Нове в епілептології

Шановні колеги, до вашої уваги ­представлено огляд статті M. Ibdali etal. «Cerebellar Degeneration inEpilepsy: A Systematic Review», ­опублікова­­­ної в журналі International journal ofEnviron­mental Research and public health (2021 Jan; 18 (2): 473). У світі, за статистич­ними даними, близько 50 млн осіб стражда­ють на епілепсію (WHO, 2019; NICE, 2019). Цій хворобі притаманні рецидивні й неспровоковані напади (Stafstrom and Carmant, 2015). До розвитку вказаної пато­логії призводять структурні, ­генетичні, інфек­ційні, метаболічні, імунні, а також невідомі наразі чинники (Fisher etal., 2017). Значна частка того, що нині відомо про мозочок, як правило, асоціюється з вивченням наслідків його ураження (Squire, 2013). Класичні симптоми дисфункції мозочка охоплюють широ­­­кий спектр клінічних ознак, серед яких найпоширенішою є атаксія (поєднання нерозбірливого мовлення, порушення координації рухів кінцівок і нестабільність ходи) (van Gaalen etal., 2014). Упродовж останніх трьох десяти­літь спостерігається зрушення щодо ­розуміння функції та значення мозочка в розвитку різних неврологічних станів (Buckner, 2013). Як вважають вчені, мозочок пов’язаний із модуляцією різних когнітивних функцій, зокрема сприйняття, мовлення, пам’яті та емоцій (Strick etal., 2010; D’Angelo and Casali, 2012).

Дегенерація мозочка означає хронічну й незворотну втрату структури та функцій його нейронів, де найчутливішими є клітини Пуркін’є (NIH, 2019). Причини дегенерації мозочка можна розділити на дві категорії: набуті та генетичні (Khemani, 2013). Набута дегенерація мозочка пов’язана з ендоген­ними або екзогенними негенетичними причинами (Sarva and Shanker, 2014). Серед них: зловживання алкоголем (Oscar-Berman and Marinkovic, 2003); інфекції центральної нервової системи (ЦНС) (Nussinovitch etal., 2003); аутоімунні порушення, первинні або метастатичні пухлини (Darnell and Posner, 2003) та ін. Нейровізуалізаційні досліджен­ня, як-от магнітно-резонансна томо­графія (МРТ) і методи ядерної ­медицини, зокрема однофотонна емісійна комп’ю­терна томографія (ОФЕКТ) і позитронна емісійна томографія, забезпечують структурну та функціональну оцінку атрофії мозочка (Poretti and Boltshauser, 2015).

Дегенерація мозочка пов’язана з епілепсією (Marcian etal., 2016). V. Marcian etal. (2016) припустили, що дегенерація мозочка може бути спричинена ураженням клітин унаслідок судомної активності, застосуванням протиепілептичних препаратів (ПЕП), аноксико-ішемічним пошкодженням внаслідок судом або церебральної геміатрофії мозочка (Ney etal., 1994; Specht etal.,1997; Crooks etal., 2000). У деяких пацієнтів з епілепсією атаксія різного ступеня тяжкості розвивалася внаслідок структур­ного ураження мозочка. В інших епілепсія і дегенерація мозочка були частиною іншого захворювання (наприклад, мітохондріальної хвороби). Здебільшого атаксія може бути прямим результатом загибелі клітин через судомну активність або побічні ефекти певних ПЕП. Науковці також вважають, що пошкод­жен­ня мозочка може призводити до розгальмовування мозкової епілептичної активності. За даними досліджен­ня на тваринах, стимуляція мозочка спричиняє пригнічення пароксимальних епілептичних хвиль у головному мозку. Яквідомо, повна абляція мозочка призводила до безперервної гіперсинхронної активності у щурів (Dow etal., 1962). Дані досліджень, що пов’язують радіологічні докази дисфункції мозочка з його клінічною атаксією у пацієнтів з епілепсією, також обмежені. Тож досі постає питання: чи є атрофія мозочка, що зумовлює втрату його гальмівного впливу на цереб­ральну епілептичну активність, причиною прогре­сування захворювання або ж його наслідком?

M. Ibdali etal. мали на меті здійснитисистематичний огляд поточної літератури для встановлення поширеності дегенерації мозочка у пацієнтів з епілеп­­сією завдяки виявленню клінічних, нейро­візуалізаційних і невропатологічних характеристик та їхнього зв’язку з епілепсією.

Системний пошук публікацій у базі даних PubMed відбувався з 27 квітня до 11 липня 2019 року, під час якого використовували два словосполучення: «дегенерація мозочка АБО атрофія мозочка АБО мозочкова атаксія АБО дисфункція мозочка» та «епілепсія» (без обме­ження за датою). Дослід­жен­ня англійською мовою відбирали для огляду за критеріями: пацієнти з епілепсією (без включення біологічних моделей); згадка про дегенерацію мозочка у зв’язку з епілепсією та/або ПЕП, повідомлення про клінічні та/або нейровізуалізаційні та/або патологічні дані дегенерації мозочка. Було виключено дослід­жен­ня за участю дітей, описи поодиноких випадків, енцефалопатії, епілептичного статусу, пост­інсультної епілепсії, асоціації атаксії з ­алкоголем, аутоімунним або мітохонд­ріальним захворюванням, а також дослід­жен­ня, у яких група пацієнтів згадувалась у декількох звітах. Дані аналізували у хронологічно якісний спосіб, а не за допомогою кількісного методу або метааналізу. Завдяки остаточному пошуку PubMed виявлено 1 тис. 787 статей, із яких 50 досліджень відповідали встановленим критеріям. Наприклад, за об’єднаними даними 36 досліджень, у яких загалом брали участь 2 тис. 065 пацієнтів, повідомляли про поширеність епілепсії, охарактеризованої як фокусна (90,3 %), генералізована (6,5 %) або некла­сифікована (3,2 %). Переважно це були пацієнти зі скроневою епілепсією (n= 1 503); це може бути пов’язано з тим, що в 21 з проаналізованих досліджень вивчали виключно пацієнтів із таким типом епілепсії. Упродовж багатьох років фенітоїн вважали одним із засобів першої лінії при декількох синдромах епілепсії (Keppel Hesselink and Kopsky, 2017).

G. Hagemann etal. (2002) припускають, що ураження мозочка є прямим наслідком тривалих судом і/або приймання ПЕП. Як відомо, найпопулярнішими з використовуваних ПЕП були: фенітоїн (44 %), фенобарбітал (15,5 %), карбамазепін (14,3 %) і вальпроат натрію (8,2 %). У 23 дослід­жен­нях зазначено спосіб застосування ПЕП: моно­терапія (n = 430) або полі­терапія (n = 804). Проте бракує досліджень, у яких повідомляли про тривалість лікування ПЕП, що може виявитися доволі важливим у разі визначення чинників, які призводять до дегенерації мозочка.

З огляду на добре відомі побічні ефекти фенітоїну, було проведено лише дев’ять досліджень, у яких детально описано тривалість лікування цим препаратом, із сукупною середньою тривалістю 9,3 року (віковий діапазон від 0,8 до 67 років) (Gaitatzis and Sander, 2013). Наприклад, у 29 досліджен­нях (n = 1 303) повідомляли про конт­роль нападів у пацієнтів з епілеп­­сією; із них у восьми досліджен­нях зазначено, що 11,2 % осіб добре реагу­вали на терапію (n = 147), а в одному випадку 2,1 % пацієнтів мали схильність до ремітивного пере­­бігу (n = 28). Так, за даними 25 досліджень, 86,5 % (n = 1 128) пацієнтів були фармакорезистентними до лікування. У 14 публікаціях (n = 788) представлено результати клінічних досліджень щодо дисфункції мозочка. Хоча кількісні дані можливо було екстраполювати тільки з 13 досліджень, оскільки в деяких із них просто зазначено результати спостереження за клінічними ознаками (атаксія, атаксія з порушенням ходи чи з порушен­ням функцій кінцівок, тремор або ністагм), але не наведено дані статистики. Крім того, у трьох інших дослід­жен­нях автори повідомляли про наявність атаксії, але представили цифри щодо інших клінічних ознак (Nakazawa and Ohkawa, 1980; Benvenuti etal., 1992; Specht etal., 1994). Тож загальна ­поширеність клінічних ознак дисфункції мозочка за даними 13 досліджень (n = 657) становить 264 (40 %). Зокрема, у дев’ятьох досліджен­нях йшлося про «атаксію» у 156 (24 %) пацієнтів. Переважно дослідники зосереджувалися на вивченні випадків атрофії мозочка у пацієнтів з епілепсією. Наприклад, із них атаксійну ходу виявили в 10 %, атаксію кінцівок — у 4 %, а комбінацію атаксії ходи й атаксії кінцівок, описану як клінічну ознаку разом, у 14 пацієнтів (2 %).

Ністагм як найпоширенішу клінічну ознаку із частотою 10,3 % (n= 81) виявлено у 10 дослід­жен­нях, тоді як частота тремору становила лише 3,4 % (Iivanainen etal., 1977; Nakazawa and Ohkawa, 1980; Benvenuti etal., 1992; Luef etal., 1994, 1996; Specht etal., 1994, 1997; Misra etal., 1997; Recio etal., 2007; Shanmugarajah etal., 2018). Ці ознаки описано в двох дослід­жен­нях у 23 і 22 пацієнтів відповідно, і в обох випадках вони пов’язані з інтоксикацією карбамазепіном (Specht etal., 1994, 1997).

Про периферичну нейропатію (у 15 пацієнтів) йшлося лише в одній статті (Naka­­zawa and Ohkawa, 1980). Наприклад, із 264 пацієнтів із клінічними ознаками дис­функ­ції мозочка у 86,7 % його атрофію виявлено завдяки методам нейровізуалізації: об’ємній МРТ (n= 67); магнітно-­резонансній спектроскопії (n= 8); комп’ютерній томографії КТ (n= 28); ОФЕКТ (n= 4); ПЕТ (n= 122). Крім того, 129 осіб мали атрофію черв’яка мозочка, а 37 — атрофію всього мозку.

Із 13 досліджень (788 пацієнтів з епілепсією) лише в дев’яти вказано класи­фікацію епілепсії (у 374 осіб) (Specht etal., 1994, 1997; Specht, May etal., 1997; Iivanainen etal., 1977; Jibiki etal., 1993; Luef etal., 1994, 1996; Recio etal., 2007; Shanmugarajah, 2018). У цій групі частота скроневої епілепсії сягала 38,5 %, вогнищевої неуточненої — 34,5 %, із вторин­ною генералізацією — 2,7 %. Частота генералізованої епілепсії становила 14,7 %, а епілепсії невідомого поход­жен­ня — 17,6 %. Ці пацієнти час­тіше застосовували політерапію (n= 453; 69,5 %), аніж монотерапію (n= 199; 30,5 %). Переважно використовували в цій групі фенітоїн (n= 555; 41,5 %), фено­барбітал (n= 214; 16 %) і карбамазепін (n= 133; 10 %).

Детальні результати нейровізуалізації мозочка описано у 43 дослід­жен­нях (n = 2 451). Кращим методом візуалізації стала саме об’ємна МРТ — у 52 % дослід­жен­нях використовували саме цей метод. У 16 % випробувань послуговувалися морфометрією на підставі об’єму; у 10 % — КТ; у 6 % — ОФЕКТ; у 4 % — дифузійно-тензорною візуалізацією; у 4 % — ПЕТ; у 2 % — магнітно-резонансною спектроскопією; у 2 % — морфометрією на підставі деформацій. Однак через відмінності у звітах щодо отриманих результатів у різних досліджен­нях лише 19 представили кількісні дані. Зокрема, у 21 дослід­жен­ні йшлося про атрофію мозку переважно в ділянках білої речовини. Дані шести досліджень (n = 349; 21,2 %) свідчили про атрофію всього мозку (Crooks etal., 2000; Iivanainen etal., 1977; Botez etal., 1988; Benvenuti etal., 1992; Specht etal., 1994; Blum etal., 1998). Атрофію гіпокампа виявили в 15 дослід­жен­нях (n = 1026), до 12 з яких увійшли пацієнти зі скроневою епілепсією. Кількісні дані, взяті з восьми досліджень (n = 597) продемонстрували, що 77,5 % — це пацієнти зі скроневою епілепсією, і у 45 % (n = 269) із них була атрофія гіпокампа (Crooks etal., 2000; Liu etal., 2005; Recio etal., 2007; Keller etal., 2002; Szabo etal., 2006; Bilevicius etal., 2010; Alvim etal., 2016; Marcian etal., 2018).

За даними попередніх досліджень, генералізоване зниження об’єму сірої речовини виявлено у позагіпокампальних ділянках, зокрема таламус і лімбічні структури, а також у зоні мозочка (Tellez-Zenteno and Hernandez-Ronquillo, 2012; Bonilha etal., 2010). Втрата сірої речовини була найвиразнішою в іпсілатеральних відносно епілептогенного вогнища ділян­ках. Тобто зменшення лівої півкулі мозочка фіксували у пацієнтів із лівобічною скроневою епілепсією; в осіб із правобічною скроневою епілеп­­сією — двобічне зменшення мозочка (Keller etal., 2002; 2004). Однак в інших дослід­жен­нях було встановлено двобічне зниження об’єму сірої речовини в мозочках у пацієнтів із лівобічною скроневою епілепсією і склерозом гіпокампа (Szabo etal., 2006; Alhusaini etal., 2012).

Тоді як T. O. Oyegbile etal. (2011) не виявили у пацієнтів із різною локалізацією скроневої епілепсії суттєвої різниці щодо загального об’єму тканини мозочка (як сірої, так і білої речовини). Зокрема, серед 1 тис. 169 хворих на фокальну епілепсію страждали 85,5 %, на гене­ралізовану — 10,1 % (n= 119), на некла­сифіковану — 4,3 % (n= 51). Серед 999 пацієнтів із фокальною епілепсією 74,6 % мали скроневу епілепсію. Згідно з отриманими даними здається ймовір­­­ним, що атрофія всього мозку певною мірою пов’язана саме з фокальною епілепсією. Більшість таких пацієнтів мали поганий конт­роль нападів — 85,1 % (n = 606). Політерапію як метод лікування застосовували 383 пацієнтів порівняно з 220, що отримували монотерапію. Найпоширенішими ПЕП у цій групі були: фенітоїн 34 % (n= 274), карбамазепін 22,5 % (n= 181), фенобарбітал 11,2 % (n= 90) та барбітурати 6,6 % (n= 53).

Загальна поширеність атрофії мозочка, за даними нейровізуалізації, сягала 37,5 % (n = 337), а в 62,4 % (n = 561) пацієнтів не виявлено нейро­візуалізаційних ознак атрофії мозочка. Дослідники здебільшого фіксували значну втрату об’єму мозочка. На підставі даних низки досліджень можливо припустити лінійну залежність між тривалістю епілепсії та втратою об’єму мозочка, тобто об’єм мозочка зменшувався в міру збільшення тривалості епілепсії (Specht etal.,1997; Liu etal., 2005; Botez etal., 1988; Sandok etal., 2000; Keller etal., 2002; De Marcos etal., 2003; Bonilha etal., 2004; Hermann etal., 2005; McDonald etal., 2008; Oyegbile etal., 2011; Hellwig etal., 2013). Проте в шести дослід­жен­нях не виявили такого зв’язку (Luef, 1994, 1996; Bekkelund etal., 1996; Bohnen etal., 1998; Hagemann etal., 2002; Park etal., 2015). Втрата об’єму мозочка переважно обмежувалася сірою речовиною. Деякі дані дослід­жень підтвердили, що відхилення від норми варіюють у різних півкулях мозочка. Хоча, за даними п’ятьох досліджень, двобічне зменшення об’єму сірої речовини не залежало від класифікації епілепсії (Bilevicius etal., 2010; Oyegbile etal., 2011; Alhusaini etal., 2012; Alvim etal., 2016; Marcian etal., 2018).

S. S. Keller etal. (2002 і 2004) повідомили, що пацієнти із правобічною скроневою епілепсією мають двобічну атрофію сірої речовини порівняно з пацієнтами з лівобічною скроневою епілепсією, у яких виявлено іпсілатеральне зменшення сірої речовини за допомогою методів морфометрії на основі об’єму. За цією методикою F. Rie­derer etal. (2008) ідентифікували двобічне зменшення сірої речовини у пацієнтів із лівобічною скроневою епілепсією.

M. K. Alvim etal. (2016) здійснювали спостереження за 35 пацієнтами, у яких період конт­ролю нападів становив від 2 до 11 років, і виявили дифузне зменшення об’єму сірої речовини в осіб зі скроневою епілепсією, попри тривалу відсутність судом. Із 43 досліджень нейро­візуалізації у п’яти використовували два різні методи нейровізуалізації (Crooks etal., 2000; Shanmugarajah etal., 2018; Bohnen etal., 1998; Bonilha etal., 2010; Scanlon etal., 2011). Важко встановити, чи обстежували пацієнтів за однією методикою, або це були випадки діагностування кількома спосо­­бами. У восьми досліджен­­нях встановлено атрофію черв’яка мозочка (Specht etal.,1997; Botez etal., 1988; Luef etal., 1994; Specht, May etal., 1997; Shanmugarajah etal., 2018; Ballenger 3rd etal., 1982; Hagemann etal., 2002; Bonilha etal., 2010). Дані шести досліджень за участю 353 пацієнтів продемонстрували сукупну поширеність атрофії черв’яка у 42 % (n= 148). Натомість T. O. Oyegbile etal. (2011) та V. Marcian etal. (2018) виявили зворотний зв’язок між півкулями мозочка та черв’яком: чим суттєвіше зменшувався об’єм сірої речовини в півкулі мозочка, тим більшим ставав об’єм сірої речовини в перед­­ній частці черв’яка. Цей ефект був виразніший у пацієнтів зі скроневою епілеп­­сією, які також страждали на склероз гіпокампа. У шести дослід­жен­нях (загалом 125 осіб) йшлося про патологію мозочка. Зокрема, у чоти­рьох із них застосовували аутопсію (Crooks etal., 2000; Shields etal., 2002; Rambeck etal., 1992; Robertson etal., 1979), в одному — тільки біопсію (Salcman etal., 1978), ще в одному — аутопсію та біо­­псію головного мозку (Robertson etal., 1979). Про конт­роль над нападами зазначено тільки в трьох дослід­жен­нях (Salcman etal., 1978; Shields etal., 2002; Robertson etal., 1979); 78 пацієнтів (62,4 %) мали резистентність до фармакологічного лікування. Найчастіше використовуваними препаратами були фенітоїн 30,3 % (n = 41), фенобарбітал 23,7 % (n = 32) і карбамазепін 16,3 % (n = 22). Результатів класифікації епілепсії в цих дослід­жен­нях не наведено. Дегенерацію мозочка описано в п’яти дослід­жен­нях патології, які деталізували комбіновану поширеність дегенерації мозочка у 60,4 % пацієнтів із застосуванням розтину та біопсії (Crooks etal., 2000; Salcman etal., 1978; Rajjoub etal., 1976; Shields etal., 2002; Robertson etal., 1979). Фіксували дегенерацію мозочка через значну втрату клітин Пуркін’є і значну атрофію. R. Crooks etal. (2000) виявили, що втрата клітин Пуркін’є була вищою зі збільшенням тривалості судом, хоча важко розрізнити тривалість судом та вікові ефекти. У цих дослід­жен­нях зафіксовано високу частку раптової несподіваної смерті при епілепсії (SUDEP) — у 87 пацієнтів (69,6 %) (Crooks etal., 2000; Shields etal., 2002; Rambeck etal., 1992; Robertson etal., 1979). Водночас 25 смертей були пов’язані з такими хронічними хворобами, як кардіореспіраторна недостатність та ішемічна хвороба серця (Crooks etal., 2000; Rambeck etal., 1992). Зокрема, один пацієнт вчинив самогубство (Ro­bertson etal., 1979).

L. B. Shield etal. (2002) проводили нейро­патологічні дослід­жен­ня мозкової тканини пацієнтів, померлих внаслідок SUDEP, порівнюючи їх із матеріалом здорових осіб у конт­рольній групі. Вчені виявили, що за значної частки випадків SUDEP наявні нейронні кластери, тоді як представники конт­рольної групи мали вищу частку олігодендрогліальних кластерів і гетеротопних нейронів у білій речовині. У цих випадках фіксували як мозочкову, так і церебральну атрофію.

Хоча дегенерація мозочка була очевидною у пацієнтів з епілепсією незалежно від класифікації захворювання, зокрема в осіб зі скроневою епілепсією вона була домінуючою. Скронева епілепсія — це найпоширеніша фармакорезистантна епілепсія у дорослих, яка часто потребує резекційної хірургії ураженої скроневої частки (Caciagli etal., 2017; Janszky etal., 2005). Для вказаної патології характерні судоми з вогнищами в будь-якій ділянці скроневої частки. У разі скроневої епілепсії це лімбічні структури скроневої частки, а точніше, гіпокамп (Tellez-Zenteno and Hernandez-Ronquillo, 2012; Thom, 2014). Склероз гіпокампа є притаманною рисою фармакорезистентної скроневої епілепсії та характеризується загибеллю нейронів, гліозом та атрофією (Sone etal., 2018).

Використовуючи методи дифузійно-тензорної візуалізації та морфометрії на підставі об’єму, L. Bonilha etal. (2010) ідентифікували взаємозв’язок деаферентації гіпокампа та регіонарної атрофії головного мозку в пацієнтів зі скроневою епілепсією. Це роз’єднання волокон гіпокампа може частково відповідати за атрофію сірої речовини в скроневих, базальних ядрах і ділянках мозочка. Проте наявність склерозу гіпокампа не обов’язково означає атрофію мозочка. Іншими словами, виявлено втрата об’єму мозочка навіть за відсутності гіпокампального склерозу (Scanlon etal., 2011; Alhusaini etal., 2012), а тривалий конт­роль нападів не запобігав атрофії мозочка (Alvim etal., 2016). Такі результати свідчать про зростаючу кількість доказів того, що поширення атрофії в головному мозку пацієнтів зі скроневою епілепсією переважно стосується структур мозку, які анатомічно й функціонально пов’язані з гіпо­кампом і мозочком (Bonilha etal., 2010). Однак значна поширеність фармакорезистентних пацієнтів зі скроневою епілепсією з дегенерацією мозочка може демонструвати відсутність рутинної нейро­візуалізації у чутливих до ліків пацієнтів, осіб із генералізованою епілепсією та паці­єнтів без клінічних ознак (Duncan, 2019).

Нині лікування епілепсії зазнало значних змін: від традиційного використання бромі­­дів до сучасної епохи застосування нових препаратів, пристроїв-імплантів, немедика­ментозних методів і хірургічного втручання (Sankaraneni and Lachhwani, 2015). Сьогодні ПЕП залишаються основним методом лікування епілепсії; близько у 50 % пацієнтів напади припиняються завдяки монотерапії (Perucca etal., 2000). В 11 % пацієнтів, які не позбулися припадків завдяки моно­терапії, фіксували зменшення їх кількості в разі використання другого препарату (Kwan and Brodie, 2000). Це підтверджує, що ймовірність відповіді на лікування знижується з кожною невдачею лікування (Moshe etal., 2015; Campos etal., 2018).

Хоча термінами «рефрактерна», «важко­виліковна» і «фармакорезистентна» епілепсія часто послуговуються як взаємозамінними, Міжнародна протиепілептична ліга (ILAE) визначає «лікарсько-стійку епілепсію» як нездатність досягти та підтримувати конт­роль нападів, попри застосування двох ПЕП, які добре переносить пацієнт з погляду побічних ефектів, наприклад моно- або політерапія (Jobst, 2015). Як зазначають дослідники, близько 30–40 % пацієнтів з епілепсією не можуть досягти адекватного конт­ролю нападів, попри використання декількох ПЕП препаратів і різні методи лікування (Laxer etal., 2014). Автори виявили надзвичайно високу поширеність пацієнтів із дегенерацією мозочка, резистентних до медикаментозної терапії (87,2 %). Така картина узгоджується із загальною гіпотезою, що за фармакорезистентної епілепсії відбувається глибше ураження головного мозку, ніж за епілепсії, яка піддається фармакотерапії (Tellez-Zenteno and Hernandez-Ronquillo, 2012; French, 2007). Чинники, що зумовлюють дегенерацію мозочка у фармако­резистентних пацієнтів, не визначено. Також невідомо, чи пов’язаний цей процес із втратою клітин внаслідок судом, або з прямим впливом епілептичного статусу, або ж із використан­ням декількох ПЕП у високих концентраціях.

Пацієнти, які відповідають на лікування ПЕП, теж зазнають дегенерації мозочка. Це означає, що розвиткові дегенерації мозочка при епілепсії можуть сприяти кілька чинників (Bilevicius etal., 2010). Наприклад, E. Bilevicius etal. (2010) виявили, що дегенерація мозочка у пацієнтів із лікарсько-стійкими та ремітивними нападами була глибшою та поширенішою, ніж за епілепсії, конт­рольованій ПЕП. Хоча є дуже мало досліджень, у яких вивчають вплив конт­ролю судом на дегенерацію мозочка.

Як відомо, вибір ефективного ПЕП має вирішальне значення для терапевтичного успіху. Фенітоїн із моменту застосування його для лікування епілепсії (1938) став найширше призначуваним і найкраще дослідженим антиконвульсантом (Magiorkinis etal., 2014). Пригнічуючи поширення розрядів від судом, вказаний препарат діє шляхом блокування напругозалежних натрі­євих кана­­лів. Однак через вузький терапевтичний індекс застосування фенітоїну пов’язане з ризи­­ком гострого передозування і токсичних явищ за його хронічного використання (Craig, 2005). Тож зараз він поступово стає менш популярним. Як зазначають дослідники, тривале приймання фенітоїну може асоціюватися зі значним ризиком дегенерації мозочка та атаксії, зберігаючись тривалий час навіть після його застосування (Buckner, 2013).

Крім того, хронічні ефекти фенітоїну часто важко відрізнити від епілептичних нападів, адже пацієнти з тяжкою епілеп­­сією приймають вищі дозування ліків (Theo­­dore etal., 1987; Hagemann etal., 2002). Попри це, результати дослід­жен­ня підтверджують, що хронічне застосування фенітоїну, незалежно від приймання в межах терапевтич­­ного діапа­­зону чи ні, є важливим чинником дегенерації мозочка. Зважаючи на безліч варіантів ПЕП, було б цікаво порівняти цей процес у пацієнтів, які зазнали впливу фені­тоїну, з тими, хто його не використовував (Ney­ etal., 1994).

Фенітоїн при епілепсії може застосовуватися набагато ширше за будь-який інший ПЕП. Тож зв’язок із дегенерацією мозочка може ­існувати навіть тому, що його частіше використовують. Пропорційно більше пацієнтів, які приймають фенітоїн, хворіють на атаксію, аніж тих, хто застосовує інші ПЕП.

Дані попередніх досліджень демонстру­вали слабкий зв’язок між клінічними ознаками дисфункції мозочка і нейро­візуалізаційними характеристиками атрофії мозочка (Young etal., 1994). Зокрема, дегенерація мозочка з нейровізуалізацією його атрофії підтверджена у 86,7 % пацієнтів з епілепсією. Чи пов’яза­­ний цей процес із токсичною дією ПЕП, фармако­резистентністю епілепсії або полі­терапією як лікувальним підходом, або з поєднанням усіх трьох чинників, залишається неясним. Результати досліджень не виявили зв’язку між атрофією мозочка за даними нейровізуалізації та клінічними доказами атаксії. P. D. Shanmugarajah etal. (2018) фіксували значно менші об’єми мозочка у пацієнтів з атаксією, пов’язаною з фені­тоїном, порівняно з особами без атаксії, які приймали фені­­тоїн. Відповідно можна зробити припущення про наявність можливого порогу, за якого атрофія мозочка може клінічно проявлятися у вигляді мозочкових симптомів. Деякі дослід­жен­ня постулюють, що атаксія є прямим наслідком атрофії мозочка, хоча в інших не виявлено зв’язку між наявністю чи відсутністю атрофії мозочка з клінічними ознаками атаксії або тяжкістю симптомів (Hermann etal., 2004, 2005; Benvenuti etal., 1992; Luef etal., 1994, 1996). Здебільшого вчені пов’язували атаксію з атро­фією ­мозочка. Щодо периферичної нейропатії нині маємо дещо обмежену кількість повідом­лень, тому жодних висновків наразі зробити неможливо.

Підсумовуючи, автори наголошують на тому, що у пацієнтів з епілепсією пере­важає деге­нерація мозочка. Огляд допоміг визначити три предиктори дегенерації мозочка. Так, пацієнти зі скроневою та з фармакорезистентною епілеп­сіями, а також ті, хто отримував постійне лікування фенітоїном, мали найбільшу схильність до дегенерації мозочка. Через брак даних про клінічні симптоми невідомо, чи є атрофія мозочка чинником, який призводить до атаксії мозочка у пацієн­­тів з епілепсією. Отже, надалі є потреба в проведенні проспективних досліджень для підтверд­жен­ня пов’язаних із дегенерацією мозочка гіпотез, висунутих у цьому огляді, і з’ясування патогенних механізмів, що призводять до мозочкового інсульту.