Фармакотерапія шизофренії:
аналіз ефективності та безпеки

Тягар шизофренії продовжує зростати, призводячи до несприятливих наслідків щодо особистого, соціального та професійного функціонування пацієнтів через високу частоту рецидивів, хронічний перебіг і стигматизацію. Лікування шизофренії — складний процес, що поєднує мультидисциплінарний підхід та потребує тривалого використання антипсихотиків. E.L.A. Ribeiro et al. виконали огляд наявної наукової літератури для оцінювання та узагальнення отриманих результатів ефективності та безпеки фармакотерапії шизофренії. До вашої уваги представлено основні положення цього огляду, опублікованого у виданні European Journal of Clinical Pharmacology (2018; 74 (10): 1215–123).

Шизофренія — психічний розлад, що характеризується психотичними симптомами, як-от марення, розлади мислення, значно дезорганізована або аномальна моторна поведінка (зокрема з ката­тонією), галюцинації, негативні симптоми тощо. Шизо­френія та її прояви чинять суттєвий негативний вплив на якість життя пацієнтів та їхніх родин. Середня поширеність шизофренії протягом життя в усьому світі становить ­приблизно 0,5 % (Simeone etal., 2015). ­Особи із шизо­френією мають у 2,5 раза вищий ризик перед­часної смерті, пов’язаної із суїцидом чи коморбідними соматичними захворюваннями (Saha etal., 2007).

Антипсихотичні засоби, які зазвичай використовують для лікування шизофренії, класифікують на препарати першого (типові) або другого покоління (атипові). ­Типові антипсихотики, що є потужними антагоністами дофамінових рецепторів 2-го типу, було розроблено в 1950-х рр. минулого століття. Унаслідок їх ­недостатнього терапев­тичного потенціалу та пов’язаних із цим побічних ­ефектів, пере­важно екстрапірамідних, у 1980-х рр. з’явилися нові антипсихотики другого покоління (Seida etal., 2012).

Ці ліки ефективні та мають кращий профіль безпеки для лікування моторних розладів, але асоційовані з ризиком метаболічних порушень — збільшення маси тіла, зміна ­рівня глюкози та холестерину в крові (Cook etal., 1997; ADA, 2004).

Через виснажливий перебіг шизофренії та ­несприятливі явища, які можуть виникати під час антипсихотичної тера­пії, що ще більше погіршує стан пацієнта, для визначення оптимального лікування важливим є порівняльний аналіз доступних лікарських засобів. Систематичні огляди є «золотим стандартом» аналізу доказів у ­галузі охорони здоров’я. Такий тип дослід­жен­ня передбачає застосування наукових стратегій для охоплення робіт, що стосуються конкретного питання, обмеження уперед­женості даних та проведення критичного оцінювання. Власне, систематичний огляд може супроводжуватися метааналізом, у якому статистичні методи слугують для об’єднання та синтезу отриманих результатів досліджень для ­єдиного кількісного оцінювання або визначення вели­чини ефекту (Divac etal., 2014).

З огляду на широку доступність систематичних оглядів із/без метааналізу, фахівцям у галузі охорони здоров’я проблематично відстежувати постійно оновлювану інформацію, тому було запропоновано новий тип дослід­жен­ня — «огляд-узагальнення», метою якого є ­оцінювання та підсумовування результатів наявних систематичних оглядів (Thomson etal., 2010).

Метою дослідження E. L.A. Ribeiro etal. (2018) було створення огляду-узагальнення для синтезу представ­лених у систематичних обстеженнях даних, щоб оцінити ефективність і безпеку арипіпразолу порівняно з плацебо або іншими антипсихотиками для лікування шизофренії.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Пошук даних та критерії включення/виключення

Автори огляду виконали всебічний пошук ­опублікованої до 31 березня 2017 р. наукової літератури у базах ­даних Medline/PubMed, LILACS, Кокранівській бібліотеці та Центрі оглядів і поширення (CRD). За стратегією пошуку до уваги брали терміни чи текстові слова, що стосувалися шизо­френії, застосування арипіпразолу та систематичних огля­дів із метааналізом. Було загалом відібрано 185 ­публікацій, із яких усім критеріям пошуку ­відповідали 14 систематичних оглядів із метааналізом, присвячених застосуванню арипіпразолу для лікування шизофренії. Критерії включення були такими: систематичний огляд + метааналіз рандомізованих конт­рольованих досліджень; публікація англійською, португальською або іспанською мовами; наявна оцінка ефекту арипіпразолу порівняно з плацебо або іншими антипсихотиками; зазначено результати щодо ефективності та/або безпеки; пацієнти із шизо­френією або іншими типами шизофреноподібних ­розладів (як-от шизофреноформний і шизоафективний).

До огляду не брали: рецензії без чіткої стратегії пошуку; систематичні огляди без метааналізу; оновлювані систематичні огляди (розглядали лише останню версію); метааналізи окремо від систематичних оглядів; систематичні огляди з метааналізом, який охоплював іншу цільову популяцію, втручання або дизайн дослід­жен­ня.

Ефективність антипсихотичної терапії оцінювали згідно зі шкалою позитивних і негативних симптомів (PANSS), яка слугує для вимірювання тяжкості симптомів у пацієнтів із шизофренією (Kay etal., 1987).

Ця шкала уміщує 30 пунктів, зазвичай об’єднаних у три підшкали (позитивні, негативні симптоми та загальна психопатологія), кожна з яких передбачає оцінювання ­кількох специфічних симптомів. Чим більший маємо бал, тим вищим є ступінь тяжкості захворювання.

Результати безпеки оцінювали відповідно до ­розвитку екстрапірамідних ефектів (загальних, тривожності, ­збуд­жен­­ня, акатизії, дистонії, паркінсонізму) та метаболічних ефектів (підвищення ваги, зміни рівня глюкози і холестерину в крові).

Оцінка якості та синтез даних

Якість відібраних даних оцінювали за допомогою Системи класифікації, оцінювання та розроблення рекоменда­цій (GRADE) згідно із чотирма рівнями: високий, помірний, низький і дуже низький (Schünemann etal., 2013).

Упередженість, неточність і непослідовність даних розглядали як чинники, що відповідали за зниження рівня їх доказовості.

Інструмент ризику системної похибки в систематичних оглядах (ROBIS) використовували для аналізу чинників упередженості в систематичних оглядах, зокрема того, у який спосіб він був мінімізований щодо оцінювання отриманих ефектів і зроблених висновків. Етап 2 охоплював чотири аспекти, які могли позначитися на систематичній похибці: ідентифікація досліджень, критерії відбору, збір даних/оцінка досліджень, синтез даних/вис­новки. На етапі 3 вивчали загальний ризик ­упередженості при інтерпретації результатів огляду. Ризик ­систематичної похибки на кожному етапі визначали як низький, ­високий або неясний (Whiting etal., 2016).

Оцінки величини ефекту з метааналізів і 95 % довірчі інтервали (ДІ) були виражені як різниця середніх, стандартизована різниця середніх, відношення шансів, відносний ризик або частота подій залежно від використову­ваних у публікаціях.

Результати дослід­жен­ня

Характеристики систематичних оглядів

Переважно дослід­жен­ня, що увійшли до огляду, охоп­лювали пацієнтів будь-якого віку, рідше — лише осіб ­віком від 18 років (Bai etal., 2017; Khanna etal., 2014; Kuni­tomi etal., 2014; Majer etal., 2015; Oya etal., 2015).

Здебільшого у систематичних оглядах ­використовували Діагностичний і статистичний посібник із психічних розладів, четверте видання (DSM-IV) та Міжнародну статистичну класифікацію хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям, десятого перегляду (МКХ-10) для визначення діагностичних критеріїв шизофренії та інших психо­тичних розладів.

Прямі доказові дані слугували для порівняння ефектів арипіп­разолу та інших препаратів. У деяких ­дослід­жен­нях використовували непрямі докази, отримані за ­допомогою методу Буше та баєсівського мережевого метааналізу (Klemp etal., 2011; Leucht etal., 2013).

Ефект арипіпразолу здебільшого зіставляли з дією оланзапіну та рисперидону. Іншими поширеними препаратами порів­няння були плацебо, галоперидол, зипразидон, кветіапін, клозапін та амісульприд (Khanna etal., 2014; Mote­shafi, Stip, 2012; Rummel-Kluge etal., 2010).

Зокрема, у семи дослід­жен­нях вчені оцінювали дані ефективності згідно із критеріями PANSS, а у 12 — резуль­тати безпеки щодо екстрапірамідних ефектів і метаболічних змін.

Результати щодо ефективності

Як зазначають дослідники, результати терапії арипіп­разолом демонстрували значуще зменшення ­загального бала за PANSS, оцінки щодо позитивних і негативних симптомів (докази дуже низької, помірної та низької ­якості відповідно) при прямому порівнянні з плацебо (Oya etal., 2015).

Результати змішаного порівняння підтвердили ­суттєве зниження загального показника за PANSS, на відміну від отриманих даних для плацебо (докази низької якості) (Leucht etal., 2013).

Окрім того, для арипіпразолу встановлено менш значуще зменшення загальної оцінки за PANSS порівняно з оланзапіном та амісульпридом (докази помірної та дуже низької якості відповідно) (Leucht etal., 2009).

Дані зіставлення застосування арипіпразолу та рисперидону або паліперидону були суперечливими, оскільки в дослід­жен­нях були встановлені різні критерії вклю­чення (Bai etal., 2017).

Натомість ефект арипіпразолу значно перевершував рисперидон щодо зменшення негативних симптомів ­згідно з PANSS при короткочасному використанні (дані ­помірної якості) (Khanna etal., 2014). Серйозних ­переваг у застосу­ванні арипіпразолу порівняно з типовими антипсихотиками не виявлено (Leucht etal., 2013).

Результати щодо несприятливих явищ

Підвищення ваги. У більшості систематичних оглядів описано, що на тлі застосування арипіпразолу ­фіксували суттєвіше збільшення маси тіла, ніж у групі приймання плацебо (докази дуже низької або низької якості).

Хоча K. Oya etal. (2015) не виявили суттєвої різниці за прямого порівняння арипіпразолу для внутрішньо­м’язового (в/м) введення та плацебо. До того ж арипіпразол зумовлював набір ваги значно меншою мірою, ніж більшість атипових антипсихотиків, зокрема клозапін, рисперидон та оланзапін (докази дуже низької або помірної ­якості), за винятком луразидону, зипразидону, амісульприду та азенапіну (Bai etal., 2017; Khanna etal., 2014; Rummel-Kluge etal., 2010).

Також відомо, що застосування арипіпразолу не викликало значного збільшення маси тіла порівняно з ­типовими антипсихотиками (Leucht etal., 2013).

Зміни рівня глюкози та холестерину в крові. Усі систематичні огляди продемонстрували, що при ­використанні арипіпразолу зростання рівня глюкози у крові знижувалося або ж було менш значущим порівняно із застосуванням рис­пе­ридону, клозапіну та оланзапіну (докази ­низької або помірної якості).

Відомо, що на тлі лікування арипіпразолом спостері­галося менш значуще підвищення рівня холестерину, ніж за терапії оланзапіном (докази низької або помірної ­якості) (Khanna etal., 2017; Rummel-Kluge etal., 2010).

Загальні екстрапірамідні ефекти. Отримані дані щодо зіставлення результатів застосування арипіпразолу та плацебо у контексті виникнення загальних екстрапіра­мідних ефектів виявилися суперечливими.

Пряме порівняння не дало значущих даних, тоді як непряме засвідчило, що терапія арипіпразолом ­підвищувала частоту загальних екстрапірамідних ефектів порівняно з плацебо (докази дуже низької або низької якості) (Belgamwar, El-Sayeh, 2011; Klemp etal., 2011; Majer etal., 2015). Наприклад, в одному систематичному огляді повідомлялося про значну різницю на користь ­арипіпразолу порівняно з рисперидоном (докази середньої якості).

Суттєвих відмінностей між арипіпразолом та іншими атиповими антипсихотиками щодо загальних екстрапірамідних ефектів не виявлено (Bai etal., 2017; Khanna etal., 2014). Порівняно з типовими антипсихотиками застосування арипіпразолу асоціювалося зі значно нижчою частотою загальних екстрапірамідних ефектів (докази помір­ної якості) (Bhattacharjee, El-Sayeh, 2008).

Акатизія та дистонія. За представленими ­результатами двох досліджень, арипіпразол суттєвіше підвищував ­ризи­к ­акатизії, ніж плацебо (докази низької якості) (Belgam­war and El-Sayeh, 2011; Thomas etal., 2015).

Однак K. Oya etal. (2015) не виявили суттєвих відмінностей при порівнянні використання арипіпразолу для в/м уведення та плацебо (докази дуже низької якості).

Крім того, P. Khanna etal. (2014) повідомили, що застосування арипіпразолу збільшувало імовірність акатизії значно менше, ніж рисперидон (докази помірної якості), але ризик був зіставним із таким для інших атипових антипсихо­тиків.

J. E. Thomas etal. (2015) продемонстрували, що ­терапія арипіпразолом корелювала з підвищенням частоти розвитку акатизії порівняно з прийманням оланзапіну, ­зипразидону та рисперидону (докази помірної якості), але асоціювалася зі значно нижчим ризиком акатизії, ніж ліку­вання типовими антипсихотиками (докази низької якості) (Bhattacharjee El-Sayeh, 2008).

Також арипіпразол зумовлював виникнення дистонії більшою мірою, ніж рисперидон (докази помірної якості) та значно меншою — ніж клозапін (докази низької якості).

Не зафіксовано суттєвої різниці між застосуванням арипіпразолу для перорального та в/м введення щодо індукції акатизії та дистонії (докази дуже низької ­якості) (Oya etal., 2015).

Ажитація та тривожність. R. B. Belgamwar etal. (2011) повідомили про значну різницю на користь застосування арипіпразолу щодо ризику ажитації порівняно з плацебо (докази низької якості). Однак у кількох дослі­д­жен­нях ­суттєвих відмінностей при зіставленні ефектів арипіп­разолу з типо­вими та атиповими ­антипсихотиками не виявлено (Tho­mas etal., 2015).

Також не встановлено значущої різниці між застосуванням арипіпразолу та плацебо чи типових антипсихотиків щодо виникнення тривожності (Khanna etal., 2014).

Стосовно атипових антипсихотиків було виявлено, що терапія арипіпразолом зумовлювала розвиток тривожності більшою мірою, ніж рисперидоном і клозапіном (докази низької якості). Істотних розбіжностей щодо ризику ажитації при використанні арипіпразолу та інших ати­пових антипсихотиків не зафіксовано (Thomas etal., 2015).

Паркінсонізм. Не виявлено також значущої різниці при порівнянні застосування арипіпразолу з оланзапіном та плацебо щодо збільшення ознак паркінсонізму (Khanna etal., 2014; Leucht etal., 2013).

Зокрема, на тлі лікування арипіпразолом значно зменшилося використання протипаркінсонічних препаратів, на відміну від терапії рисперидоном, луразидоном та зотепіном, але не клозапіном (докази помірної якості).

До того ж терапія арипіпразолом була пов’язана із застосуванням протипаркінсонічних засобів значно ­менше, ніж приймання атипових ­антипсихотиків (докази ­помірної якості) (Leucht etal., 2009).

Обговорення

Аналіз 14 систематичних оглядів із метааналізом, присвячених застосуванню арипіпразолу в межах лікування пацієнтів із шизофренією, підтвердив високу ефективність препарату згідно із загальною оцінкою, ­позитивними й негативними симптомами за шкалою PANSS ­порівняно з плацебо та зіставний із типовими антипсихо­тиками ­позитивний вплив. Серед атипових антипсихотиків арипіпразол поступався оланзапіну та ­амісульприду щодо загального бала за PANSS, і не виявлено суттєвих ­відмінностей для арипіпразолу щодо позитивних і негативних симптомів. У цьому контексті автори зазначають, що якщо пацієнт із шизофренією виявляє хорошу клінічну відповідь на арипіпразол, важливим чинником під час вибору лікування є профіль безпеки згаданого препарату.

Хоча арипіпразол асоційований зі збільшенням маси тіла, зазвичай він зумовлює менше зростання ваги, ніж інші атипові антипсихотики (за винятком луразидону, зипразидону, амісульприду та азенапіну), і не відрізняється суттєво за цим показником від типових антипсихо­тиків. З огляду на те, що збільшення маси тіла є багатофакторним ефектом у пацієнтів із шизофренією, ари­піпразол має переваги порівняно з лікарськими засобами в межах класу та чинить таку саму дію, як типові антипсихотики. Підвищення ваги є несприятливим явищем, що може мати вплив на зростання рівня ­смертності, спричиняти розвиток соматичних захворювань, зменшувати прихильність пацієнтів до лікування та ­асоціюватися зі стигматизацією і погіршенням якості життя пацієнтів (Hendrick etal., 2017). Отже, застосування арипіпразолу може бути корисним терапевтичним варіантом для пацієнтів, схильних до збільшення ваги.

Щодо метаболічних змін, спричинених ­атиповими анти­психотиками, то приймання арипіпразолу було асоці­йоване із найменшим рівнем підвищенням вмісту глюкози та холестерину в ­крові. Шизофренія є чинником ризику непереносимості ­глюкози та розвитку ­цукрового діабету 2-го типу (Bushe and Holt, 2004; Ryan etal., 2003).

Тож пацієнти із шизофренією, які потребують фармако­­терапії антипсихотиками та мають інші чинники ризику цукрового діабету (як-от генетична схильність, ­­екологічні агенти), можуть отримати користь внаслідок терапії ари­піпразолом. Крім того, як зазначають дослідники, високий рівень холестерину в крові зумовлює виникнення ­ішемічної хвороби серця (Nelson, 2013). Отже, арипіпразол може бути препаратом вибору для осіб із ­шизофренією і високим серцево-судинним ризиком.

Розвиток екстрапірамідних ефектів пов’язаний із блокуванням дофамінергічних рецепторів у певних ділянках мозку. Відповідно, антипсихотики першого покоління (типові) корелюють із підвищеним ризиком екстрапірамідних ефектів, оскільки основний механізм дії згаданих засобів полягає у блокаді дофамінових рецепторів. Цей ризик зазвичай вищий, ніж в атипових антипсихотиків, для яких характерні також інші механізми дії (Joy etal., 2006; Holder etal., 2017).

За результатами поточного огляду, як зазначають дослідники, застосування арипіпразолу асоційовалося з нижчою частотою загальних екстрапірамідних ­ефектів, аніж типові антипсихотики, і не демонструвало суттєвої різниці порівняно з іншими атиповими антипсихотиками.

Акатизія — клінічний синдром, який ­характеризується постійним чи періодичним руховим неспокоєм із відчуттям внутрішнього напруження та дискомфорту, пере­важно у верхніх і нижніх кінцівках. Крім того, акатизія може співіснувати з паркінсонізмом і при цьому супроводжуватися виразнішими симптомами тривоги, що призводить до поганої прихильності таких пацієнтів до тера­пії (Sheehan etal., 2017).

Гостра дистонія — стійкий стан, якому притаманні аномальні положення тіла або м’язові спазми, — ­­розвивається протягом семи днів після початку лікування. Як ­зазначають дослідники, вона часто виникає на тлі застосування препаратів з антидофамінергічною дією, як-от ­антипсихотики (Nawal etal., 2017; Karthik and Prabhu, 2014).

Результати огляду E.L.A. Ribeiro etal. (2018) підтвердили, що терапія арипіпразолом викликала акатизію у меншій кількості випадків, аніж типовими антипсихотиками та рисперидоном, а дистонію — рідше, ніж рисперидоном. Однак дистонія у більшості випадків була спричинена арипіпразолом, а не клозапіном.

З огляду на виснажливий перебіг акатизії та дистонії, пов’язаний із цим високий ризик поганого комплаєнсу та складність конт­ролю побічних явищ на тлі лікування, арипіпразол можна розглядати як альтернативний терапевтичний варіант, асоційований із низьким ризиком розвитку екстрапірамідних ефектів. Паркінсонізм, пов’язаний із застосуванням фармакотерапії, включає наявність тремору в спокої, м’язової ригідності, акінезії або брадикінезії. Він зазвичай розвивається упродовж декількох тижнів після початку лікування або через підвищення дози медикаментів, переважно антипсихотиків (APA, 2013).

Тому за наявності на тлі шизофренії чинників ­ризику паркінсонізму, як-от літній вік, обтяжений сімейний анам­нез у ­жінок, тяжка гіпосмія неясного ­поход­жен­ня, ­супутнє пошкод­жен­ня/атрофія мозку, деменція та ­терапія препаратами у високих дозах, слід віддавати пере­вагу лікам, що не націлені на дофамінові рецептори або не зумовлюють розвиток паркінсонізму (Blanchet, Kivenko, 2016).

Сучасні дані свідчать, що пацієнти, які приймають арипіпразол, потребують застосування протипаркінсо­нічних препаратів меншою мірою, ніж при лікуванні типо­вими антипсихотиками та більшістю інших атипових анти­психотиків, за винятком клозапіну.

Арипіпразол не продемонстрував суттєвої різниці ­стосовно розвитку тривожності та ажитації порівняно з типо­вими антипсихотиками або щодо ажитації порівняно з атиповими антипсихотиками, проте асоціювався з більшою тривожністю, ніж клозапін та рисперидон. ­Негативні симптоми чинять безпосередній ­несприятливий вплив на якість життя та соціальне залучення пацієнтів із шизо­френією. Первинні негативні симптоми властиві шизо­френії, тоді як вторинні виникають у поєднанні з позитив­ними, афективними симптомами, несприятливими ефектами ліків, екологічними чинниками тощо або, ймовірно, спричинені ними (Klingberg etal., 2011).

Конт­роль тривожності, як зазначають ­дослідники, є важливим для поліпшення якості життя осіб із шизо­френією (Veerman etal., 2017).

Висновки

Результати огляду E.L.A. Ribeiro etal. (2018) продемонстрували, що арипіпразол ефективний щодо зменшення загального бала за шкалою PANSS і має дію, подібну до такої для типових та атипових (за винятком оланзапіну й амісульприду) антипсихотичних засобів.

З ­огляду на високу частоту метаболічних ефектів ­при застосуванні атипових антипсихотиків, застосування арипіпразолу пов’язане з менш значущими підвищенням ваги та зміною рівня глюкози і холестерину, ніж клозапіну, рисперидону та оланзапіну.

Хоча типові антипсихотики зазвичай не призводять до метаболічних ефектів, вони часто асоційовані з моторними порушеннями. Терапія арипіпразолом пов’язана з меншою потребою у протипаркінсо­нічних препаратах, спричиняє нижчу частоту загальних екстрапірамідних ефектів та акатизії, ніж лікування типо­вими антипсихотиками й рисперидоном. З іншого боку, ­застосування арипіпразолу пов’язане з вищою частотою випадків тривожності, ніж ­приймання ­рисперидону, а також дистонії, тривожності та потреби в протипаркінсо­нічних препаратах, ніж терапія клозапіном.

Отже, пацієнти зі сприятливою клінічною відповіддю на арипіпразол та схильністю до певних ­екстрапірамідних ефектів, збільшення маси тіла, гіперглікемії або гіперліпі­демії можуть бути основними претендентами, які матимуть переваги внаслідок такої терапії.

Важливо зазначити, що отримані результати ­базувалися переважно на доказових даних низької або дуже низької якості та походили із систематичних оглядів із певним ризиком упередженості. Тож необхідні подальші ­досліджен­ня для глибшого вивчення ефективності й безпеки арипіпразолу в межах терапії пацієнтів із шизофренією.

Підготувала Олена Коробка