COVID‑19 і синдром Гієна–Барре: можливі механізми взаємозв’язку

Спалах коронавірусної інфекції 2019 (COVID-19), збудником якої є вірус SARS-CoV-2, розпочався наприкінці 2019 року в м. Ухань у Китаї та ­швидко набув масштабів пандемії, від якої нині потерпають мільйони людей у світі.

У третини пацієнтів із COVID-19 на тлі хвороби було виявлено неврологічні ознаки. Деякі з них є досить специфічними, наприклад втрата відчуття нюху або смаку, інші –неспецифічними, як-от головний біль, запаморочення або знижений рівень свідомості (Mao etal., 2020).

Однак наразі невідомо, чим саме зумовлені ці неврологічні симптоми: вторинними механізмами (тобто поліорганною дисфункцією або системним запаленням), аномальною імунною реакцією чи прямим ураженням внаслідок інфікування вірусом.

Дані декількох нещодавніх повідомлень про клінічні випадки можуть свідчити про зв’язок між розвитком синдрому Гієна–Барре та попередньою (у період до 4 ­тижнів) інфек­цією SARS-CoV-2. Найімовірнішою причиною видається постінфекційна дизрегуляція імунної системи, спричинена вірусом.

Водночас нещодавнє патологоанатомічне дослід­жен­ня тканин головного мозку виявило, що аносмія та дисгевзія, описані приблизно у 20 % пацієнтів, частіше були зумовлені безпосередньо вірусною інвазією нюхового ­нерва та цибулини (Meinhardt etal., 2020).

Це підтверджує і публікація клінічного випадку пацієнта з COVID-19 та аносмією, у якого за результа­тами магнітно-резонансної томографії (МРТ) було ­встановлено аномалії у нюховій цибулині та нижній лобовій частці, що є можливим наслідком прямої інвазії SARS-CoV-2 ­через нюховий шлях — транссинаптичного ­ретроградного поширення (Politi etal., 2020).

Пропонуємо до вашої уваги огляд клінічного ­випадку пацієнта з аксональним варіантом синдрому Гієна–­Барре після перенесеного COVID-19, описаного A. Zito etal. у публікації «COVID-19 and Guillain–Barré Syndrome: ACase Report and Review of Literature» видання Frontiers in Neurology (2020; 11: 909), у якій також розглянуто наявні натепер повідомлення про інші випадки зазначеного синдрому, пов’язані з інфекцією SARS-CoV-2.

Клінічний випадок

У 57-річного чоловіка розвинулися дисгевзія, кашель і лихоманка до 39°C , що тривала упродовж 5 днів. Через 12 днів після зникнення симптомів він став скаржитися на оніміння й поколювання в ногах, а ще через кілька днів — і в руках. Протягом 10 днів у пацієнта розвинулася слабкість дистальних відділів кінцівок і значне погіршення ходи, тому він був скерований до відділення невідкладної допомоги. За даними неврологічного обстеження встановлено слабкість при згинанні стопи назад і розгинанні пальців ніг (оцінки за шкалою Ради ­медичних досліджень (MRC) — 3 із 5 балів із правого боку та 4 із 5 балів із ­лівого), слабкість при розгинанні кисті та пальців (оцінки за MRC — 4 із 5 балів для обох рук), нескоординованість ходи, втрата відчуття дотику та віб­рації в стопах і щиколотках, слабкість сухожил­кових рефлексів у верхніх і нижніх кінцівках, відсутність ахілового рефлексу.

Черепно-мозкові нерви були неушкоджені. Рентгенографія грудної клітки підтвердила, що пневмонії у пацієнта немає; результат тестування мазка з носоглотки на SARS-CoV-2 методом полімеразної ланцюгової реак­ції (ПЛР) у режимі реального часу був негативним.

Пацієнта госпіталізували до відділення клінічної нейро­­фізіології для подальшого діагностування. Так, за результатами дослід­жен­ня нервової провідності, здійсненого ­через 4 тижні ­після маніфестації неврологічних симптомів, було виявлено:

• зменшення або відсутність електричних викли­каних відповідей м’язів і потенціалів дії сенсорних нервів у нижніх кінцівках,
• відсутність F-хвильової відповіді в нижніх ­кінцівках і пролонгацію F-хвильової відповіді у верхніх ­кінцівках.

За даними електроміографії було встановлено дуже насичену спонтанну активність (потенціали фібриляції та позитивні гострі хвилі) у м’язах нижніх кінцівок.

Хоча дослід­жен­ня спинномозкової рідини виявило у нормі кількість клітин і вміст білків, співвідношення ліквору та сироватки крові, а також відсутність олігоклональних смуг.

Також виявлено антитіла (IgG) проти SARS-CoV-2 у сироватці крові. Зокрема, тест на антитіла (IgG та IgM) проти гангліо­зидів GM1, GD1b та GQ1b — негативний.

Результати лабораторних дослід­жень продемонстрували високий рівень С-реактивного білка (0,189 г/л). Серологічні тести на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), сифіліс, цито­мегаловірус, ­вірус Епштейна–Барр та Mycoplasma pneumoniae — негативні, за винятком анти­тіл (IgG) проти цих ­збудників. Було розпочато внутрішньовенне ­введення імуноглобуліну (0,4 г/кг/добу протягом 5 діб), що сприяло суттєвому зменшенню слабкості у верхніх кінцівках і ­лівій нозі, однак без поліпшення щодо стану правої стопи та нескоординованості ходи.

Після цього пацієнта перевели до реабілітаційного відділення. Його стан повільно поліпшувався завдяки фізіотерапії, а вже через місяць він міг ходити без сторонньої допомоги і його виписали.

Обговорення

Клінічні особливості та електрофізіологічні дані, а також епідеміологічний контекст і наявність IgG до ­SARS-CoV-2 підтвердили у пацієнта діагноз ­синдрому Гієна–­Барре після COVID-19.

Зокрема, результати нейрофізіологічного ­обстеження відповідали ­гострому сенсомоторному аксональному варіанту синдрому Гієна–­Барре (гостра ­сенсомоторна ­аксональна полінейропатія), із рівнем 2 ­діагностичної визначеності щодо синдрому Гієна–Барре згідно з ­Брай­тонськими критеріями: відповідні клінічні особ­ливості, підтверд­жен­ня результатами дослід­жен­ня нерво­вої ­провідності, але не спинномозкової рідини (Fokke etal., 2014; Rajabally etal., 2015).

Наявність активної інфекції SARSCoV-2 виключили через повне зникнення типових симптомів, відсутність вірусного геному в мазку носоглотки та результат рентгенографії грудної клітки. Виявлення сироваткового IgG до SARS-CoV-2 відповідало хронологічному профілю появи антитіл: медіана досягнення сероконверсії IgG у пацієнтів із COVID-19 становить 13 днів від появи клінічних ознак (Long etal., 2020).

Як зазначають дослідники, понад половина випадків синдрому Гієна–Барре розвиваються через 1–2 тижні після перенесеної інфекції. Найчастіше вони спровоковані інфекцією Campylobacter jejuni, але є повідомлення і про вірусні інфекції, зокрема вірус Епштейна–Барр, цитомегаловірус і вірус Зіка (Parra etal., 2016).

Поєднання синдрому Гієна–Барре з іншими коронавірусами описано лише у двох випадках (Kim etal., 2017; Sharma etal., 2019).

SARS-CoV-2 нещодавно стали асоціювати з ­синдромами Гієна–Барре та Міллера–Фішера. У розвитку ­зазначених синдромів можуть бути задіяні аутоімунні пост­інфекційні ­механізми, наприклад молекулярна мімікрія, активація імунної відповіді на певний епітоп у процесі імунної ­відповіді на інший, цілеспрямована дія на власні гангліо­зидні епітопи в спинномозкових корінцях і периферичних ­нервах, за аналогією з усіма іншими ­постінфекційними ­випадками.

Аналіз повідомлень про зв’язок синдрому Гієна–Барре та COVID-19

Автори статті здійснили пошук літератури в базі даних MEDLINE за ключовими словами: «COVID-19», «SARS-CoV-2», «синдром Гієна–Барре», «синдром Міллера–­Фішера», за якими виявили на той час 29 публікацій із повідомленнями про 33 пацієнтів із синдромом Гієна–Барре та п’ять випадків синдрому Міллера–Фішера, пов’язаних з інфекцією SARS-CoV-2. Вік цих пацієнтів коливався від 23 до 77 років (59 ± 12), 63,2 % були чоловіками. Ступінь тяжкості ­перебігу COVID-19 був легким у 30 (78,9 %), тяжким — у 5 (13,2 %) і критичним — у 3 (7,9 %) пацієнтів (Wuand McGoogan, 2020). Час, що минув від появи симптомів COVID-19 до клінічних ознак синдрому Гієна–­Барре, коливався від 3 до 28 діб (­середнє значення 12 ± 6).

A. Zito etal. зауважують, що хронологія подій здебільшого відповідала параінфекційному профілю, а не пост­інфек­ційній парадигмі. У двох пацієнтів появі ­синдрому Гієна–­Барре пере­дували лише кілька днів від ­перших ознак COVID-19, але в обох випадках імовірна більш рання маніфестація COVID-19 із дуже легкими симптомами (або навіть безсимптомна).

Основні клінічні й електрофізіологічні ознаки та особ­ливості ліквору пацієнтів, про які повідомлялося дотепер, узагальнено в таблиці.

Таблиця. Клінічні характеристики пацієнтів із синдромом Гієна–Барре та синдромом Міллера–Фішера, що розвинувся після COVID‑19

Щодо підтипів синдрому Гієна–­Барре, то ­основ­ним клінічним варіантом була класична ­сенсомоторна форма (30), другим фенотипом був синдром Міллера–­Фішера (5), за третього відзначалася диплегія ­обличчя із сенсорним дефіцитом (2) і лише в одного пацієнта ­виявили глотково-шийно-плечовий варіант.

Автори також наголошують на тому, що після перших по­відомлень про випадки синдрому Гієна–Барре, пов’язаних із інфекцією SARS-CoV-2, були ­припущення, що поширенішим є аксональний, а не ­демієлінізувальний варіант (Toscano etal., 2020).

Надалі при дослід­жен­ні електрофізіологічних особливостей у таких пацієнтів не виявлено вищої поши­реності аксональних варіантів. І навпаки, демієлінізу­вальну та змішану форми фіксували частіше.

Дослід­жен­ня зразків ліквору, отриманих у 32 ­пацієнтів, підтвердило наявність білково-клітинної дисоціації у 68,4 % випадків. Результати всіх досліджень спинномозкової рідини на наявність SARS-CoV-2 методом ПЛР у режимі реального часу були негативними, що свідчить про відсутність прямої причинної ролі вірусу.

Антитіла проти гангліозидів виявили лише у двох пацієнтів із синдромом Міллера–Фішера (позитивний результат на межовому рівні щодо IgM анти-GM1 та позитивний — щодо IgG анти-GD1b).

За даними МРТ головного та спинного мозку 20 пацієнтів, встановлено посилення конт­растності в ділянках нервових корінців на рівні кінського хвоста, плечового та попереково-крижового сплетінь, а також одиночних або множинних черепних нервів. Крім того, в одному випадку спостерігалося посилення конт­расту в зоні стовбура головного мозку та шийній лептоменінгеальній ­ділянці, що не є типовою особливістю для синдрому Гієна–­Барре.

Майже всі пацієнти отримували імуноглобулін внут­рішньовенно та/або заміщення плазми; один пацієнт із легким перебігом — лише симптоматичне лікування. Причому строки відновлення стану та результати ­сильно варіювали. Наприклад, у 14 випадках ішлося про ­швидке поліпшення стану; у 12 пацієнтів — повільніше, вони потребували госпіталізації до реабілітаційних закладів. Тоді як у 6 пацієнтів клінічні результати були несприят­ливими (тривале перебування у відділенні інтенсивної терапії та довготривала непрацездатність); у двох випадках — летальний результат; дані щодо чотирьох були недоступними.

Крім того, A. Zito etal. акцентують на важливості того факту, що ступінь тяжкості COVID-19 на початку захворювання, ймовірно, не корелює з клінічними результатами синдрому Гієна–Барре. Адже клінічні ­особливості постковідного синдрому Гієна–Барре не відрізнялися від таких у випадках, коли цей синдром був пов’язаний з іншими вірусами, за винятком суттєвого ураження ­дихання.

Як зазначають автори, дихальну недостатність ­виявили у 15 випадків (39,5 %) синдрому Гієна–Барре, ­пов’язаних із SARS-CoV-2, тобто з вищою частотою, ніж у поперед­ніх дослід­жен­нях (від 20 до 30 %) (Fokke etal., 2014).

Це може свідчити, що пневмонія, зумовлена COVID-19, може перекриватися з пов’язаною із синдромом Гієна–Барре слабкістю дихальних м’язів і призводити до збільшення кількості випадків потреби в респіраторній підтримці. Тому лікарям при диференціальній ­діагностиці дихальної недостатності у пацієнтів із COVID-19 ­завжди необхідно брати до уваги можливість наявності синд­рому Гієна–­Барре.

Особ­ливо це важливо в разі нормо- або гіперкапнічної дихальної недостатності (що свідчить про рестриктивний тип дихальної недостатності на відміну від інтерстиціальної, характерної для пневмонії, спричиненої COVID-19) або ­виникнення розбіжностей між даними візуалізації ­легень і параметрами дихання. Додатковим поясненням щодо згаданої ситуації є те, що дихальна недостатність при синдромі Гієна–Барре, асоційованому з COVID-19, може також бути ­зумовлена дисфункцією кардіореспіра­торних центрів у ­довгастому мозку, індукованою безпосередньо вірусною інвазією, оскільки геном SARS-CoV-2 виявляли в стовбурі мозку (Mein­hardt etal., 2020; Tasso­relli etal., 2020).

Раннє розпізнавання симптомів синдрому Гієна–­Барре є критично важливим, зважаючи на такі чинники, як супутня висока смертність, а також тяжкі вади рухової здатності, що можуть серйозно обмежити якість життя пацієнтів (Feigin etal., 2020).

Тож дефіцити, спричинені цим неврологічним ­станом, можуть бути обґрунтовано включені до ­постковідних ускладнень. Це потребує точного оцінювання ­стану паці­єнтів неврологами, як було за минулих спалахів вірусних інфекцій, наприклад, у разі розвитку пост­поліо­мієлітного синдрому (Baj etal., 2015).

Висновки

Насамкінець A. Zito etal. вважають, що наведений клінічний випадок і результати аналізу літератури перед­усім сприя­тимуть підвищенню обізнаності лікарів щодо можливого зв’язку між синдромом Гієна–Барре та інфекцією ­SARS-CoV-2. Імовірно, основним механізмом ­ураження нервової системи у таких пацієнтів може бути ­аутоімунна реакція на антигени периферичних нервів, оскільки ­вірусного геному в лікворі не виявлено.

Основні клінічні й електрофізіологічні характерис­тики та особливості спинномозкової рідини ­пацієнтів були подібними до таких у разі розвитку ­синдрому Гієна–Барре, асоційованих з іншими ­інфекційними захворюван­нями. Проте ураження респіраторної системи час­тіше виникає, коли цей синдром пов’язаний з інфек­цією SARS-CoV2.

Раціональним поясненням такого явища автори насам­перед вважають співіснування ­інтерстиціальної пнев­монії, спричиненої COVID-19, та слабкості дихаль­них ­м’язів, зумовленої саме синдромом Гієна–Барре, ­оскільки більшість випадків відповідали пара­інфекційному ­профілю.

A. Zito etal. наголошують, що взаємозв’язок інфекції SARS-CoV-2 та синдрому Гієна–Барре описано лише у звітах про окремі клінічні випадки та невеликі серії випадків. Надалі він має бути підтверджений у масштабніших спостережних дослід­жен­нях. Це необхідно зробити для оцінювання часової кореляції між кластерами захворювання на синдром Гієна–Барре і графіками ­поширення епідемії COVID-19 у кожній із постраждалих країн.

Підготувала Наталія Купко