Подолання зниження емоційного сприйняття та реагування у пацієнтів із неадекватною відповіддю на терапію антидепресантами

Близько половини пацієнтів із депресією, які отримують терапію селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну або серотоніну/норадреналіну, страждають на синдром зниження емоційного сприйняття та реагування, що значно погіршує функціонування. Зниження вираженості такого стану даєзмогу поліпшити загальний стан пацієнтів, підвищити мотивацію і якість життя. До вашої уваги представлено огляд статті A. Fagiolini et al. «Effectiveness of vortioxetine on emotional blunting in patients with major depressive disorder with inadequate response to SSRI/SNRI treatment», опублікованої у виданні Journal of Affective Disorders (2020; in press), яка присвячена аналізу результатів дослідження ефективності вортіоксетину для лікування стану емоційного зниження в осіб із неадекватною відповіддю на терапію антидепресантами.

Великий депресивний розлад (ВДР) — тяжке рецидивне інвалідизуюче захворювання, яке ліку­ють за допомогою селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та серотоніну-норадреналіну (СІЗЗСН). Однак приблизно 50 % усіх пацієнтів лише частково відповідають на таку тера­пію (Rush etal., 2006).

Приблизно в 50–60 % усіх пацієнтів із ВДР, які отримували СІЗЗС або СІЗЗСН, фіксували певний ­ступінь зниження емоційного реагування, яке може бути пов’язане з прийманням ліків (Goodwin etal., 2017; Read etal., 2014; Bolling and Kohlenberg, 2004).

Зниження емоційного сприйняття та реагування — стан, що характеризується обмеженням емоцій і ­клінічно проявляється як ­емоційна байдужість і відстороненість, знижена чуйність, низька мотивація та апатія (Price etal., 2009). Як повідомляють особи зі зниженим рівнем емоційного сприйняття та реагування, вони страждають через емоційне заціпеніння; менше можуть сміятися або плакати; не відчувають задоволення від того, чим вони насолоджувалися раніше; менше здатні на емпатію та байдужі до оточення (Sandell and Bornäs, 2017). Крім того, вони часто скаржаться на те, що втратили натхнення чи пристрасть до творчої діяльності та відчувають знижену соціальну відповідальність чи турботу про інших (Sandell and Bornäs, 2017).

Емоційне зниження реагування та сприйняття є клінічно важливим, ­оскільки має вплив на ­функціонування у професійному, соціальному та сімейному житті, а отже, ­заважає повному функціональному одужанню таких пацієнтів (Price etal., 2009). Наприклад, особи зі зниженням ­емоційного сприйняття можуть ухилятися від обов’язків або ігнорувати їх, що може призвести до проб­лем із фінансами, роботою/навчанням, до зниження ­якості сімейного життя чи батьківства (Price etal., 2009).

Зниження емоційного сприйняття та ­реа­­гування ­визнане найпоширенішою причиною припинення ­лікування пацієнтів із ВДР (Rosenblat etal., 2019). Тому такий стан є обтяжливим чинником для ­пацієнта, що ­негативно позначається на зумовлену здоров’ям якість життя та повсякденне функціонування (Price etal., 2009). Важливість функціональних порушень і залишкових симптомів, ­зокрема емоційного зниження реагування та ­сприйняття ­підтверджено даними низки досліджень. У пацієнтів, які ­досягли ремісії ВДР і мали функціональні порушення, ризик рецидиву є вищим (IsHak etal., 2013).

Фенотипово емоційне зниження реагування перекликається з ангедонією; однак ці стани не є однаковими (Cao etal., 2019b; Esperidiаo-Antonio etal., 2017; Loas etal., 1994). Ангедонія — це стан зниженої здатності ­відчувати задоволення, який є загальним симптомом ВДР, про що повідомляють близько 75 % пацієнтів (Franken etal., 2007; Sternat and Katzman, 2016).

Пацієнти з емоційним зниженням ­реагування часто відчувають ангедонію, але такі емоції не ­обмежуються лише задоволенням (Price etal., 2009). Емоційне зниження та ангедонію пов’язують із порушеннями центральних дофамінергічних, мезолімбічних та мезокортикальних шляхів винагороди (Pan etal., 2017; Sternat and Katzman, 2016). Ангедонія та порушення шляхів винагороди корелюють із гіршим прогнозом та неоптимальною реакцією на лікування (Buckner etal., 2008; Uher etal., 2012; Treadway and Zald, 2011).

Нині не отримано чітких доказових даних щодо ролі, яку відіграє хвороба в розвитку стану емоційного зниження з ефектом (побічним) часто призначуваних антидепресантів (Read etal., 2014; Goodwin etal., 2017; Price and Goodwin, 2009). Проте наявні дані ­дослід­жен­ня продемонстрували, що вищі дози СІЗЗС, імовірніше, спричиняють емоційне зниження реагування та сприйняття, яке інколи може зменшитися в разі зменшення дозування призначеного препарату. В інших випадках такий стан не зникає доти, доки загалом не припиниться ­терапія СІЗЗС (Sansone and Sansone, 2010).

Є також гіпотеза про зв’язок емоційного зниження із серо­тонінергічними ефектами в лобових частках та/або серотонінергічною модуляцією дофамінергічних систем середнього мозку, які проєктуються на ­префронтальну кору (Sansone and Sansone, 2010). Завдяки ­значному поси­ленню серотонінергічної трансмісії СІЗЗС активують γ-аміно­маслянокислотні (ГАМК-)­інтернейрони, пригнічуючи в такий спосіб проведення імпульсу як нор­адренергічними, так і дофамінергічними нейронами (Blier, 2014).

Використання для лікування таких пацієнтів вортіо­ксетину (завдяки мультимодальному механізму дії, а також прокогнітивним ефектам) сприяє зменшенню ознак ангедонії та рівня вираженості стану емоційного зниження реагування та сприйняття. Окрім ­блокування транспортера серотоніну, вортіоксетин діє як агоніст щодо 5-гідрокситриптамінових (5-НТ) 1А рецепторів, антагоніст до 5-НТ3, 5-НТ1D та 5-НТ7 та частковий агоніст до 5-НТ1В (D’Agostino etal., 2015).

Агоністична активність щодо рецепторів 5-HT1A може призвести до збільшення вивільнення ­серотоніну і теоретично сприятиме додатковій антидепресивній активності. Як відомо, антагоніст щодо рецептора 5-НТ3 зазвичай пов’язаний із регуляцією нудоти та ­блювання; однак блокування рецепторів 5-HT3 у ГАМКергічних ­інтернейронах може спричинити підвищення рівня серотоніну, дофаміну, норадреналіну, ацетилхоліну та гістаміну (D’Agostino etal., 2015; Stahl, 2013; Stahl etal., 2013).

Наприклад, у дослід­жен­нях на тваринах вортіоксетин сприяв збільшенню позаклітинних рівнів вищезгаданих нейромедіаторів, зокрема дофаміну, в декількох ­ділянках мозку, асоційованих із депресією, як-от префронтальна кора та гіпокамп (Stahl, 2013).

У недавньому дослід­жен­ні В. Cao etal (2019a) продемонстровано значущий ефект вортіоксетину:

• за шкалою оцінювання ангедонії Снейта–Гаміль­тона (SHAPS) — на симптоми депресії, зокрема ­ангедонію;
• за даними нейропсихологічних тестів — на когні­тивне функціонування;
• на функціональний статус та якість життя.

Після восьми тижнів терапії вортіоксетином спостерігали суттєву кореляцію між поліпшенням когнітивних показників і результатом виконання завдання EEfRT (основана на зусиллях прийняття рішень), об’єктивним показником ангедонії, який оцінює мотивацію та винагороду. Зважаючи на механізм дії ­вортіоксетину, автори прагнули визначити ефективність вказаного препарату в дорослих пацієнтів із ВДР і частковою відповіддю на лікування СІЗЗС/СІЗЗСН, які ­повідомляли про емоційне зниження реагування та сприйняття.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

У відкритому дослід­жен­ні пацієнтів переводили безпосередньо з терапії СІЗЗС/СІЗЗСН на 8-­тижневе лікування вортіоксетином (1 тиждень — 10 мг/добу, 7 тижнів — гнучке дозування 10–20 мг/добу).

До дослід­жен­ня залучили амбулаторних пацієнтів віком 18–65 років із первинним діагнозом ВДР ­згідно з Діагностичним і статистичним посібником із психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5) та поточним депре­сивним епізодом тривалістю до 12 місяців. Пацієнти мали клінічно неадекватну, тобто ­часткову відповідь на монотерапію СІЗЗС (есциталопрам, пароксетин та сертралін) або СІЗЗСН (дулоксетин та вен­лафаксин) у затверджених дозуваннях протягом принаймні шести тижнів до скринінгового візиту.

На вихідному рівні їхні загальні показники за шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) становили > 21 та < 29 балів (депресія середньої тяжкості та тяжка), за Оксфордським опитувальником щодо депресії (ODQ) — ≥ 50 балів, тобто істотне емоційне зниження реагування та сприйняття (Price etal., 2012).

Зокрема, усі пацієнти мали відповісти «Так» на скринінгове запитання щодо стану емоційного зниження реагування: «Емоційні ефекти варіюють, але можуть включати, наприклад, відчуття “оніміння” або ­певного “зниження реагування та сприйняття”; брак ­позитивних або нега­тивних емоцій; почуття ­відірваності від ­навколишнього світу; відчуття, що вас “­прос­то не хвилюють” речі, до яких ви раніше не були байдужими. Чи відчу­вали ви такі емоційні наслідки протягом останніх шести тижнів?» («золотий стандарт», розроблений J. Price etal., 2012). Усі пацієнти мали бути ­кандидатами на зміну терапії за власним бажанням та на думку дослідника.

Критерії виключення:

• первинні психіатричні діагнози, окрім ВДР;
• зловживання психоактивними речовинами протягом шести місяців до початку дослід­жен­ня;
• неадекватна реакція на два попередні курси ліку­вання антидепресантами;
• розумова відсталість; вагітність та ризик само­губства.

Дослід­жен­ня тривало з лютого 2019 р. до лютого 2020 р. у 23 центрах Франції, Іспанії, Італії та Литви відповідно до принципів належної клінічної практики (ICH, 2016) та Гельсінської декларації (WMA, 2002 р.).

Клінічна оцінка

Емоційне зниження реагування та сприйняття оцінювали за допомогою опитувальника ODQ, про показники якого повідомляли пацієнти (Price etal., 2012). Цей ­новий інструмент уміщує 26 пунктів, за якими оцінювали п’ять ознак емоційного реагування та сприйняття:

1) байдужість;

2) емоційна відстороненість;

3) послаблення позитивних емоцій;

4) загальне послаблення емоцій;

5) терапія антидепресантом як причина зниження ­емоцій.

Анкета має три розділи:

• 1-й (12 пунктів) — визначення досвіду емоційного зниження реагування та сприйняття протягом ­минулого тижня;
• 2-й (8 пунктів) — порівняння досвіду стану емоційного зниження за останній тиждень із таким досвідом до розвитку депресії;
• 3-й (6 пунктів) — оцінювання сприйняття пацієнтом зв’язку між поточною терапією ­антидепресантом та емоційним зниженням реагування, а також, чи мав вплив цей ефект на прихильність до лікування.

Окремі пункти оцінювали за 5-бальною шкалою ­Лікерта в діапазоні від 1 (не згоден) до 5 балів (­погоджуюся) та підсумовували в оцінки для кожного виміру як загальний бал (можливий загальний діапазон оцінок: 26–130 балів). Вищі значення показника за ODQ відображали вищий ­рівень емоційного зниження реагування та сприйняття.

Щоб доповнити оцінку впливу вортіоксетину на стан емоційного зниження реагування та сприйняття, на 8-му тижні пацієнтам знову поставили те саме «золоте стандартне» скринінгове ­питання щодо зниження емоцій. ­Серед інших результатів — симптоми депресії, які клініцисти оцінювали за допомогою MADRS (діапазон оцінок 0–60 балів, вищі показники свідчили про гірший ступінь тяжкості симптомів).

Для попереднього аналізу використовували підшкалу MADRS для оцінювання ангедонії, яка базується на таких пунктах MADRS: 1 — очевидний сум, 2 — повідомлений сум, 6 — труднощі з концентрацією, 7 — знесилення та 8 — нездатність відчувати (Cao etal., 2019a).

Клініцисти додатково визначали загальну тяжкість та поліпшення/погіршення проявів хвороби за допомо­гою шкали загального клінічного враження щодо тяжкості захворювання (CGI-S) та поліпшення стану (CGI-I) (Busner and Targum, 2007). Показники CGI-S/I коливалися від 1 («Нормальний стан — не має патології»/ «Дуже значне поліпшення») до 7 («Дуже тяжкий стан»/ «Дуже значне погіршення»).

Інші результати, про які повідомляли пацієнти, це показники:

• за опитувальником щодо мотивації та енергійності (MEI), за яким оцінювали соціальну мотивацію та психічну й фізичну активність (можливий діапазон оцінок — 0–144 ­балів), вищі бали вказують на вищий рівень мотивації та енергійності;
• за шкалою оцінювання непрацездатності Шихана (SDS), за якою пацієнти оцінюють свої функціональні порушення з погляду праці/навчання, соціального життя, сімейного життя/домашніх обов’язків (Fehnel et al., 2013; Sheehan et al., 1996).

Сума за трьома пунктами SDS дає загальний бал (можливий діапазон 0–30 балів), причому вищі показники свідчать про гірше функціонування пацієнта. Когнітивне функціонування визначали за допомогою комбінованого тесту заміни цифрових символів (DSST; 90-хвилинний період тестування), що дає ­змогу оцінити навички когнітивної обробки, ­зокрема увагу, швидкість оброблення та виконавчі функції (Wechsler, 1997). Оцінку за DSST розраховували як кількість правильних символів (можливий діапазон 0–133 балів), вищі бали вказу­вали на кращі когнітивні показники.

Оцінка безпеки та переносимості

Побічні явища під час лікування реєстрували на підставі опитувань (наприклад, відповідей на питання «Як ви почуваєтесь?»), спостережень або спонтанних повідомлень пацієнтів; після припинення лікування — за допомогою 43-пунктового ­опитувальника, що виявляє ознаки ­синдрому відміни (DESS) — збуд­жен­ня, ­безсоння, ­втоми, ­запаморочення — після припинення терапії антидепресантами через непереносимість або після ­завершення ­курсу лікування (Rosenbaum etal., 1998).

Тобто подію вважали такою, що може ­призвести до припинення лікування, та оцінювали як 1 бал, якщо про неї повідомлялося вперше або якщо її ­прояв ­погіршувався. Загальний бал за DESS ­розраховували як загальну кількість побічних явищ.

Статистичний аналіз

Вибірка для аналізу ефективності охоплювала всіх ­пацієнтів, які відповідали критеріям включення до дослід­жен­­ня, отримали принаймні одну дозу вортіоксетину та мали щонайменше одну дійсну оцінку за ODQ після вихідного рівня; вибірка для аналізу ­безпеки — усіх осіб, які отримали хоча б одну дозу вортіоксетину.

Первинну кінцеву точку, що дає змогу оцінити ­середню зміну загального показника за ODQ порівняно з вихідним рівнем до 8-го тижня, аналізували за допомогою змішаної моделі для повторних вимірювань (MMRM). Вона уміщує місце проведення ­дослід­жен­ня та тиждень як фіксовані ефекти, вихідний показник — як безперервний коваріативний результат та оцінку взаємо­дії вихідного показника з його щотижневими змінами на підставі всіх наявних спостережень.

Оскільки домен «антидепресант як причина» ставить конкретне запитання про роль препарату щодо стану емоційного зниження реагування та сприйняття, аналіз проводили з/без урахування балів для цього домену щодо загального показника за ODQ. Вказано стандартні помилки та значення p за тестами, що дає змогу ­визначити, чи відрізняються оцінені зміни порівняно з вихідним рівнем від нуля. Таку саму методологію використано для всіх інших безперервних кінцевих точок, за винятком показ­ників за CGI-I, для яких аналіз базувався на абсо­лютній вели­чині та з урахуванням вихідного бала за CGI-S у ­моделі MMRM.

Категоріальні кінцеві точки:

• відповідь на стандартизоване скринінгове питання щодо емоційного зниження реагування та ­сприйняття на 8-му тижні (так/ні);
• ефект терапії (зменшення загального бала за MADRS на ≥ 50 %);
• ремісія (загальний бал за MADRS ≤ 10).

Проведено часткові аналізи кореляції та опосередкування для дослід­жен­ня зв’язку між зміною загального бала за ODQ, MEI та SDS. Загальні показники за DESS та дані щодо несприятливих явищ зведено за допомогою описової статистики. Аналізи дослідники здійснювали з використанням статистичного програмного забезпечення SAS (версія 9.4).

Результати дослід­жен­ня

Зі 151 пацієнта проліковано 150, середній вік яких 47 ± 12 років; 105 осіб (70,0 %) жіночої статі, із них 131 (87,3 %) закінчив лікування; дані 143 (95,3 %) включено до ­аналізів. Відомо, що 19 пацієнтів ­припинили досліджен­­­ня; із них шестеро (4,0 %) через ­несприятливі ­явища та двоє (1,3 %) через брак ефективності. ­Середній ­загальний показник за MADRS на вихідному рівні ­становив 25,5 ± 1,7 бала, а за ODQ — 89,4 ± 15,1 бала.

На початку дослід­жен­ня більшість пацієнтів (82,0 %) перейшла на терапію вортіоксетином із СІЗЗС, найчастіше есциталопраму; 18,0 % — із застосуванням ­СІЗЗСН, переважно венлафаксину. На 1-му тижні у 38 пацієнтів збільшили дозування з 10 до 20 мг/добу.

Під час наступного запланованого візиту (4-й тиждень) із цих 38 пацієнтів двоє припинили участь, 33 лікувалися препаратом у підтримувальній дозі 20 мг/добу, а трьом дозу зменшили до 10 мг/добу; надалі ­дозування збільшували з 10 до 20 мг/добу ще 38 пацієнтам.

На 8-му тижні майже половина пацієнтів (51,4 %) отри­мували вортіоксетин (20 мг/добу), а середня доза становила 15,3 мг/добу.

Клінічна оцінка емоційного зниження реагування та сприйняття

На 8-му тижні середня зміна загального бала за ODQ порівняно з вихідним рівнем становила -29,8 ± 1,9; p< 0,0001; значущі зміни були помітні з 1-го тижня за всіма субдоменами ODQ, а на 8-му тижні вони коливалися від -7,8 ± 0,6; p < 0,0001 (послаблення позитивних емоцій) до -4,7 ± 0,5; p < 0,0001 (емоційна відстороненість).

Оцінка за доменом «терапія антидепресантом як причина стану емоційного зниження» становила -5,1 ± 0,5 бала; без урахування бала за підшкалою для цього домену різниця між загальною оцінкою в первинному аналізі та показником на 8-му тижні дорівнювала -24,7 ± 1,6 бала.

На 8-му тижні 50 % усіх пацієнтів не повідомили про емоційне зниження реагування та сприйняття, відповідаючи на стандартизоване скринінгове питання «золотого стандарту». Значущу зміну показника ангедонії за MADRS фіксували з 1-го тижня (-2,2; p < 0,0001), який збільшувався до 4-го (-5,9; p < 0,0001) і 8-го тижнів (-8,9; p < 0,0001).

Інші клінічні оцінки

Поліпшення мотивації та енергії, оцінені за MEI, були значущими для всіх субдоменів із 4-го тижня лікування. Так, підвищення оцінки когнітивних показників за результатами тесту DSST спостерігали на 1-му ­тижні (4,3 бала; p< 0,0001) і збільшилося до 8-го (7,8 бала; p < 0,0001).

Значуще поліпшення загального функціонування порівняно з вихідним рівнем до 8-го тижня, оцінене за SDS, фіксували у пацієнтів як для загального бала, так і для окремих підпунктів, і було найпомітнішим щодо праці/навчання.

Так, зникнення симптомів ­депресії, ­оцінене за загальним балом MADRS, значно поліпшувалося з 1-го (-3,3; p < 0,0001) до 8-го тижнів (-13,8; p < 0,0001). ­Показники частоти відповіді та ремісії за MADRS на 8-му тижні стано­вили 61,8 і 46,6 % відповідно.

Повторення первинного аналізу з додатковою корекцією для вихідного рівня та зміною загального бала за MADRS порівняно з вихідним рівнем продемонструвало, що лише 23 % від повної зміни до 8-го тижня загального бала за ODQ можна пояснити зміною бала за MADRS.

Частковий аналіз кореляції та опосередкування

Згідно з даними часткового кореляційного аналізу, зміни порівняно з вихідним рівнем до 8-го тижня загальних балів за ODQ та SDS потужно та позитивно корелювали (r = 0,699; p < 0,0001). Крім того, зміна показника за ODQ негативно корелювала зі зміною загального бала за MEI (r = -0,778; p < 0,0001), тобто зменшення емоційного ­зниження реагування та сприйняття асоціювалося з кращими результатами щодо функціонування, енергії та мотивації. Після коригування щодо поліпшення загального бала за MADRS ці асоціації все ще були помірної сили та високозначущими, зі значеннями часткового r 0,438 (між змінами балів за ODQ та SDS; p < 0,0001) та -0,532 (між ­змінами балів за ODQ та MEI; p < 0,0001).

Відповідно до аналізу опосередкування, 63,4 % ­зміни загального бала за SDS пояснюється зміною ­загального бала за ODQ і є прямим ефектом поліпшення бала за ODQ після переходу на вортіоксетин, що не можна пояснити зменшенням симптомів депресії (за MADRS), на яке припадає 36,6 % впливу на загальний бал за SDS.

Безпека та переносимість

Загалом 71 пацієнт (47,3 %) повідомив про ­виникнення несприятливих явищ, зумовлених терапією, найпоширенішими з яких (повідомляли > 5 %) були нудота, головний біль, запаморочення, блювання та діарея; одна пацієнтка розповіла про завмирання вагітності. Під час дослід­жен­ня жоден пацієнт не помер; шестеро ­припинили дослід­жен­ня через несприятливі ефекти (блювання, нудоту та діарею). Середні загальні показники за DESS становили 1,9 ± 3,8 бала на вихідному рівні та 2,2 ± 4,2 бала на 1-му тижні лікування.

Обговорення

У рамках дослід­жен­ня пацієнти з ВДР, які не досягли адекватного лікування симптомів депресії та мали емоційне зниження реагування та сприйняття після терапії СІЗЗС або СІЗЗСН, повідомляли про значуще зменшення зниження емоцій, поліпшення функціонального статусу, мотивації та енергії, когнітивного ­функціонування та зменшення проявів депресії після восьми тижнів лікування вортіоксетином у дозуванні 10–20 мг/добу.

Наприкінці дослід­жен­ня 50 % пацієнтів не ­відчували емоційного зниження реагування та сприйняття (на початку дослід­жен­ня 100 %), і майже половина пацієнтів перебували в стадії ремісії. Позитивний вплив на емоційне зниження реагування та сприйняття ­фіксували вже за тиждень лікування. Дані аналізу опосередкування засвідчили, що ефект зменшення емоційного зниження реагування та сприйняття на функціональний ­результат на 64 % визначався прямою дією, а не опосередкованою завдяки зменшенню ознак депресії. Підвищення ­емоційного реагування та сприйняття за лікування вортіоксетином потужно й значуще корелювало з ­поліпшенням мотивації та енергії, а також функціонального статусу.

Пацієнти з емоційним зниженням реагування та сприйняття дуже часто відчувають ангедонію, але їхній стан не обмежується задоволенням і включає інші, зокрема негативні переживання, сприйняття яких посилюється, а не слабшає. Цим пояснюється те, що деякі антидепресанти, наприклад СІЗЗС, мають сприятливий вплив на показники ангедонії під час великого депресивного епізоду, але водночас можуть спричинити стан емоційного зниження реагування та сприйняття (Goodwin etal., 2017; Cao etal., 2019b).

Дійсно, багато антидепресантів здатні зменшити неможливість відчувати задоволення та знизити інтенсивність негативних переживань (Nutt etal., 2007). Хоча ті самі антидепресанти можуть призвести до зниження емоційного реагування та сприйняття, оскільки вони зменшують здатність відчувати фізіологічні негативні емоції (плакати, сумувати, коли трапляється щось ­погане), і водночас вони «стабілізують» позитивні ­емоції, згладжуючи їхню інтен­сивність до діапазону, який є кращим ніж той, що спостерігається під час депресії, але не відповідає нормі. Отже, у таких пацієнтів може зменшитися ангедонія, тобто їх більше не дошкулятимуть надмірні негативні переживання або неможливість ­відчувати задоволення, але вони мають емоційне зниження сприйняття, наприклад у власній творчості, здатності насолоджуватися і бути до чогось залученими, а також ­реагувати на життєві ­події.

Механізм, за допомогою якого вортіоксетин ефективний у дорослих із ВДР, які мають емоційне ­зниження реагування та сприйняття, до кінця не вивчений. ­Здатність препарату ­поліпшувати загальні когнітивні функції та зменшувати ознаки ­ангедонії дає підстави для ­гіпотези щодо переваг, які спостерігали в цьому дослід­жен­ні, ­опосередковуються ­модуляцією когнітивного конт­ролю, а ­також, ­можливо, системою винагород (Cao etal., 2019a; Christensen etal., 2020).

Вортіоксетин має нижчий рівень зв’язування з транс­портером серотоніну (SERT), ніж СІЗЗС (наприклад, 80 % за дозування 20 мг проти 95 % за дозування 20 мг есциталопраму) (Areberg etal., 2012; Meyer etal., 2004; Sanchez etal., 2015). Ба більше, «нисхідний ефект» застосування вортіо­ксетину на дофамін може сприяти потенційному зменшенню рівня емоційного зниження сприйняття і, можливо, опосередковуватися модулювальним ­впливом вортіо­ксетину на зв’язування глутамату й ГАМК із 5-НТ-­рецепторами нейронів префронтальної кори та гіпокампа (ElMansari etal., 2010; Komlósi etal., 2012; West and Weiss, 2011). На думку авторів, результати дослід­жен­ня представляють нові дані щодо клінічної цінності вортіоксетину. У клінічних дослід­жен­нях за участю пацієнтів із ВДР уже було продемонстровано клінічно значущий вплив вортіоксетину на симптоми депресії, зокрема фізичні та когнітивні (Christensen etal., 2018a; Kelliny etal., 2015; McIntyre etal., 2016). Також доведено, що лікування вортіоксетином ­сприяє поліпшенню функціонального статусу та ­якості життя, зумовленого здоров’ям, як у ­коротко-, так і в довгостроковій перспективі (Chokka etal., 2019; Christensen etal., 2018b; Florea etal., 2015, 2017; Jacobson etal., 2020).

Згадані переваги застосування вортіоксетину також підтверджено в дослід­жен­нях клінічно значущих субпопуляцій пацієнтів із ВДР, зокрема тих, хто зазнав психо­травм у дитинстві; пацієнтів із недостатньою відповіддю на лікування СІЗЗС/СІЗЗСН; працюючих осіб із ВДР; пацієнтів літнього віку; осіб із ВДР та високим рівнем тривоги (Baldwin etal., 2016b; Christensen etal., 2020; Katona etal., 2012; McIntyre etal., 2017; Montgomery etal., 2014). Результати дослід­жен­ня ­продемонстрували сприятливий профіль безпеки та переносимості ­вортіоксетину, який фіксували у попередніх дослід­жен­нях (Baldwin etal., 2016a). Це перше дослід­жен­ня ­оцінювання переносимості вортіоксетину в контексті прямого переходу від попереднього лікування СІЗЗС/СІЗЗСН за допомогою спеціальної шкали DESS, яке не засвідчило ­клінічно значущих змін щодо ознак та симптомів після ­переведення на терапію вортіоксетином.

Як наголошують автори, уперше оцінено ефективність вортіоксетину щодо емоційного зниження реагування та сприйняття. Терапія препаратом сприяла значущому зменшенню ознак стану емоційного зниження та ­повному його зникненню майже у половини пацієнтів із ВДР із частковою відповіддю на лікування СІЗЗС/СІЗЗСН. Це свідчить про ­подвійну користь зменшення ознак як депресії, так і емоційного зниження реагування та сприйняття в разі переведення таких пацієнтів на лікування вортіоксетином. Клінічний інтерес матимуть подальші дослід­жен­ня щодо ­оцінювання того, чи зменшує перехід на терапію вортіо­ксетином емоційне зниження ­реагування та сприйняття у пацієнтів із ­депресією, стан яких стабілі­зовано завдяки лікуванню іншими анти­депресантами.

Висновки

Автори зазначають, що в представленому ­дослід­жен­ні пацієнти з ВДР і частковою відповіддю на лікування ­СІЗЗС/СІЗЗСН та зі зниженням емоційного відчуття та реагування демонстрували значуще поліпшення ­стану за переходу на лікування вортіоксетином (10–20 мг/добу). На 8-му тижні 50 % повідомили про відсутність емоційного зниження реагування та сприйняття, і майже половина пацієнтів перебували в стадії ремісії щодо основних симптомів депресії. Суттєві поліпшення фіксували за ­всіма ­іншими кінцевими точками ­дослід­жен­ня, які оцінювали мотивацію та енергію, симптоми депресії, функціональний статус та когнітивні симптоми. Зниження рівня вираженості емоційного зниження реагування та сприйняття було пов’язане з вищими функціональними ­результатами незалежно від зменшення симптомів ­депресії. Терапія вортіоксетином добре пере­носилася.

Підготувала Наталія Купко