Особливості фармакотерапії епілепсії у пацієнтів літнього віку

Нині захворюваність на епілепсію є найвищою серед осіб літнього віку, а етіо­логія відрізняється від такої в ­інших вікових групах. Через різницю в клінічних характерис­тиках і фізіо­логічні зміни, ­зумовлені старінням діаг­ностувати та лікувати епілепсію у пацієнтів похилого віку може бути складно­.

Мою увагу привернула стаття J.-G. Seo etal. «Pharmacological treatment of epilepsy in elderly pa­tients», опубліко­вана у виданні Journal ofClini­cal Neurology (2020; 16 (4): 556–561), яка присвячена ­підходам до фармако­логічного лікування епілепсії у ­пацієн­тів літнього віку.

Із віком, як правило, частіше розвиваються або поглиблюються різні хронічні захворювання, ­зокрема неврологічні. Саме на похилий вік (від 65 років) припадає «другий пік» ­захворюваності на епілепсію, майже в два рази вищий, ніж у ­дітей, і з віком кількість хворих прогресивно збільшується. Тож частота епілепсії в осіб віком від 80 років утричі вища, ніж у дітей.

Кількість пацієнтів похилого віку, як зазначають учені, збільшується в міру старіння населення в усьому­ світі, що призводить до підвищення кількості випадків епілепсії серед літніх людей (Stephen and Brodie, 2000).

Як свідчить практика, етіологія епілепсії у літніх пацієнтів істотно відрізняється від ­такої в інших вікових групах. Найчастіше захворювання розвивається на тлі цереброваскулярних, нейро­дегенеративних захворювань, пухлин ­головного мозку і черепно-мозкових травм (Pugh etal., 2009).

До того ж метаболічні порушення й інфекції центральної нервової системи також можуть спричинити судоми у літніх людей (Lee, 2019). Попри проведені до сьогодні ­дослідження, етіо­логія епілепсії у літніх пацієнтів приблизно в 50 % випадків залишається невизначеною (Tana­ka etal., 2013).

За наявними даними, причиною 15–40 % випадків епілепсії у літніх пацієнтів є саме церебро­­вас­кулярні захворювання (Tanaka etal., 2013; Ramsay etal., 2004; Cloyd etal., 2006).

Судоми, як відомо, можуть виникати через інфаркт ­мозку, субарахноїдальний і внутрішньо­мозковий крововилив, причому, як наголошують дослідники, в разі геморагічного інсульту напади більш імовірні, ніж за ­інфаркту головного мозку (Benbir etal., 2006; Bladin etal., 2000).

Наприклад, за результатами проведеного мета­аналізу, підтверджено, що ранні судоми, ­ураження кори головного ­мозку і крововиливи в мозок збільшують ризик розвитку постінсультної епілепсії. Відповідно до отриманих натепер даних, підвищена збудливість нейронів у зміненій інсультом тканині також може призводити до розвитку нападів (Ferlazzo etal., 2016).

Автори дійшли висновку, що артеріальна гіпертензія є основним ­чинником розвитку цереброваскулярних захворювань і лейкоареозу, який, своєю чергою, часто розвивається при епілепсії. Зокрема, ­артеріальна гіпертензія і лейкоареоз можуть мати вплив на схильність до нападів, можливо, через цереб­ральні ренін-ангіотензинові системи (Gasparini etal., 2015, 2019).

Відповідно до результатів досліджень нейро­дегенеративні захворювання становлять 10–20 % етіо­логії випадків епілепсії у пацієнтів похилого віку (Mar­tin etal., 2014; Mendez and Lim, 2003).

У літніх осіб із деменцією, за ­літературними даними, ризик виникнення епілепсії зростає в 2–10 разів (Pugh etal., 2009). Також є повідомлення про аналогічні ризики розвитку епілепсії в паці­єнтів із хворобою Альцгеймера і судинною демен­цією (Imfeld etal., 2013).

Крім того, за спостереженнями вчених, ­пухлини ­головного мозку спричиняють 5–11,8 % випадків епі­леп­сії у літніх пацієнтів, причому у 20–45 % ­пацієнтів зі згада­ною патологією саме судоми є одним із ранніх ­симптомів (Ta­naka etal., 2013; Ostrom etal., 2019).

Як зазначають дослідники, також існує залежність від типу новоутворення. Наприклад, епілепсія розвива­ється у 65–95 % пацієнтів з астроцитомою, олігодендро­гліомою і менінгіомою; у 15–25 % — зі злоякіс­ними ­гліомами (Kar­­giotis etal., 2011).

Черепно-мозкові травми призводять до розвитку майже 20 % випадків епілепсії у літніх пацієнтів, а вік > 65 років є чинником ризику розвитку епілепсії ­після ­травми голови (Brodie etal., 2009).

Діагностика: клінічні ознаки хвороби у літніх пацієнтів

Існує кілька відмінностей щодо клінічних ознак епілепсії в літніх осіб. Зокрема, найпоширенішим типом нападів у пацієнтів згаданої вікової категорії є саме вогнищеві напади; натомість ­генералізовані припадки час­тіше виникають у дорослих пацієнтів ­молодшого віку. Такі припадки, як зазначають дослідники, найчас­тіше відбуваються без втрати свідомості, і хоча епілеп­сія у літніх пацієнтів може проявлятися як гене­ралізований тоніко-­клонічний напад, здебільшого ­згодом вияв­ля­ється, що це був не розпізнаний ­раніше фокальний або білатеральний тоніко-­клонічний припа­док (­Col­lins etal., 2004).

Клінічні симптоми вогнищевого нападу в літніх пацієнтів значно різноманітніші й атипові. Для них харак­тер­ніші менш специфічні симптоми ­припадків і аури порівняно з молодими дорослими ­пацієнтами, не спостерігаються ороаліментарний і ручний ­автоматизми. Навпаки, єдиною ознакою фокальних припадків із пору­шенням свідомості можуть бути ­короткочасне запа­морочення і нерухомий погляд із подальшим коротко­часним порушенням свідомості або ­сплутаністю сві­домості (Collins etal., 2006).

Розпливчасті симптоми і брак типового автоматизму теж ускладнюють діагностування таких ­нападів. У літніх осіб зазвичай тривалість ­постіктальної ­сплутаності свідомості більша, ніж в інших дорослих пацієнтів; ­іноді вона може тривати декілька днів або навіть ­тижнів. ­

Літні пацієнти, як зазначають ­дослідники, більш схильні до травмувань, спричинених судомами; ­зокрема падіння може при­звести до травм ­голови або переломів кісток (Cloyd etal., 2006).

На додаток до раніше згаданих клінічних характеристик, як зауважують вчені, частота ­епілептичного статусу вища серед літніх пацієнтів, аніж в ­інших віко­вих групах (Rohracher etal., 2016).

Смертність, пов’язана з епілептичним статусом, зале­жить від віку і становить приблизно 50 % серед осіб віком від 80 років (Leppik, 2018).

Міжнародна протиепілептична ліга (ILAE) і Американське товариство з вивчення епілепсії/Американ­ська академія неврології (AES/AAN) на підставі переконливих доказових даних рекомендували ламотриджин і габа­пентин як ефективні монотерапевтичні засоби для нелікованих пацієнтів із нещодавно діагносто­ваними фокальними пароксизмами (Glauser etal., 2013; Kanner etal., 2018).

Проте досі немає жодних рекомендацій для пацієнтів ­похилого віку з іншими типами нападів. Літні ­пацієнти ­чутливі до побічних реакцій протиепілептичних препа­ратів, а на ефективність лікування епілепсії більший вплив мають несприятливі явища цих лікарських ­засобів і пов’язані з ними порушення безперервності терапії, ніж дієвість медикаментозних заходів.

Тому на початку лікування епілепсії у літніх ­пацієнтів необхідно брати до уваги фармакодинамічні та фармако­кінетичні параметри ­протиепілептичних препаратів, ­супутні розлади та супутнє лікування.

За клінічними даними, «нові» протиепілептичні пре­па­рати підходять для ліку­вання епілепсії у літніх ­пацієнтів краще за «старі», ­завдяки меншому ризику побічних ефектів і лікарських взаємодій (Kaur etal., 2019).

Фармакологічні міркування

Старіння супроводжується певними ­фізіологічними змінами, що позначаються як на фармакодинамічних, так і фармакокінетичних параметрах ­протиепілептичних препаратів. До таких фармакодинамічних змін ­належить зменшення кількості та чутливості рецепторів, а також здатності підтримувати стабільні рівні протиепілеп­­тич­них засобів. Це своєю чергою призводить до того, що побічні ефекти вказаних препаратів у літніх осіб, як правило, є серйознішими, ніж у інших дорослих ­пацієнтів. Тож клініцистам зазвичай необхідно призначати літнім ­пацієнтам ­протиепілептичні препарати, почи­наючи з низького рівня їхнього дозування, і діяти ­повільно, щоб ­звести до найменшого ризику небажаних реакцій (Brodie etal., 2009).

Фармакокінетичні зміни також позначаються на часі абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення проти­епілептичних препаратів в осіб похилого віку. Наприклад, нирковий кліренс зменшується з віком, тому в літніх пацієнтів ­дозування цих препаратів слід кори­гу­вати відповідно до ­кліренсу креатиніну (Italiano and Perucca, 2013; Lee, 2019).

Деякі протиепілептичні засоби метаболізуються в печінці і, оскільки функція печінки також прогресивно погіршується з віком, подальше зниження сироваткового альбуміну може призвести до збільшення вільної фракції згаданих препаратів, підвищуючи у такий ­спосіб ризик несприятливих ефектів (Italiano and Pe­rucca, 2013).

Якщо лікар вибирає протиепілептичні препарати для літнього ­пацієнта, також важливо пам’ятати про можливість лікарської взаємодії, адже більшість із цих пацієнтів приймає інші медикаментозні засоби проти супутніх захворювань. Приймання таких протиепілептичних препаратів, як індук­торів або інгібіторів ферментів, збільшує ймовірність взаємодії з іншими ліками.

Карбамазепін, фенітоїн і фенобарбітал є ­індукторами ферментів, які можуть знижувати рівні одночасно призначених препаратів, як-от пероральних антикоагулянтів, антидепресантів, протимікробних, психо­тропних і серцево-­судинних.

На відміну від індукторів ферментів, вальпроат є інгі­бі­тором ферментів, який збільшує ­концентрацію ­супутніх лікарських засобів (Perucca, 2006).

Вчені також наголошують, що нові протиепілептичні препарати з відносно невеликою кількістю лікарських взаємо­дій, як-от ламотриджин і леветирацетам, ­можуть бути більш придатними для лікування літніх пацієнтів (Ram­­say etal., 2004).

Протиепілептичні препарати без значних фармако­кінетичних взаємодій годяться для літніх пацієнтів, які приймають декілька препаратів для лікування інших захворювань. Як зазначають дослідники, проти­епілептичні препарати без фермент-­індукувальних ефектів завдяки тому, що вони чинять менший (або не чинять взагалі) шкідливий вплив на розвиток атеросклерозу і метабо­лізму кісток, мають перевагу при застосуванні їх для ліку­вання цієї категорії пацієнтів (Chuang etal., 2012).

Ефективність лікування і клінічні дані

Настанови та рекомендації щодо застосування певних лікарських засобів можуть відрізнятися залежно від країни. Для ­жодного з «новіших» ­протиепілептичних препаратів не продемонстровано більшу ефективність порівняно зі «старими» (Kwan and Brodie, 2003).

У кількох клінічних дослід­жен­нях експерти вивчали ефективність фармакотерапії епілепсії в ­літніх пацієнтів. Дані подвійного сліпого рандомізованого ­дослід­жен­ня, у якому порівнювали застосування ламотриджину і карбамазепіну в 150 пацієнтів літнього віку з нещодавно діаг­ностованою епілепсією, продемонстрували, що час без нападів не відрізнявся за час лікування вказаними препа­ратами (Brodie etal., 1999).

Результати іншого дослід­жен­ня, у якому зіставляли ефективність карбамазепіну, ламотриджину і габапентину в 593 літніх пацієнтів з епілепсією, яка виникла вперше, засвідчили, що частота випадків конт­ролю нападів за використання згаданих препаратів теж істотно не різнилася (Rowan etal., 2005).

ILAE присвоїло рекомендаціям щодо використання ламотриджину й габапентину в літніх осіб із фокальними припадками рівень доказовості A, тоді як рекомендаціям щодо застосування карбамазепіну — рівень доказовості C (Glauser etal., 2013).

Згідно з настановами AES/AAN ­ламотриджин (рівень доказовості B) і габапентин (рівень доказовості C) ­можна розглядати як препарати першої ­лінії ­лікування пацієнтів віком ≥ 60 років із фокальною ­епілепсією, що ­виникла вперше (Kanner etal., 2018).

Дані рандомізованого подвійного сліпого ­дослід­жен­ня ефективності карбамазепіну, ламотриджину і леветирацетаму підтвердили, що частота випадків досягнення конт­ролю нападів істотно не залежала від самого препа­рату (Werhahn etal., 2015).

У дослід­жен­ні KOMET (Keppra vs. Older Monotherapy in Epilepsy Trial) вчені зауважили, що час без нападів був однаковим за ліку­вання леветирацетамом і карбамазе­піном або вальпроатом (Pohlmann-Eden etal., 2016).

Відповідно до результатів недавнього мета­аналізу ймовірність конт­ролю припадків була вищою для леветирацетаму, ніж для ламотриджину, і істотно не різнилася для леветирацетаму й карбамазепіну (Le­zaic etal., 2019).

Нещодавно в Південній Кореї було проведене експертне опитування для оцінювання вподобань епілепто­логів щодо застосування протиепілептичних препаратів у різних клінічних ситуаціях, залежно від типу нападів, груп населення та супутніх станів (Byun etal., 2020).

Стало відомо, що 42 південнокорейські епілептологи реко­мендували леветирацетам і ламотриджин як препа­рати вибору для літніх пацієнтів, причому в цій країні раніше жодного разу не проводили клінічні ­дослід­жен­ня ефективності згаданих засобів.

Переносимість пацієнтами протиепілептичних препаратів

У літніх пацієнтів при лікуванні ­протиепілептичними препаратами частіше виникають несприятливі ­реакції. Наприклад, фенітоїн може чинити вплив на серцеву провідність, викликати когнітивні порушення, ­диплопію і ністагм. ­Приймання карбамазепіну та окскар­ба­зепіну призводить до гіпонатріємії, порушень провідності серця, збільшення маси тіла та висипу.

Як свідчать отримані дані, терапія вальпроатом, пре­габаліном і габапентином може ­супроводжуватися збільшення маси тіла; вальпроат додатково може спро­во­кувати тремор, а прегабалін — сонливість. Основ­ний побічний ефект ламотриджину — висип, леветирацетаму — дисфорія. Приймання ­топірамату й зонісаміду може призвести до когнітивних ­порушень, ­сечокам’яної хвороби і зниження ваги, а лікування топіраматом — до глаукоми.

Використання «новіших» протиепілептичних препаратів є одним із найкращих виборів для літніх ­пацієнтів завдяки їхній кращій переносимості порівняно зі «старі­шими».

У попередніх клінічних дослід­жен­нях, як зазначають автори, було продемонстровано нижчу частоту ­розвитку висипу й сонливості порівняно з терапією карбамазепі­ном (Brodie etal., 1999).

За лікування карбамазепіном, як зазначають дослідники, спостерігались значно вищі показники переносимості ламотриджину й габапентину — завдяки меншій кількості побічних реакцій (Rowan etal., 2005).

Проте рівні утримання пацієнтів на лікуванні ламо­триджином і карбамазепіном із пролонгованим вивільненням були менш значущими, що можна пояснити ­різними формулами, швидкостями вивільнення і дозу­ванням (Saetre etal., 2007).

На додаток до ламотриджину й габапентину, леветирацетам є доцільним і безпечним вибором для літніх пацієнтів (Ferrendelli etal., 2003; Alsaadi etal., 2004).

Дані рандомізованого подвійного сліпого ­дослід­жен­ня підтвердили, що показник безперервного лікування протягом року був вищим за використання леветираце­таму, ніж карбамазепіну з конт­рольованим ­вивільненням (Pohlmann-Eden etal., 2016).

У дослід­жен­ні KOMET також було виявлено, що час до припинення лікування в разі застосування леветира­цетаму був більшим, аніж для карбамазепіну (Lezaic etal., 2019).

Коморбідні захворювання і лікарські взаємодії

Висока поширеність супутніх захворювань у популяції літніх пацієнтів підвищує ймовірність одночасного ­застосування декількох лікарських засобів упродовж тривалого часу. Як наслідок, це ­може призводити до дуже високої частоти небажаних медикаментозних взаємодій.

Наприклад, за результатами недавнього­ ­дослід­жен­ня, у 98 % паці­єнтів із побічними реакціями на ліки фіксували поліпрагмазію (Kaur etal., 2018).

Отже, літнім пацієнтам з епілепсією слід призначати протиепілептичні препарати, які не взаємодіють з ­іншими лікарськиси засобами або такі, що не чинять вплив на супутні ­захворювання. Пацієнти із цереброваскулярними захворюваннями, які є найчастішою етіологією епілепсії в літніх осіб, ­зазвичай приймають декілька лікарських засобів, як-от антиагреганти, гіпотензивні та антиаритмічні препарати, статини і психотропні засоби.

Як свідчить практика, приблизно половина літніх ­пацієнтів з епілепсією стикається з лікарськими взаємо­діями (Pugh etal., 2010).

Причому проти­епілептичні препарати першого покоління найчастіше пов’язані з взаємодією з іншими ­ліка­ми. Наприклад, протиепілептичні засоби першого поко­лін­ня, що індукують ферменти, як-от фенітоїн, фено­­­барбітал і кар­ба­­мазепін, призводять до зниження плазмових концентра­цій «старих» і «нових» пероральних антикоагулянтів (Zac­cara etal., 2018).

Тож нові протиепілептичні препарати, як-от габа­пентин, леветирацетам, прегабалін і ламотриджин у ­низькому дозуванні, дія яких пов’язана з менш тяжкими лікарськими взаємодіями, можуть бути ­слуш­ними альтернативними варіантами для мінімізації лікар­ських взаємодій (Díaz etal., 2008; Ryvlin etal., 2006; Mintzer and Mattson, 2009).

Хоча більшість протиепілептичних препаратів дру­гого і третього поколінь не мають фермент-індукувальних ефектів, леветирацетам знижує дію нових пероральних антикоагулянтів, індукуючи Р-глікопротеїн (Zacca­ra and Perucca, 2014; Steffel etal., 2018).

Крім фізіологічного зниження ниркового і печінкового метаболізму, у літніх осіб підвищується поширеність хронічних захворювань нирок і печінки. «­Старі» протиепілептичні препарати зазвичай ­метаболізуються в печінці та міцно зв’язуються з ­альбуміном, що потен­ційно погіршує перебіг супутніх ­захворювань печінки або, можливо, збільшує токсичність застосованих згаданих препаратів (Boggs, 2011).

Зниження дозування або перехід на нові протиепілептичні препарати, що виводяться через нирки, як-от габа­пентин, топірамат або леветирацетам, є сприятливою стратегією лікування пацієнтів із захворюванням печін­ки.

Вчені вкотре також наголошують на тому, що дозування призначуваних протиепілеп­тич­них препаратів, які виводяться нирками, необхідно ­скориговувати у відповідний спосіб, зокрема у ­пацієнтів із захворю­ванням нирок і, можливо, збільшувати ­після ­гемодіалізу (Lacerda etal., 2006).

Експерти зазначають, що пацієнтам із захворюваннями печінки й нирок слід рекомендувати нижчі дози цих препаратів і повільнішу швидкість титрування.

Оскільки когнітивні порушення поширені серед людей похилого віку, протиепілептичні препарати з відповідними побічними ефектами (наприклад, топірамат і зоні­самід) не є пріоритетними для лікування пацієнтів цієї вікової категорії (Brodie etal., 2009).

Фенітоїн і карбамазепін можуть чинити вплив на атріо­вентрикулярну провідність, тому ­клініцистам необхідно з обережністю застосовувати вказані ­протиепілептичні за­соби для лікування пацієнтів із серцевою аритмією (Stefan, 2011).

Також протиепілептичні препарати можуть чинити вплив на ліпідний профіль, при цьому карбамазепін, можливо, збільшує рівні ліпопротеїнів низької та ­високої щільності, а окскарбазепін, леветирацетам і ­топірамат, імовірно, підвищують рівень ліпопротеїнів низької щільності (Svalheim etal., 2010; Kim etal., 2013).

Фермент-індукувальні протиепілептичні препарати, як-от фенітоїн і карбамазепін, можуть знижувати рівень вітаміну D. Як зазначають дослідники, вальпроат пошкоджує кісткову тканину, безпосередньо пригнічуючи остео­бласти (Petty etal., 2007).

Щодо застосування «новіших» протиепілептичних ­препаратів, то є тільки поодинокі дані про те, що вони ­погіршують стан кісткової системи.

Зокрема, ­наявні нині результати про вплив леветира­цетаму і топірамату на зниження щіль­ності кісток дещо суперечливі. І тільки для ­ламотриджину, який застосовують у клінічні практиці як засіб монотерапії, немає ­дока­зів впливу на щільність кісткової тканини (Sheth and Her­mann, 2007).

Висновки

Насамкінець, підсумовуючи отримані дані огляду згідно з результатами проведених ­досліджень і ­чинними рекомендаціями, можна зробити висновки, що:

• Епілепсія у літніх пацієнтів має зовсім іншу етіо­логію, клінічні ознаки і потребує певного вибору протиепілептичних препаратів порівняно з ­іншими дорослими пацієнтами.
• Крім ефективності протиепілептичних препаратів, під час їх вибору для лікування епілепсії у літніх пацієнтів слід брати до уваги побічні ефекти і лікарські взаємодії, а також супутні захворювання та економічний статус.
• Протиепілептичні препарати, які придатні для ліку­вання епілепсії у літніх пацієнтів, не мають:

1) взаємодіяти з іншими засобами або протиепілептич­ними препаратами;

2) зв’язуватися з білками (або ж зв’язуватися лише незначною мірою;

3) призводити до значної кількості побічних чи небажаних реакцій;

значуще позначатись на когнітивних функціях.

• Фармацевтичний комітет Корейського товариства з вивчення епілепсії рекомендує ламотриджин або леветирацетам для лікування епілепсії у літніх ­пацієнтів.