерування до спеціаліста

Приблизно у 30 % пацієнтів з епілепсією лікування ПЕП є неефективним (Thijs etal., 2019; Kwan and Brodie, 2000; Tellez-Zenteno etal., 2014). Консенсус ILAE визначає резистентну до фармакотерапії (рефрактерну) епілепсію як «неефективність двох адекватно проведених пробних курсів ПЕП, підібраних у ­належний спосіб та ­нормально переносимих (як у моно-, так і в комбінованій терапії) для досягнення стійкого конт­ролю ­нападів» (Kwan etal., 2010). Визначення консенсусу ILAE може допомогти неспеціалістам розпізнати резистентних до терапії ­пацієнтів та забезпечити їх швидке ­скерування до центрів високоспеціалізованої медичної допомоги для експертного оцінювання та/або хірургічного втручання (Boon etal., 2020).

Раннє звернення пацієнтів із резистентною до фармако­терапії епілепсією або зі складними епілептичними синдромами є визначальним для поліпшення шансів пацієнтів досягти конт­ролю нападів і уникнути порушень невро­логічного та когнітивного розвитку в дітей, незворотних психологічних і соціальних проблем, пожиттєвої інвалідності та передчасної смерті (Dalic and Cook, 2016; Engel, 2016). Дані недавнього систематичного ­огляду підтвердили, що менша тривалість епілепсії була суттєво пов’язана з кращим результатом після резекційної опера­ції з приводу епілепсії (Bjellvi etal., 2019).

Окрім хірургічного втручання, центри епілепсії можуть запропонувати для лікування захворювання спеціалізовані діагностичні та терапевтичні підходи для виявлення основної причини ймовірної або реальної резистентності до препаратів (наприклад, недотримання схеми лікування, неправильне діагностування, неадекватне дозування, чинники способу життя) та допомогти позбутися нападів пацієнтам, у яких підозрювалася ­резистентна до терапії епілеп­сія (Dalic and Cook, 2016; Engel, 2016).

Для лікування резистентної епілепсії також можливо розглянути варіанти нейростимуляції (як-от стимуляція блукаючого нерва або глибока стимуляція мозку), кетогенної або модифікованої дієти Аткінса та різні ­допоміжні й поведінкові підходи (Boon etal., 2020).

Стимуляцію блукаючого нерва можна ­застосовувати у ­пацієнтів, у яких не має змоги провести ­резекційну ­хірургію (або в разі невдалої операції). Цей метод сприяє зменшенню ­частоти нападів у дорослих і дітей, а ­тимчасові побічні ефекти, пов’язані зі стимуляцією, є помірними (Sondhi and Sharma, 2020).

Глибока стимуляція переднього ядра таламуса — альтернативний спосіб ­нейростимуляції, тривалу ефективність якого було продемонстровано у паці­єнтів із резистентністю до лікарських засобів. Таке втручання пацієнти добре переносили; більшість ускладнень була пов’язана з технікою імплантації (van der Vlis, 2019).

Кетогенна дієта — дієвий варіант лікування у дітей і дорослих із рефрактерною епілепсією. На ­думку ­авторів, її варто пропонувати не як останній варіант терапії, а на більш ранніх етапах лікування. За деяких станів (наприклад, дефіцит транспортера глюкози 1 (GLUT1) та певні мітохондріальні розлади) дієта є ­лікуванням першої лінії (Sondhi and Sharma, 2020; Armeno and Caraballo, 2020).

Також кетогенну дієту частіше застосовують для лікування рефрактерного епілептичного статусу та ­деяких тяжких запальних епілепсій (Armeno and Caraballo, 2020). До того ж підтверджено перспективність імунотерапії як допоміжної тактики лікування за рідкісних випадків аутоімунної епілепсії, особливо у первинного рефрактерного епілептичного статусу (NORSE). Вчені ­зазначають, що пацієнти із синдромом епілепсії, індукованої феб­рильною інфекцією (FIRES), отримують користь ­завдяки цілеспрямованій імунотерапії анакінрою (антагоністом рецепторів інтерлейкіну-1) після неефективної стандартної імунної терапії стероїдами або імуноглобулінами внутрішньовенно (Payne etal., 2020).

Крім того, продемонстровано ефективність каннабі­діолу, порівнянну з дією інших ПЕП, але лише в дітей із фармакорезистентними формами синдрому Драве або Ленноксам–Гасто (Elliott etal., 2019).

Нині аптекам Бельгії дозволено готувати та розподіляти рецептурні лікарські засоби, що містять канна­бідіол (Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen enGezond­heidsproducten/Agence Fédérale des Médicaments etdes Produits de Santé, 2019). У вересні 2019 року ­тільки один комерційний лікарський засіб, що містить канна­бідіол, схвалено як засіб додаткової до клобазаму ­терапії ­судом, пов’язаних із синдромом Драве або Леннокса–­Гасто, у ­дітей віком від 2 років (EMA, 2019).

Фармакокінетичні властивості та профіль лікарської взаємодії

З огляду на те, що багато пацієнтів з епілепсією потребують довічного лікування, приймають більш ніж один ПЕП і можуть застосовувати протизаплідні засоби або інші препарати для лікування хвороб (як пов’язаних, так і не пов’язаних з епілепсією), тому вкрай важливо мінімізувати ризик фармакокінетичних взаємодій при ­виборі відповідного препарату. Такі взаємодії можуть ­змінювати як концентрацію ПЕП, так і інших лікарських засобів у плазмі крові, ­діючи на абсорбцію, транспортування розподіл (­зв’язування з білками ­плазми), мета­болізм та/або елімінацію з нирок. Це може ­призвести до зниження ефективності та переносимості такого лікування.

Деякі «нові» ПЕП (бриварацетам, габапентин, лакозамід і леветирацетам) мають меншу схильність до взаємо­дій, оскільки вони не індукують та не інгібують ­ферменти печінки. «Старі» ПЕП, наприклад індуктори (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та примідон) та інгібітори (вальпроат) печінкових ферментів, мають вищу схильність до фармакокінетичних взаємодій (Marvanova, 2016; Patsalos, 2013).

Переносимість

Оскільки ефективність ПЕП нового покоління суттєво не підвищилася порівняно зі «старими», переносимість та безпека часто є визначальними чинниками в разі вибору оптимального препарату. Поширені побічні явища, про які повідомляють при застосуванні ПЕП, зокрема це запаморочення, сонливість, втомлюваність, головний біль та шлунково-кишкові розлади (Brodie, 2017; Moavero etal., 2018).

Тривале використання деяких ПЕП (особливо, але не виключно, індукторів ферментів) асоціюється зі зменшенням мінеральної щільності кісток та остеопорозом (Miziak etal., 2014, 2019).

За тривалого застосування ПЕП ­рекомендовано про­водити остеоденситометрію та інші тести для оцінювання кісткового мета­болізму, а також дотримуватися рекоменда­цій щодо ­дієти та способу життя для мініміза­ції ризику остеопорозу.

Коморбідні захворювання

Деякі захворювання центральної нервової системи, ­як-от депресія, тривога, деменція, мігрень, а також патології серця, виразкова хвороба та артрит, частіше виника­ють у пацієнтів з епілепсією, ніж серед загальної ­популяції (Keezer etal., 2016).

Наявність супутнього захворювання є важливою детермінантою при виборі ПЕП, оскільки певні лікарські засоби протипоказано або потребують спеціальних запобіжних заходів у разі ­деяких із цих станів (Boon etal., 2020).

Літні пацієнти

Серед причин виникнення нападів із дебютом в осіб ­віком від 60 років — цереброваскулярні захворювання, ­високий кров’яний тиск, діабет і деменція (Vuet al., 2018). Через високу поширеність цих та інших супутніх хвороб, поліфармацію та вищу ймовірність дозозалежних та ідіо­синкратичних побічних ефектів у пацієнтів літнього віку вибір оптимального для них ПЕП є складним завданням.

Фокальні напади з порушенням свідомості є найпоширенішим видом судом в осіб віком від 60 років (Vuetal., 2018).

ПЕП першої лінії для монотерапії цього типу судом у таких пацієнтів — ламотриджин та леветира­цетам; ­габапентин та лакозамід можливо розгляда як альтернативні варіанти (без реімбурсації в Бельгії).

Слід додати, що карбамазепін має поганий профіль переносимості в осіб літнього віку (Lattanzi etal., 2019; Lezaic etal., 2019).

Вагітність

Застосування ПЕП під час вагітності викликає занепокоєння, оскільки ці засоби можуть проникати через плаценту та спричиняти обмеження росту плода, серйозні вроджені вади розвитку (зокрема, дефекти нервової ­трубки та патології серця) і порушення когнітивного розвитку в дитини (Vajda etal., 2019; Tomson etal., 2018, 2019).

Такі ризики варто збалансовувати з ризиками, пов’язаними з неконт­рольованими судомами, особливо генералізованими тоніко-клонічними нападами (Tomson etal., 2019).

Учені зазначають, що серед ПЕП пренатальний вплив вальпроату асоціюється з найвищим ризиком вроджених вад розвитку, затримкою ранніх когнітивних навичок і розладами нейророзвитку, наприклад ­розладами аутистичного спектра (Tomson etal., 2019).

Попри попередні зусилля щодо кращого інформування жінок про згадані ризики та стримування ­використання вальпроату, така інформація не надходила у належний спосіб до пацієнтів (EMA, 2017, 2018).

Тому Європейська комісія опуб­лікувала нові ­юридично обумовлені заходи для ­уникнення внутрішньоутробного впливу ­вальпроату (EMA, 2018).

Нині вальпроат протипоказаний вагітним жінкам, його застосовують лише за браком іншого ефективного лікування. Експерти наголошують, що дівчатам і жінкам діто­родного віку вальпроат можна використовувати лише за умови дотримання нової програми запобігання вагітності (EMA, 2018).

Якщо вальпроат є єдиним ­ефективним методом лікування (найчастіше при лікуванні генералізованих епілепсій), слід дотримуватися якомога ­нижчого його дозування, оскільки рівень вад розвитку залежить саме від цього чинника. Частота вад розвитку за добової дози < 650 мг порівнянна з такою за високих дозувань кар­бамазепіну або ламотриджину (Tomson etal., 2018).

Ламотриджин та леветирацетам — препарати першої лінії для лікування вагітних жінок (і жінок ­дітородного віку), оскільки ці лікарські засоби пов’язані з ­найменшим ризиком серйозних вроджених вад розвитку ­плода; про ­їхній вплив на нейроповедінковий розвиток ­невідомо (дані щодо леветирацетаму все ще обмежені).

Карбамазепін рекомендовано як альтернативний варіант ­першої лінії; він демонструє вищі показники вад розвитку плода, ніж ламотриджин та леветирацетам, але не чинить вплив на його нейро­розвиток. Можливо розглянути оксарбазепін (показники щодо вад ­розвитку низькі, але даних стосовно нейро­поведінкового ­ефекту бракує) (Tomson etal., 2019).

Зокрема, важливо також конт­ролювати рівень препаратів у ­крові, оскільки вагітність може ­позначатися на фармако­кінетичних властивостях ПЕП (можливі ­зміни щодо здатності всмоктування, збільшення ­об’єму розподілу та ниркової екскреції, індукції печінкового мета­болізму).

Сироваткові концентрації ­ламотриджину, леветирацетаму та оскарбазепіну знижуються найпоміт­ніше, тож під час вагітності та ­після пологів може ­знадобитися коригу­­вання дози (Tomson etal., 2019).

Використання генеричних препаратів

Хоча генеричні ПЕП вважають біоеквівалентними оригінальним продуктам, нині є суперечливі повідомлення про вплив на конт­роль нападів, несприятливі ефекти та комплаєнс за переходу від брендового препарату до гене­ричного (або з одного генерика ПЕП на інший) (Holtkamp and Theodore, 2018; Kwan and Palmini, 2017).

Бельгійський центр фармакотерапевтичної інформації позначає всі ПЕП як «без переведення» (noswitch), що означає «не рекомендовано переходити на препарат ­іншого виробника та/або генерик» (BCFI/CBIP, 2020). ­Експерти наголошують, що коли пацієнт успішно лікується ПЕП певного виробника, його слід ­продовжувати й надалі.

Прецизійна медицина / персоналізоване лікування

Останнім часом було досягнуто значного прогресу щодо виявлення генетичних причин епілепсії та розуміння молекулярних механізмів, що лежать в основі її пато­фізіології (Reif etal., 2017; Perucca and Perucca, 2019).

Це дає змогу визначити потенційні ­терапевтичні цілі та допомагає вибрати найефективніше ­лікування для ­окремих пацієнтів (персоналізована терапія або ­прецизійна медицина).

Підходи прецизійної медицини охоплюють застосування кетогенної дієти у пацієнтів із дефіцитом GLUT1, вітаміну В6 за піридоксин-залежної епілепсії, блокаторів натрієвих каналів (наприклад, ­карбамазепіну) у пацієнтів з епілепсією новонароджених, пов’язаною з пато­генними варіантами генів калієвих і натрієвих кана­лів KCNQ2, SCN2A, SCN8A, уникання блокаторів натрієвих каналів при синдромі Драве (характеризується мутацією втрати функції гена натрієвих каналів SCN1A) та інгібіторів мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) за патологій, пов’язаних із дисрегуляцією сигнального шляху mTOR, наприклад еверолімусу для лікування фокальних нападів, пов’язаних із туберозним ­склерозом (Reif etal., 2017; Perucca and Perucca, 2019).

Крім того, важливо, щоб стратегії лікування були визначені після експертного мультидисциплінарного оцінювання варіантів патології. Зі збільшенням кількості ідентифікованих мішеней і лікарських засобів галузь прецизійної медицини швидко розвивається і може ­суттєво сприяти прогресу в лікуванні пацієнтів з епілеп­сією.

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.link.springer.com