Сучасні можливості терапії протиепілептичними препаратами

Відомості щодо спектра ефективності, клінічної фармакології та способів застосування протиепілептичних препаратів важливі для підбору оптимальної схеми терапії пацієнтів, які їх потребують. До вашої уваги представлено огляд статті B. W. Abou-Khalil «Updateon Antiepileptic Drugs 2019», яка була опублікована у виданні Continuum (Minneap Minn) (2019; 25 (2):508–536), де детально охарактеризовано доступні протиепілептичні засоби для ведення пацієнтів з епілепсією.

Протиепілептичні препарати (ПЕП) є основою тера­пії епілепсії. До 1993 р. їх вибір ­обмежувався сімома-вісьмома основними агентами; натепер на ринку з’явилося понад 17 нових зареєстрованих ПЕП. Це зумовлює потребу в рекомендаціях щодо їх вибору для початкового лікування, подальшої замісної моно- або допоміжної терапії, зважаючи на спектр дії, фарма­ко­­кінетичні властивості, профіль безпеки та переносимості, а також ефективність щодо супутніх хвороб.

Фенобарбітал

У клінічні практиці фенобарбітал застосовують з 1912 р., спочатку як заспокійливий і снодійний засіб. Основний механізм дії полягає у зв’язуванні рецептора A γ-аміномасляної кислоти (ГАМК-А-рецептора) та подовженні відкриття пов’язаного з ним хлоридного каналу. Препарат ефективний за фокальних і генералізованих тоніко-­клонічних нападів, але не за генералізованих судомних. Ефективно парентеральний розчин застосовують при епілептичному ­статусі. Серед побічних дій фенобарбіталу: седативна дія, зниження концентрації та зміни настрою, зокрема депресія. У дітей може спричинити гіперактивність. Тривале використання пов’язане зі зниженням щільності кісткової ткани­ни, конт­рактурами Дюпю­їтрена, підо­шовним фіброматозом і синдромом «замороженого плеча».

Через тератогенність із підвищеним ризиком серцевих вад розвитку в плода ее рекомендовано застосовувати під час вагітності; є дані про зниження когнітивної функції в осіб чоловічої статі, що зазнали впливу препарату під час внутрішньоутробного розвитку. Фенобарбітал є препаратом суворого обліку. Зрідка його використову­ють як засіб терапії першої лінії. ­Низька вартість і широка доступність роблять його ­єдиним доступним ПЕП у біль­шості країн, що розвиваються.

Примідон

Примідон перетворюється в печінці на ­фенобарбітал та активний метаболіт фенілетилмалонамід. ­Доступний лише як пероральний засіб; є потужним індукто­ром ферментів. Ефективний за фокальних і генералізованих тоніко-клонічних нападів, есенціального тремору. Його застосування пов’язане з гострою токсичною реакцією, потенційно виснажливою сонливістю, запамороченням, атаксією, нудотою та блюванням. Зважаючи на гострі токсичні побічні дії, примідон слід починати приймати з низьких доз із поступовим збільшенням.

Фенітоїн

Фенітоїн застосовують у клінічній практиці з 1938 р.; він зв’язується з активними натрієвими каналами, подовжуючи їх неактивний стан і зменшуючи в такий спосіб високочастотну активацію нейронів. Доступний у ­вигляді перорального засобу та парентерального розчину, а проліки фенітоїну — фосфені­тоїн — у формах для внутрішньо­венного (в/в) і внутрішньо­м’язового (в/м) введення.

Мета­болізується в печінці, переважно цитохромом P450 (CYP) 2C9 і, меншою ­мірою, CYP 2C19. ­Ефективний за фокальних і генералізованих тоніко-клонічних ­нападів; недієвий за генералізованих міоклонічних або генералізованих судомних нападів і може навіть їх посилити. ­

Зокрема, в/в форма фенітоїну пов’язана з місцевими реакціями (пекучий біль, флебіт, целюліт, рідко — синдром фіолетової рукавички). Використання ­фосфенітоїну ­рідше призводить до місцевих реакцій у разі в/в і в/м введення. Спричиняє меншу седацію, ніж фенобарбітал, але може мати когнітивні побічні ефекти у межах терапевтичного діапазону, а саме: атаксію, порушення координації, дизартрію, ністагм і диплопію. Ідіосинкратичні реакції — алергічний висип і рідко синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або синдром гіперчутливості з лихоманкою, висипом, лімфадено­патією, еозинофілією та порушеннями функції печінки й нирок (Arif etal., 2007). Небажані реакції (­через ­тривале використання): гіперплазія ясен, вугрі, гірсутизм, атрофія мозочка, зниження щільності кісткової тканини, анемія та периферичня нейропатія.

Як відомо, фенітоїн — найчастіше використовуваний ПЕП упродовж багатьох років, але його застосування значно зменшилося з появою ­нових ПЕП із поліпшеною переносимістю та фармако­кінетичними профілями.

Карбамазепін

Механізм дії карбамазепіну подібний до такого у фені­тоїну. Доступний у вигляді перорального й парентерального засобу. Має добру пероральну біодоступність; метаболізується в печінці, головно за допомогою CYP 3A4; є потужним індуктором ферментів. Карбамазепін може накопичуватися за одночасного застосування з інгібі­торами CYP 3A4, як-от еритроміцин та інші ­макролідні антибіо­тики (крім азитроміцину), флуоксетин, пропоксифен і грейпфрутовий сік.

Ефективний за фокальних і генералізованих тоніко-­клонічних нападів, однак може посилити абсанси, міоклонічні та атонічні напади, тож є невдалим вибором за ідіопатичної генералізованої епілепсії. Затверджений карбамазепін Управлінням з конт­ролю за якістю ­харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для застосування при невралгії трійчастого нерва, гострій манії та біполярному афективному розладі (БАР).

Серед небажаних реакцій: нудота, головний біль, запаморочення, седація та втомлюваність; можливі ­когнітивні порушення; при підвищеному рівні можуть спостерігатися помутніння зору, диплопія, ністагм, нестійкість, ­порушення координації та тремор, гіпонатріємія. До ідіо­синкратичних небажаних реакцій належать: висипання, люпусоподібний синдром, гепатотоксичність і синдром гіперчутливості з лихоманкою, висипом та ураженням органів. Застосування карбамазепіну в політерапії асоціюється з підвищеним ризиком розвитку розщеплення хребта у немовлят, які зазнали впливу препарату під час вагітності. Різка відміна його застосування може бути пов’язана із серйозними судомними нападами.

Відомо, що карбамазепін мав найкращий баланс ефективності та переносимості за результатами масштабного дослід­жен­ня, яке також вивчало фенітоїн, ­фенобарбітал та примідон (Mattson etal., 1985). Його використання зменшилось із появою на ринку нових ПЕП із кращою переносимістю, як-от ламотриджин, окскарбазепін і габа­пентин (Rowan etal., 2005; Marson etal., 2007).

Окскарбазепін

Препарат є структурним аналогом карбамазепіну з певними відмінностями щодо метаболізму та ­індукції метаболічних шляхів. Засіб діє подібно до ­карбамазепіну та фенітоїну. Доступний лише у пероральній формі, має чудову біодоступність. Період напіввиведення — лише 1–3,7 години, а його моногідроксипохідних — 8–10 годин. Окскарбазепін є слабким індуктором CYP 3A4, який відповідає за метаболізм естрогену та зменшує ефектив­ність оральних конт­рацептивних таблеток у ­високих дозах; є слабким інгібітором CYP 2C19, тож підвищує рівень фенітоїну в разі застосування у ­високих дозуваннях. На відміну від карбамазепіну, на окскарбазепін не ­мають впливу інгібітори CYP 3A4.

Ефективний за фокальних нападів, може посилювати абсанси та міоклонічні напади, його слід уникати пацієнтам із генералізованою епілепсією. Доступний окскарбазепін із пролонгованим вивільненням, що уможливлює використання раз на день. Застосування препарату може викликати сонливість, головний біль і втомлюваність; у вищих дозах — запаморочення, затуманення зору, диплопію, нудоту, блювання та атаксію. Частіше він викликає гіпонатріємію, ніж карбазепін. Різке скасування використання окскарбазепіну може бути пов’язане із серйозними судомними нападами. За фокальних нападів препарат схвалений як засіб монотерапії першого ряду.

Еслікарбазепіну ацетат

Еслікарбазепіну ацетат, схвалений для продажу в США 2014 р., є «родичем» третього покоління карбамазепіну та окскарбазепіну. Це проліки, що швидко перетворюється на активний метаболіт S-лікарбазепін, активний енантіомер моногідроксипохідного окскарбазепіну.

Вказаний препарат блокує натрієві канали, стабілізуючи їх неактивний стан. Доступний лише в пероральній формі. Метаболізується еслікарбазепін до неактивних сполук, але понад 50 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. ­Період напів­виведення — 13–20 годин у плазмі та 20–24 годин у лікворі, що виправдовує дозування раз на день.

Є слабким індуктором CYP 3A4 і слабким інгібітором CYP 2C19. Ефективний еслікарбазепіну ацетат за фокальних нападів. Серед побічних дій (подібні до таких в окскарбазепіну, хоча трап­ляються рідше): запаморо­чення, сон­ливість, ­головний біль, диплопія, нудота, блювання, втомлюваність та атаксія.

Уперше препарат схвалений FDA як допоміжний засіб ­лікування за фокальних нападів. Як і окскарбазепіну, його слід уникати за ідіопатичної генералізованої епілепсії. ­

Теоретичні міркування свідчать, що еслікарбазепіну ­ацетат можна розглядати як засіб монотерапії першого ряду за фокальних нападів із перевагами щодо переноси­мості перед оксарбазепіном із негайним вивільненням, однак фінансові питання можуть стати на заваді.

Вальпроат

Вальпроат має безліч механізмів дії, зокрема потенціювання ГАМК, блокування кальцієвих каналів Т-типу (що зумовлює ефективність проти судомних нападів) і блокування натрієвих каналів. Препарат доступний у формі як пероральних засобів (переважно це комплекс вальпроєвої кислоти і вальпроату натрію — дівальпроекс натрію), так і для парентерального введення (вальпроат натрію). Як відомо, пероральна біодоступність є майже повною, дещо менша для препарату з пролонгованим ­вивільненням; зв’язування з білками становить близько 90 %. Вільна фракція збільшується з підвищенням загальної концентрації та одночасним введенням фенітоїну, із яким вальпроат конкурує за зв’язування з білками.

Широко метаболізується вальпроат шляхом ­кон’югації та окиснення. Період напіввиведення у дорослих становить 13–16 год, але є коротшим (до 9 год) у разі застосування ферментних засобів. Він є потужним інгібітором, зменшуючи кліренс фенобарбіталу, ламотриджину, руфінаміду та епоксиду карбамазепіну. Має широкий спектр ефективності проти всіх фокальних і гене­ралізованих нападів, зокрема генералізованих абсансів і міоклонічних нападів. Препарати дівальпроексу натрію також затверджені FDA для профілактики мігрені й БАР. Лікування починають із низьких доз для поліпшення переносимості. Слід віддавати перевагу препарату дівальпроексу натрію з пролонгованим вивільненням, який можна вводити раз на день. Рекомендована початкова доза — 500 мг перед сном для препарату дівальпроексу натрію з пролонго­ва­ним вивільненням або 250 мг двічі на день для препаратів із модифікованим і негайним вивільненням. У разі потреби дозу можна поступово збільшувати, наприклад для досягнення конт­ролю судом, до 1000/2000 мг/добу.

Приймання вальпроату слід уникати жінкам дітородного віку через тератогенний ризик. Рекомендований тера­певтичний діапазон концентрації препарату в крові становить від 50 до 100 мг/л. Концентрацію не зв’язаної з білком фракції слід перевіряти за високих рівнів препа­рату та за інших обставин, за яких очікується ­зростання вмісту безбілкової фракції. Серед побічних ефектів вальпроату: подразнення шлунка з нудотою, блюванням та анорексією; діарея, втомлюваність, сонливість, тремор, збільшення ваги, випадіння волосся, периферичні набряки та сплутаність свідомості. Як правило, переноси­мість поліпшується в разі приймання препарату з пролон­гованим вивільненням (Smith etal., 2004; Pierre-Louis etal., 2009). Також може розвинутися дозозалежна тром­бо­­цитопенія. Ендокринні ефекти найчастіше виникають у жінок і включають синдром полікістозних яєчни­ків, гіпер­андрогенію, гіперінсулінемію та резистентність до інсу­ліну. За політерапії можуть виникати енцефалопатія та гіперамонемія.

Ідіосинкратична гепатотоксичність і панкреатит є потенційно загрозливими для життя, але вони виникають рідко. Чинниками ризику є політерапія та молодий вік. Асоціюється вальпроат з дозозалежною тератогенністю, вищою, ніж у решти ПЕП, із ризиком серйозних вад розвитку > 30 % при дозах, що перевищують 1100 мг/добу (Vajda etal., 2004). Внутрішньоутробний вплив також пов’язаний із дозозалежним зниженням вербальних ­показників коефіцієнта інтелектуального розвитку (IQ) і розвитком розладів аутистичного спектра (Christensen etal., 2013; Meador etal., 2013).

Як зазначають дослідники, вальпроат — найефективніший ПЕП для лікування ідіо­патичної генералізованої епілепсії з ­генералізованими тоніко-клонічними нападами і має залишатися препаратом першого вибору для чолові­ків із генералізованою епілепсією (Marson etal., 2007). Хоча він не менш дієвий за етосуксимід при генера­лізованих судомних нападах, проте має більше когнітивних побічних реакцій (Glauser etal., 2013).

За даними масштабного дослід­жен­ня, вальпроат не так добре пере­носиться та є менш ефективним, ніж карбама­зепін, за комплексних парціальних судом (фокальних нападів із порушенням свідомості). Проте ­ефективність цих препаратів є однаковою за тоніко-клонічних ­нападів із вторинною генералізацією, зокрема фокальних двобічних тоніко-­клонічних судом (Mattson etal., 1992).

Етосуксимід

Етосуксимід блокує кальцієві струми Т-типу, що зумовлює його ефективність при абсансах. Біодоступність за приймання всередину становить > 90 %. Серед побічних ефектів: нудота, розлад шлунка, анорексія, блювання, діарея, сонливість тощо. Вони зменшуються в разі введення розділених доз під час їди. Головний біль, психози, депресія та галюцинації чітко не пов’язані з дозуванням препарату.

Ідіосинкратичні небажані реакції: висип, синдром ­Стівенса–Джонсона, системний червоний вовчак, ­рідкісна апластична анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз і рідкіс­ний аутоімунний тиреоїдит. Етосуксимід є ПЕП вибору за епілепсії з абсансами як єдиним типом судом (Glauser etal., 2010).

Бензодіазепіни

Діють бензодіазепіни головно на ГАМК-А-рецептор, збільшуючи частоту опосередкованих ГАМК хлоридних каналів. Бензодіазепіни клобазам і клоназепам використовують для лікування хронічної епілепсії. Обидва мають хорошу біодоступність за приймання всередину. Клоназепам перетворюється на неактивні метаболіти, а клобазам метаболізується в печінці до активного N-десметилклобазаму. Вони мають довгий період напіввиведення, що виправдовує дозування раз на день; є ­агентами широкого спектра дії. Сонливість — загальний побічний ефект, також можуть спостерігатися ністагм, порушення координації, нестійкість і дизартрія. У разі різкого припи­нення лікування можуть виникати судоми. Всі бензодіа­зепіни — це препарати суворого обліку.

Фельбамат

Фельбамат має багато механізмів дії, зокрема антагонізм до рецепторів N-метил-D-аспартату, посилення дії ГАМК і блокування натрієвих каналів. Доступний як ­пероральний препарат; має чудову біодоступність за приймання всередину. Метаболізується в печінці до не­активних метаболітів із періодом напіввиведення від 20 до 23 год. Це засіб широкого спектра дії, ефективний за фокальних нападів, а також генералізованих судом на тлі синдрому Леннокса–Гасто. Найпоширеніші ­побічні ефекти:  подразнення шлунково-кишкового тракту з анорексією, нудотою та блюванням. Може зумовлювати безсоння, дратівливість, головний біль і втрату ваги. Найваж­ливіші токсичності — потенційно летальна апластична анемія та печінкова недостатність, через які фельбамат слід застосовувати лише при тяжкій епілепсії, коли ­користь лікування перевищує ризик.

Габапентин

Габапентин зв’язується з α-2-δ-субодиницею потенціал­залежних кальцієвих каналів, зменшуючи приплив кальцію та пов’язане із цим вивільнення ­нейромедіатора в умовах гіперзбудливості. Доступний лише як пероральний препарат. Біодоступність габапентину є ­низькою. ­Виводиться у незміненому вигляді із сечею; період напів­виведення — 5–7 год. Габапентин — це засіб ­вузького спектра дії за фокальних нападів, може спричиняти загострення міоклонусу (Perucca etal., 1998).

Серед небажаних реакцій: сонливість, запаморочення, атаксія, втомлюваність і збільшення ваги. Може спричиняти вповільнення когнітивної функції у літніх осіб та емоційну лабільність у дітей. Як правило, периферичні ­набряки ймовірніші зі збільшенням віку. ­Препарат можливо викорис­товувати як засіб допоміжного лікування за фокальних нападів. У Європі він схвалений для початкової монотерапії, проте є дані, що він менш ­ефективний, ніж ламотриджин (Marson etal., 2007).

Прегабалін

За структурою прегабалін пов’язаний із габапентином і має подібний механізм дії. Доступний лише як пероральний засіб. На відміну від габапентину, має дуже хорошу ­пероральну біодоступність, яка не залежить від ­дозування. Він не метаболізується в організмі людини і не має відомих взаємодій; виводиться у незміненому вигляді із ­сечею; ­період напіввиведення становить близько 6 год.

Прегабалін — препарат вузького спектра дії за фокальних нападів. Офіційним показанням FDA щодо епілепсії є допоміжна терапія для дорослих пацієнтів із ­парціальними нападами. Серед побічних ефектів: запаморочення, сонливість, підвищений апетит, збільшення ваги та ­периферичні набряки. У деяких осіб за підвищення доз може виникати міоклонус. Через можливість зловживання прегабалін нале­жить до препаратів суворого обліку.

Ламотриджин

Ламотриджин блокує натрієві канали, але механізм ефективності за судомних нападів нез’ясований. Доступний лише як пероральний засіб. Має чудову біодоступність за приймання всередину; метаболізується в печінці, виводиться із сечею. Період напіввиведення — близько 24 годин при монотерапії, принаймні вдвічі довший у разі застосування з вальпроатом і приблизно вдвічі менший — з індуктором ферменту. Ламотриджин належить до ПЕП широкого спектра дії, хоча затверджені FDA ­показання ­обмежуються фокальними, генералізованими тоніко-­клонічними нападами і синдромом Леннокса–Гасто. Менш дієвий за генералізованих судомних нападів, ніж ­вальпроат та етосуксимід. Серед побічних ефектів: запаморочення, затуманення зору, диплопія, нудота та блювання, головний біль і тремор. Відомо, що синдром Стівенса–Джонсона, ток­сичний епідермальний некроліз, синдром гіперчутливості та гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз є рідкісними серйозними ідіосинкратичними небажаними реакціями. За фокальних і генералізованих тоніко-клонічних нападів ламотриджин є важливим ПЕП першої лінії. ­Монотерапія пов’язана з одним із найнижчих показників тератогенності, що сприяє застосуванню у жінок дітородного віку. Комбі­нування з вальпроатом може бути синергічним, із ­більшою ефективністю (Poolos etal., 2012; Brigo etal., 2013).

Топірамат

Топірамат має багато механізмів дії, зокрема антагонізм рецепторів α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропріонової кислоти (AMPA)/каїнату, посилення активності ГАМК і блокування натрієвих каналів. Доступний як пероральний засіб. Має чудову біодоступність за приймання всередину, частково метаболізується в печінці, близько 70 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення — до 21 години; є м’яким індуктором CYP 3A4 і м’яким інгібітором CYP 2C19.

ЯкПЕП широкого спектра дії, топірамат ефективний за фокальних і генералізованих тоніко-клонічних ­нападів. Серед побічних ефектів: когнітивне ­уповільнення, зниження уваги та пам’яті, порушення виконавчої функції. До інших небажаних реакцій належать: седація, втомлюваність, запаморочення, атаксія та депресія. ­Застосування топірамату асоціюється зі збільшенням вроджених вад із частотою близько 4 %, особливо щілин ротової ­порожнини. Топірамат схвалений FDA для ­початкової монотерапії за фокальних і генералізованих тоніко-­кло­нічних нападів, ­проте не є препаратом ­першого вибору ­через когнітивні побічні ефекти. Ефективний як ­засіб ­допоміжної терапії за фокальних і генералізованих напа­дів і синдрому Леннокса–Гасто.

Тіагабін

Тіагабін пригнічує зворотне захоплення ГАМК у синапсі. Доступний лише як пероральний засіб. Має чудову біо­доступність за приймання всередину. Період напіввиведення — 7–9 годин за монотерапії. Характерний вузький спектр ефективності лише за фокальних нападів. Най­поширеніші побічні ефекти: запаморочення, астенія, нервозність, тремор, депресія та емоційна лабільність. Як ­засіб допоміжної терапії, тіагабін слід резервувати для викорис­тання за фокальних нападів.

Леветирацетам

Основним механізмом дії леветирацетаму є ­зв’язування з протеїном SV2A синаптичної везикули, що зумовлює неспецифічне зменшення вивільнення нейромедіаторів у стані гіперактивації нейронів (Fukuyama etal., 2012).

Леветирацетам доступний у пероральних і в/в формах. Має чудову біодоступність за приймання всередину. Не метаболізується в печінці; 66 % виводиться у незміненому вигляді із сечею; період напіввиведення — 6–8 год. Немає відомих значущих фармакокінетичних взаємодій.

Як препарат широкого спектра дії, леветирацетам ­ефективний проти фокальних, генералізованих тоніко-­клонічних і генералізованих міоклонічних нападів. Єдиний ПЕП із доказами ефективності за міоклоніч­них напа­дів класу I. Серед побічних дій: сонливість, запа­морочення, астенія; дратівливість і ворожість, частіше у дітей.

Бриварацетам

Бриварацетам має подібну до леветирацетаму ­структуру та механізм дії, але з приблизно у 20 разів вищою спорідненістю та більшою селективністю. Доступний у перо­ральних і в/в формах. Має чудову біодоступність після прийман­ня всередину. Період напіввиведення — близько 9 годин; виводиться нирками та через CYP 2C19.

Як ­відомо, бриварацетам має більше взаємодій, ніж леве­ти­рацетам. Найчастіше повідомлялося про такі побічні ­ефекти, як сон­ливість, запаморочення та втомлюваність.

FDA бриварацетам затверджений для лікування судом­них нападів у пацієнтів віком від 16 років як засіб моно- та додаткової терапії. У разі додавання до ­леветирацетаму не є ефективним.

Зонізамід

За структурою зонізамід пов’язаний із сульфаніламідами, має декілька механізмів дії, зокрема блокування кальцієвих каналів Т-типу, блокування натрієвих каналів і слабке пригнічення активності ­карбоангідрази. Доступний зонізамід лише як пероральний засіб. Має чудову біодоступність за приймання всередину; ­метаболізується в печінці; період напіввиведення тривалий — ­близько 60 годин. Не є індуктором/інгібітором печінкових ферментів. Зонізамід вважають ПЕП ­широкого ­спектра дії. Побічні реакції: седація, атаксія, ­запаморочення, ­нудота, стомлюваність, збуд­жен­ня / дратівливість та анорек­сія; можливе зниження когнітивної функції.

У ­Європі ­зонізамід рекомендовано як засіб ­початкової монотерапії за фокальних нападів. Також як засіб моно­терапії за генералізованих нападів у Японії. Офіційне пока­зання FDA — допоміжна терапія за фокальних нападів.

Лакозамід

Лакозамід блокує натрієві канали, підсилюючи ­повільну інактивацію, на відміну від більшості класичних блока­торів натрієвих каналів, які підсилюють їх швидку інактивацію. Доступний у формах для перорального та парентерального введення. Пероральна біодоступність відмінна; перетворюється в печінці на неактивні метаболіти, ­близько 40 % виводяться у незміненому вигляді із сечею; період напіввиведення — до 13 годин. Лакозамід є ПЕП ­вузького спектра дії за фокальних нападів. Найпоширеніші ­побічні ефекти: запаморочення, головний біль, нудота, блювання, диплопія, втомлюваність і седативний ефект.

Вігабатрин

Вігабатрин є незворотним інгібітором ГАМК-транс­амінази, що призводить до накопичення ГАМК. Доступний у пероральній формі. Має чудову біодоступність за приймання всередину; виводиться у незміненому ­вигляді із сечею. У ­молодих дорослих період напіввиведення становить 10,5 години і 5–6 годин у немовлят. ­Засіб є слабким індуктором CYP 2C9. Це препарат вузького спектра дії, який ефективний за фокальних нападів. Поширені побічні дії: седація, втомлюваність, ­запаморочення та атак­сія. ­Близько у 30–40 % осіб може виникати прогре­сивне та постійне двобічне концентричне звуження поля зору, ризик зростає зі збільшенням добової дози та тривалості терапії (Toggweiler and Wieser, 2001).

Руфінамід

Руфінамід — блокатор натрієвих каналів. Доступний лише як пероральний засіб. За приймання з їжею пероральна біодоступність дуже хороша. Метаболізується ферментативним гідролізом до неактивного метаболіту, що виводиться із сечею. Період напіввиведення — 6–10 годин. Серед побічних ефектів: запаморочення, втомлюваність, сонливість і головний біль; у дітей може виникати блю­вання. Може спричиняти скорочення інтервалу QT. Руфінамід призначають як допоміжний засіб лікування судом, пов’язаних із синдромом Леннокса–Гасто.

Перампанел

Перампанел — селективний неконкурентний антагоніст рецептора глутамату АМРА. Доступний як пероральний засіб. Має чудову біодоступність за приймання всередину. Широко метаболізується в печінці; період напіввиведення до 105 годин. Ефективний за фокальних і генералізованих тоніко-клонічних нападів. Серед небажаних реакцій: запаморочення, сонливість, головний біль, втомлюваність, атаксія та затуманення зору. Поведінкові зміни частіше спостерігаються у пацієнтів з інтелектуальними вадами. Є дані про особливу ефективність за прогресуючих міоклонічних епілепсій, зазвичай резистентних до терапії (Goldsmith and Minassian, 2016; Crespel etal., 2017).

Канабідіол

Точні механізми дії канабідіолу невідомі; може посилювати активність ГАМК. Біодоступність підвищується при введенні з їжею з високим вмістом жиру. ­Метаболізується в печінці, переважно ферментами CYP2C19 та CYP3A4, і перетворюється на активний, а потім неактивний метаболіт. Взаємодіє з кількома ПЕП, особливо з клобазамом, збіль­шуючи концентрацію його активного метаболіту. ­Доступний канабідіол лише у вигляді перорального розчину. Серед побічних ефектів: седативна дія, втомлюваність, зниження апетиту та діарея; можливе підвищення рівня печінкових ферментів, особливо при застосуванні з вальпроатом або вальпроатом і клобазамом.

У пацієнтів віком від 2 років канабідіол схвалений FDA для лікування судом, пов’яза­них із синдромом Леннокса–Гасто або синдромом Драве (Devinsky etal., 2017, 2018; Thiele etal., 2018).

Стирипентол

Стирипентол схвалений FDA 2018 р. для лікування ­судом, пов’язаних із синдромом Драве, в осіб, які також приймали клобазам. Механізм дії може ­охоплювати як пряму взаємо­дію з ГАМК-А-рецептором, так і пригнічення актив­ності ферменту CYP, що призводить до ­під­вищення концентрації клобазаму та його ­активного метаболіту.

Висновки

Підбиваючи підсумки, B. W. Abou-Khalil зазначає, що нині для лікування епілепсії доступно багато ПЕП зі специфічними перевагами та недоліками. Деякі мають додаткову ефективність для лікування супутніх хвороб. Щодо вибору ПЕП треба брати до уваги профіль їх ефективності, а також специфічні для пацієнта чинники. ­Комбінуючи ПЕП, слід уникати несприятливих фармако­кінетичних і фармакодинамічних взаємодій.

Автор статті акцентує на тому, що після виходу попередньої версії цієї статті FDA затвердило три нові ПЕП, нові клінічні настанови з ефективності й переносимості нових ПЕП, та підходи до екстраполяції показань до застосування. Останні дають змогу екстраполювати дані щодо ефективності препаратів проти фокальних нападів у ­дорослих для застосування їх у дітей. Лакозамід, еслікарбазепін, бриварацетам і перампанел схвалені для ліку­вання фокальних нападів у дітей віком від 4 років.

FDA також дозволило екстраполювати використання монотерапії препаратом, який виявився ефективним як засіб допоміжної терапії. До того ж у багатьох ­пацієнтів зростає обізнаність щодо аутоімунної патофізіології, яка лежить в основі епілепсії та часто зумовлює потребу в іму­но­терапії для оптимального лікування.

Розуміння основної патофізіології епілепсії в окремих пацієнтів уможливлює розроблення успішних індивідуальних схем терапії ПЕП у майбутньому.

Підготувала Наталія Купко