Ангедонія як мішень фармакотерапії у пацієнтів із депресією

Ангедонія як виразне зниження інтересу до діяльності, що раніше була приємною, або втрата здатності отримувати від неї задоволення,у пацієнтів із великим депресивним розладом, як правило, пов’язаназ вищим ступенем соціального відчуження, порушенням соціальних зв’язків, взаємодій та функціонування. Ефективна антидепресивна фармакотерапіядає змогу суттєво зменшити ознаки ангедонії й поліпшити прогноз хвороби. До вашої уваги представлено огляд публікації R. S. McIntyre et al. «Efficacy of Vortioxetine on Anhedonia: Results from a Pooled Analysis of Short-Term Studies in Patients with Major Depressive Disorder» у виданні Neuropsychiatric Disease and Treatment (2021; 17: 575–585), присвяченої цій проблемі.

Ангедонія — багатовимірна сфера, що охоплює порушення мотиваційних і споживчих ­аспектів очікування, отримання та ­оцінювання винаго­роди, — є поширеним симптомом великого ­депресивного розладу (ВДР) та багатьох інших психічних розладів, зокрема шизо­френії, і являє собою важливий діагностичний критерій великого депресивного епізоду (APA, 2006; Horan etal., 2005; Rizvi etal., 2016; De Fruyt etal., 2020). Про неї повідомляють близько 75 % осіб із ВДР, вона також є загальним залишковим симптомом у пацієнтів із ВДР, що отримують терапію антидепресантами (Franken etal., 2007; Nierenberg, 2015; Cao etal., 2019). Є припущення, що обмежене переживання емоцій може бути несприятливим ефектом, пов’язаним із певними класами анти­депресантів (Sansone and Sansone, 2010). До 60 % паці­єнтів із ВДР, які отримували селективні інгі­бітори ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні ­інгібітори ­зворотного захоплення серотоніну-нор­адреналіну (­СІЗЗСН) повідомляли про певний ступінь емоційного оніміння або зниження емоційного ­сприйняття та реагування (Read etal., 2014; Goodwin etal., 2017).

Наявність ангедонії значуще асоціюється із симптоматикою ВДР, вищим ступенем соціального відчуження, пору­шенням соціальних зв’язків, реактивністю настрою, роздумами про минуле та добовими варіаціями настрою (Buckner etal., 2007). Щодо перспектив пацієнта, про яке він повідомляє, ангедонія визначається як основний чинник негативного ­впливу на психосоціальне ­функціонування (Vinckier etal., 2017). Імовірно, ангедонія може бути предиктором ­браку відповіді на терапію багатьма антидепресантами (Yee etal., 2018; Khazanov etal., 2020). На думку вчених, є ­складний взаємозв’язок ангедонії та ­суїцидальних схильностей у пацієнтів із ВДР (Ballard etal., 2017; Ducasse etal., 2018). Нині бракує специфічного фармако­логічного підходу, рекомендованого для лікування ангедонії у пацієнтів із ВДР.

До розвитку нейробіологічних аспектів ангедонії ­залучені різні нейрохімічні системи, ділянки мозку та ­ланцюги. Зокрема, вона виникає внаслідок ­порушення центральних дофамінергічних мезолімбічних і мезо­кор­тикальних шляхів винагороди, пов’язаних із такими ­зонами мозку, як вентральна тегментальна ділянка, вентраль­ний стріатум, прилегле ядро, орбіто­фронтальна, ­­передня поясна та префронтальна кора (Pan etal., 2017; Höflich etal., 2019).

Попри дані про певну роль серотонінергічних шляхів у розвитку ангедонії при ВДР, результати лікування ­СІЗЗС, що не виправдовують очікувань, дають змогу припустити, що помітніший вплив можуть відігравати інші нейромедіатори (Yee etal., 2015).

У людини дофамінергічна передача є ключовою для ­модуляції мотивації та «функціонування системи винагород» (Nestler etal., 2006; Belujon and Grace, 2017). Є ­також дані про участь глутаматергічної та опіоїдної систем (Höflich etal., 2019). Відомо, що запальні ­цитокіни теж можуть відігравати певну роль (Pan etal., 2017).

Вортіоксетин — антидепресант із ­мультимодальною активністю та унікальним фармакологічним ­профілем, що діє як інгібітор транспортера серотоніну (5-НТ), а ­також модулює активність багатьох підтипів 5-НТ-­рецепторів. Препарат має прямий та опосередкований вплив на активність декількох нейромедіаторних систем, залучених до нейробіології ангедонії, зокрема серотонін­ергічну, норадренергічну, дофамінергічну, холінергічну та гістамін­ергічну (Sanchez etal., 2015; McIntyre, 2017; Gonda etal., 2019).

Доклінічні висновки (результати ­тесту на надання пере­ваги сахарозі та тесту на визначення рівнів гіпокампальних нейротрофічних факторів головного мозку) свідчать, що вортіоксетин взаємодіє з нейромедіаторними системами, які мають ­відношення до винагороди, мотивації та задоволення (Luet al., 2018).

Між ангедонією та загальними когнітивними ­процесами наявне фенотипове та нейробіологічне перекривання (McIntyre etal., 2016). Активація вродженої імуноза­пальної системи у пацієнтів із ВДР значною мірою пов’язана як із порушеннями когнітивних можливостей, так і з показниками ангедонії (Soczynska etal., 2009; Lee etal., 2018). Нейрохімічні та нейроциркуляційні ефекти вортіоксетину в поєднанні з продемонстрованими прокогні­тивними ефектами дають змогу припустити, що вони ­також можуть мати сприятливий вплив щодо ознак анге­донії у пацієнтів із ВДР (McIntyre etal., 2016).

Відомо про значуще зменшення ознак ангедонії у паці­єнтів із ВДР, які отримували вортіоксетин, як за шкалою оцінювання здатності отримувати задоволення Снейта–Гамільтона (SHAPS), так і за підшкалою ангедонії ­шкали оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) (Cao etal., 2019). Крім того, зменшення ознак ангедонії ­статистично значуще корелювало з поліпшенням функціонування ­пацієнта.

R. S. McIntyre etal. зазначають, що цей ­аналіз ­вони проводили для відтворення та розширення попередніх висновків із залученням більшої популяції пацієнтів.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Досліджувана популяція

Вчені проаналізували дані 11 короткочасних (6 або 8 тижнів) подвійних сліпих рандомізованих досліджень із конт­ролем плацебо, у яких оцінювали ефективність вортіоксетину у фіксованих дозах (5–20 мг/добу) для лікування ВДР за показниками MADRS та шкалою непраце­здатності Шихана (SDS).

Як відомо, у всіх дослід­жен­нях брали участь дорослі пацієнти з первинним діагнозом ВДР (одноепізодний або рецидивний) згідно з критеріями Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів 4-го ­видання (DSM-IV) (APA, 2000).

Також аналізували дані 12-тижневого ­рандомізованого ­дослід­жен­ня ефективно­сті лікування вортіоксетином у гнучких дозах (10–20 мг на добу) осіб із ВДР, які не відповідали адекватно на монотерапію СІЗЗС/СІЗЗСН, порів­няно з препаратом активного конт­ролю агомелатином (25–50 мг/добу), дію якого щодо ангедонії (оцінювану відповідно до загального бала за SHAPS) було дове­дено в іншому дослід­жен­ні (Montgomery etal., 2014; Gar­go­loff etal., 2016).

До дослід­жен­ня були залучені лише дані паці­єнтів із симптомами депресії, які не відповідали або част­ково відповідали на один курс лікування СІЗЗС/СІЗЗСН за адекватного дозування та тривалості (≥ 6 тижнів).

Іншими ключовими критеріями включення були: тривалість поточного великого депресивного епізоду < 12 місяців, загальний бал за MADRS ≥ 22 та показник за підпунктом 1 шкали MADRS (очевидний сум) ≥ 3 під час скринінгу і базових візитів. Після скринінгового періоду (4–10 днів) таких пацієнтів переводили з ­попереднього лікування на терапію вортіоксетином або ­агомелатином тривалістю 12 тижнів згідно з дизайном подвійного ­сліпого дослід­жен­ня. Упродовж перших 4 тижнів дози вортіоксетину та агомелатину коригували, надалі вони були фіксованими.

Критерії ефективності

Ступінь тяжкості депресії оцінювали згідно із загальним балом за MADRS, виразність ангедонії — за відповід­ною підшкалою MADRS, основаною на п’яти пунктах: 1 (очевидний сум), 2 (повідомлюваний сум), 6 (­труднощі з концентрацією), 7 (втомлюваність), 8 (нездатність до почуттів). Порушення ­функціонування ­оцінювали за ­трьома доменами SDS (робота/школа, соціальне ­життя/відпочинок, сімейне життя/домашні обов’язки) упродовж попередніх 7 днів. Зокрема, пацієнти ­визначали ступінь тяжкості порушень для кожного домена від 0 до 10 балів, із яких формували загальний бал за SDS: від 0 (порушень немає) до 30 (значні порушення).

Статистичний аналіз

Було здійснено аналіз повної вибірки всіх пролікованих пацієнтів із принаймні однією дійсною оцінкою ефективності після вихідного рівня. Для всіх досліджень ­середні зміни від базової лінії до кінцевої точки дослід­жен­ня ­сумарного бала за MADRS, бала за підшкалою ангедонії MADRS, загального бала за SDS та показника ­соціального функціонування за SDS аналізували за змішаною ­моделлю для повторних вимірювань із вільно ­змінюваною структурою середніх значень та коваріат і коригуванням щодо вихідного рівня та медичного центру. ­Застосовували стандартну методологію ­статистичного ­метааналізу з агрегованими даними та випадковими ефектами на ­підставі оцінок, отриманих в окремих конт­рольованих плацебо дослід­жен­нях. Ці дані аналізували відповідно до дози вортіо­ксетину (5, 10, 15 або 20 мг).

Також вивчали взаємозв’язок потенційного впливу на ангедонію та функціонування за допомогою аналізу зв’язків. Прямий вплив вортіоксетину на ­функціонування було відокремлено від загального ефекту через ­поправки на зміну показників ангедонії в аналізі коваріаційної ­моделі. Зокрема, прямий ефект виражено як частку (%) первинно отриманого загального ефекту (тобто 100 × прямий ефект/загальний ефект).

Номінальний рівень значущості був встановлений на рівні р < 0,05. Аналізи проводили з використанням статистичного програмного забезпечення SAS, версія 9.4 (SAS Institute Inc., Кері, Північна Кароліна, США).

Результати дослід­жен­ня

Досліджувана популяція

У таблиці наведено демографічні та клінічні характеристики пацієнтів на початковому рівні. Лікування вортіоксетином у конт­рольованих плацебо дослід­жен­нях ­отримували 3 тис. 219 пацієнтів, а 1 тис. 769 — плацебо. З активним препаратом порівняння 253 пацієнти отримували вортіоксетин, а 242 — агомелатин. Демографічні та лікувальні характеристики, як правило, були ­подібними для всіх груп лікування.

Таблиця. Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів на вихідному рівні

Конт­рольоване плацебо дослід­жен­ня

У пацієнтів, які отримували вортіоксетин, фіксували значуще дозозалежне поліпшення загальних симптомів депресії, ангедонії та показників функціонування порівняно з тими, хто отримував плацебо (рис. 1).

Рисунок 1. Середня різниця зміни вихідного рівня для терапії вортіоксетином порівняно з прийманням плацебо (популяція повного аналізу; змішана модель повторних вимірювань)

За даними аналізу зв’язків конт­рольованих плацебо ­досліджень, ефект вортіоксетину щодо функціонування майже повністю був зумовлений впливом лікування на ангедонію (рис. 2).

Рисунок 2. Схема аналізу зв’язків для оцінювання прямих ефектів лікування вортіоксетином на функціонування (конт рольоване плацебо дослід жен ня)

Порівняння з агомелатином

Статистично значущі відмінності між ефективністю ­лікування вортіоксетином (гнучке дозування — 10–20 мг на добу) та агомелатином спостерігали щодо зміни ­загального бала за MADRS проти вихідного рівня, бала за підшкалою анге­донії MADRS, загального бала за SDS та показника щодо соціального функціонування за SDS із 4-го тижня і надалі.

На 12-му тижні середні різниці між ефектами вортіо­ксетину та агомелатину (в балах) становили:

• -2,03 для загального показника за MADRS (p = 0,005);
• -1,02 для показника за підшкалою ангедонії MADRS (p = 0,027);
• -1,75 для загального показника за SDS (p = 0,021);
• -0,55 для показника соціального функціонування за SDS (p = 0,015).

За допомогою аналізу зв’язків для цього дослід­жен­ня вдалося оцінити прямий ефект лікування, який становив 64 % загального ефекту щодо функціонування (рис. 3).

Рисунок 3. Схема аналізу зв’язків для оцінювання прямих ефектів лікування вортіоксетином на функціонування (дослідження з активним препаратом порівняння)

Обговорення

Отримані результати аналізу свідчать, що ­вортіоксетин ефективний для лікування ангедонії у пацієнтів з ВДР. Цей висновок, на думку авторів, відповідає даним інших мета- та мережевих аналізів, які підтвердили, що вортіо­ксетин сприяє ефективному зменшенню загальної тяжкості симптомів депресії у пацієнтів із ВДР (Ber­han and Barker, 2014; Baldwin etal., 2016; Thase etal., 2016; Christensen etal., 2020).

Зокрема, значущі дозозалежні ефекти фіксували щодо показників ангедонії та функціонування порівняно з ­плацебо у діапазоні доз 5–20 мг/добу; вищі дози (10, 15 та 20 мг) сприяли кращій клінічній відповіді. Порівняно з агомелатином, ефективність якого для лікування ангедонії у пацієнтів із ВДР було доведено раніше, вортіоксетин (10–20 мг/добу) також забезпечував значущий вплив на зменшення ознак ангедонії та поліпшення функціонування (Gargoloff etal., 2016).

Діапазон терапевтичних доз вортіоксетину становив 5–20 мг/добу; рекомендована початкова доза (10 мг раз на день) може бути скоригована на підставі клінічної відповіді (EMA, 2020). Результати представленого аналізу підтверджують співвідношення доза–відповідь для вортіоксетину як щодо загального показника за MADRS, так і щодо бала за підшкалою ангедонії MADRS, а також ­показників функціонування. Відповідно до настанов Всесвіт­ньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2013), важливо оцінювати клінічну відповідь на терапію антидепресантами на початку лікування (приблизно через 2 тижні від початку), щоб забезпечити необ­хідне коригування дози для оптимізації ефекту (Bauer etal., 2013; Kudlow etal., 2012).

Для конт­рольованих плацебо досліджень, за даними аналізу зв’язків, вплив вортіоксетину на ­функціонування здебільшого був зумовлений поліпшенням ­показників анге­донії за MADRS. Це свідчить про можливу опосе­ред­ко­вану дію щодо ангедонії на інші результати у пацієнтів із ВДР. Однак для активного ­порівняльного ­дослід­жен­ня результати аналізу зв’язків передбачали певний прямий вплив інших чинників, крім ангедонії.

Як зазначають R. S. McIntyre etal., у пацієнтів, які ­отримували терапію вортіоксетином, не виявлено нарос­тання ангедонії та зниження емоційного сприйняття й реа­гу­вання, які були наявні у пацієнтів із ВДР за лікування іншими антидепресантами (Read etal., 2014; Good­win etal., 2017).

Взаємозв’язок симптомів депресії та функціонування при ВДР є складним. На початку перебігу захворювання кореляція між наявністю, типом і виразністю ­симптомів і функціонуванням виявляється як більш ­послідовна й може бути відтворена. Однак у лікованих ­пацієнтів ­такий взаємозв’язок виглядає менш послідовним. Це свідчить про те, що актуальнішими є певні типи або ­домени симпто­мів депресії або інші невимірювані чинники, які пояснюють функціонування (Fried and Nesse, 2014; McIntyre etal., 2015).

За даними дослід­жен­ня STAR*D, окремі ­симптоми ­депресії чинять різний вплив на порушення функціонування в амбулаторних пацієнтів, які отримують ­перше ­лікування антидеприсантами, з різницею від 20,7 % для зниженого настрою та 16,5 % для концентрації уваги, до 0,7 % для гіпер­сомнії (Fried and Nesse, 2014).

У рамках дослід­жен­ня STAR*D пацієнтів із ВДР у стадії ремісії аналіз основних компонентів виявив, що рецидив був імовірнішим для осіб зі зниженою якістю життя та функціонування на початковому рівні (IsHak etal., 2013). Спостереження, що деякі симптоми або домени, асоційовані з депресією, сильніше за інші, діють на функціонування, на думку авторів, підтверджують ­результати дослід­жен­ня, у рамках якого зменшення ознак ангедонії опосередковує ефект лікування на функціонування у пацієнтів із ВДР.

Ангедонія охоплює численні фенотипові параметри — як дискретні, так і такі, що перекриваються (наприклад, аспекти оцінювання винагороди, реакції на винагороду та навчання за методом винагород); до її розвитку залучені нейробіологічні субстрати (DeFruyt etal., 2020).

Як оцінка, так і реакція на винагороду ­збігаються з типо­логією «очікування», а також «споживчого ­гедонізму» (Sydnor etal., 2021). Навчання за методом вина­город залучає аспекти виокремлення ­винагороди і ­вважається аномальним багатьма особами із ВДР. Оцінка нейрохімічних систем як «одиниць аналізу» підтверджує, що дофамін­ергічний аспект ­функціонування тісніше пов’язаний з оцінкою винагороди, причому до формування відповіді на винагороду залучені ­опіоїдні та канабіноїдні ­системи. Нейронні ланцюги/мережі, що підтримують когнітивну емоційну обробку, також задіяні у всіх аспектах феноменології винагороди згідно з ієрархічним принци­пом (Fischer etal., 2020).

На думку авторів, спостережуваний сприятливий вплив вортіоксетину щодо ангедонії можна пояснити низкою його нейробіологічних механізмів. Це задокументований ефект на рецептори 5-НТ3, а також непрямі низхідні ефекти дофаміну та глутамату на нейро­медіацію (McIntyre, 2017; Gonda etal., 2019; Pehrson etal., 2013, 2018). Відомо, що порушена ­дофамінергічна транс­місія має вищу кореляцію з тяжкістю ангедонії, ніж з іншими симптомами депресії (Treadway, 2016).

Було висунуто гіпотезу, що прокогнітивні ефекти застосування вортіоксетину на γ-аміномаслянокислотноергічні інтернейрони можуть опосередковуватися гетерорецепторами 5-HT3, що сприяє посиленню глутамат­ергічної активації (Pehrson etal., 2018).

Цілеспрямована дія на глутамат, на думку R. S. McIntyre etal., є перспективним підходом до лікування ­ангедонії при ВДР (Cao etal., 2018). Є також повідомлення про сприятливий ефект кетаміну щодо ангедонії, опосередкований через локалізований вплив на глутамат у прилег­лому ядрі (nucleus accumbens) (Lally etal., 2015; Abdallah etal., 2017).

У пацієнтів із депресією в стадії ремісії та в здорових осіб із груп конт­ролю вортіоксетин також ­демонстрував прямий вплив на ефективність нейронних ланцюгів, які підтримують когнітивні функції, зокрема у гіпокампі та дорсолатеральній префронтальній корі (Smith etal., 2018).

Така дія на висхідні шляхи може, принаймні ­частково, зумовлювати спостережуване зменшення ознак ангедонії у пацієнтів, які отримували лікування вортіоксетином. Препарат може додатково чинити сприятливий вплив на запальні системи, оскільки відомо, що запалення поси­лює ангедонію, а препарати, що його зменшують, ­мають антиангедонічні властивості (Eskelund etal., 2017; Lee etal., 2018; Shariq etal., 2018).

Спостережувані відмінності між дією вортіоксетину та агомелатином можуть, на думку авторів, принаймні частково, бути пов’язані з різницею щодо їх механізмів дії. Агомелатин — мелатонінергічний агоніст рецепторів МТ1 і МТ2 (модулюють циркадні ритми) та селективний антагоніст 5-НТ2С-рецепторів (сприяють підвищенню рівня серотоніну та дофаміну в лобовій корі) (Guardiola-Lemaitre etal., 2014).

У дослід­жен­нях впливу агомелатину на анге­донію ­вчені використовували лише шкалу SHAPS, що дає змогу ­оцінити споживче задоволення загалом (DiGian­nantonio etal., 2019). Наприклад, було продемонстровано, що вортіоксетин має вплив на два різні показники ангедонії (за шкалою SHAPS та підшкалою ангедонії MADRS). Водночас зменшення рівня ангедонії завдяки застосу­ванню ­вортіоксетину опосередковувало зв’язок між зменшенням загальної тяжкості ознак депресії та ­поліпшенням функціонування (Cao etal., 2019).

Крім того, було вивчено ефект вортіоксетину щодо двох різнорідних аспектів ангедонії у пацієнтів із ВДР: перед­очікування (оцінювали за допомогою завдання «Докладання зусиль для отримання винагороди» [EEfRT]) та задоволення від отримання винагороди (Subramaniapillai etal., 2019; Cao etal., 2019).

Дослідники наголошують на тому, що їм невідомо про проведення подібних аналізів ­опосередкування та тестування мотивації/зусиль щодо агомелатину.

Висновки

Автори вважають, що отримані під час дослідження резуль­тати демонструють значущу ефективність вортіо­ксетину щодо зменшення ознак ангедонії у ­пацієнтів із великим депресивним розладом.

Поліпшення функціонування у цій популяції завдяки терапії вортіо­ксетином, на їхню думку, головним чином зумовлене впливом лікування на чинники ангедонії, які визначали за шкалою MADRS.

Підготувала Наталія Купко